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1、第十四章第十四章靶 向 制 剂（targeted drug delivery system，TDDS）传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体内系统循环后快速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。要提高肿瘤组织中的药物浓度，必需提高全身给药剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避开药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。第一节第一节 概述概述具有靶向作用的“药物”n n 小分子药物n n 单克隆抗体n n 药物载体制剂 最终都要实现药物在肿瘤组织中的富集和释放。
2、假如一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其假如一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药物制剂就符合药剂学探讨中的靶向制剂的定义。物制剂就符合药剂学探讨中的靶向制剂的定义。一一.靶向制剂的含义：靶向制剂的含义：靶向给药系统（靶向给药系统（targeted drug delivery system targeted drug delivery system，TDDSTDDS），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。靶器官、
3、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。1.1.按靶标不同：按靶标不同：一级靶向制剂：到达特定的一级靶向制剂：到达特定的靶组织或靶器官靶组织或靶器官；二级：指到达特定的二级：指到达特定的细胞细胞；三级：指到达三级：指到达细胞内特定的部位细胞内特定的部位二.分类2.2.从方法上从方法上(1)(1)被动靶向制剂被动靶向制剂(passive tageting preparation)(passive tageting preparation)即自然靶向制剂，进入人体的载药微粒被巨噬细胞作即自然靶向制剂，进入人体的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬，从而产生体内不匀整分布。为外来异物所吞噬，从而产生体内不
4、匀整分布。是生理过程的自然吞噬，使药物被动地浓集于病变部是生理过程的自然吞噬，使药物被动地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。位而产生特定的体内分布特征。载药微粒被单核载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程被运输至肝、脾、肺及淋巴等巨噬过正常生理过程被运输至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官并聚集，渐渐释放药物而发挥疗效。细胞丰富的器官并聚集，渐渐释放药物而发挥疗效。n n被动靶向的微粒经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径大小，其次，取决于微粒表面性质。100nm 骨髓 1re1，有靶向性；，有靶向性；re1 re1，无靶向性。，
5、无靶向性。2.2.靶向效率靶向效率t te e t te e=(AUC)=(AUC)靶靶 /(AUC)(AUC)非靶非靶AUCAUC：组织或器官的药物浓度：组织或器官的药物浓度-时间曲线下的面积；时间曲线下的面积；t te e：表示：表示同一制剂对不同组织或器官同一制剂对不同组织或器官的选择性的选择性t te e1 1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。3.3.峰浓度比峰浓度比CeCe Ce=(Cmax)p /(Cmax)s Ce=(Cmax)p /(Cmax)sCmaxCmax：某个组织或器官中药物的峰浓度；：某个组织或器官中药物的峰浓度；p
6、p：药物制剂：药物制剂 s s：药物溶液：药物溶液 Ce Ce：反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性：反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性CeCe愈大，表明变更药物分布的效果愈明显。愈大，表明变更药物分布的效果愈明显。其次节 被动靶向制剂n n被被动动靶靶向向制制剂剂：利利用用药药物物载载体体(drug(drug carriercarrier，即即将将药药物物导导向向特特定定部部位位的的生生物物惰惰性性载载体体)，使使药药物物被生理过程自然吞噬而实现靶向被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。的制剂。n n载载体体：脂脂质质体体、乳乳剂剂、固固体体脂脂质质纳纳米米粒粒、微微球球和纳米球和纳米球
7、一、脂质体（Liposome）(一)脂质体的定义及其结构原理脂质体的定义及其结构原理n n脂脂质质体体(liposomes，或称类脂小球)是指将药物包包封封于于类类脂脂质质双双分分子子层层内而形成的微型泡囊（类似生物膜结构）脂质体透射电镜图(二)依据结构不同，脂质体可分为三类1 1、单室脂质体、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)(unilamellar vesicles,ULV)n n一层类脂质双分子层一层类脂质双分子层小单室脂质体（小单室脂质体（SUVSUV）：2080nm2080nm大单室脂质体（大单室脂质体（LUVLUV）：0.11m0.11m2、多室脂质体(
8、MLV)n n球径 15m3 3、大多孔脂质体（、大多孔脂质体（MVVMVV）n n球球径径约约0.130.06m0.130.06m，单单层层状状，比比单单室室质质体体可可多多包包封封1010倍的药物。倍的药物。(三)脂质体的组成材料1、磷脂类 卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂大豆磷脂最适宜，成本低廉，乳化实力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。2、胆固醇 n n胆固醇与磷脂是共同构成生物膜和脂质体的基础物质。(四四)脂质体结构原理脂质体结构原理与与由由表表面面活活性性剂剂构构成成的的胶胶团团不不同同，后后者者是是由由单单分分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。子层组成，而脂质
9、体是由双分子层所组成。胶胶团团溶溶液液用用肉肉眼眼视视察察，呈呈透透亮亮状状；而而脂脂质质体体是是用用类类脂脂质质(如如卵卵磷磷脂脂，胆胆固固醇醇等等)构构成成双双分分子子为为膜膜材材包包合而成。合而成。n n磷磷脂脂的的结结构构式式中中含含有有一一个个磷磷酸酸基基团团和和一一个个含含氨氨的的碱碱基基(季季铵铵盐盐)，均均为为亲亲水水性性基基团团，还还有有两两个个较较长长的的烃烃链链为为亲亲油油团。（团。（两亲结构两亲结构）n n分分子子中中磷磷酸酸部部分分极极性性很很强强，溶溶于于水水；但烃链但烃链R R与与R R为非极性部分，为非极性部分，不溶于水。不溶于水。n n胆固醇亦属于两亲物质，其
10、结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。(五五)脂质体的制法脂质体的制法4 4、冷冻干燥法、冷冻干燥法 脂脂质质体体亦亦可可用用冷冷冻冻干干燥燥法法制制备备，对对遇遇热热不不稳稳定定的的药药物物尤尤为为适适宜宜。先先按按上上述述方方法法制制成成脂脂质质体体悬悬液液后后分分装装于于小小瓶瓶中中，冷冷冻冻干干燥燥制制成成冻冻干干燥燥制制剂剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。惟全部操作应在无条件菌条件下进行。5 5、其其它它方方法法，如如复复乳乳法法、熔熔融融法法、表表面面活活性性剂剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。
11、(六六)脂质体的作用特点脂质体的作用特点 生生物物相相容容，对对机机体体无无毒毒、无无抗抗原原性性，在在体体内内可可彻彻底底降降解，可血管内给药。解，可血管内给药。构成材料是细胞膜的自然组成成分构成材料是细胞膜的自然组成成分作为抗癌药物载体，同时降低对非靶组织的毒性。作为抗癌药物载体，同时降低对非靶组织的毒性。血液中稳定，随血液流淌，可被巨噬细胞吞噬血液中稳定，随血液流淌，可被巨噬细胞吞噬 亲和力强，增加被包袱药物的透膜实力亲和力强，增加被包袱药物的透膜实力 可可对对脂脂质质体体进进行行修修饰饰，如如PEGPEG修修饰饰，延延长长血血液液循循环环时时间间；连连接接抗抗体体提提高高靶靶向向性性（
12、新新型型脂脂质质体体，长长循循环环、靶向）。靶向）。载药范围广，同时提高药物稳定性载药范围广，同时提高药物稳定性（七）脂质体的质量评价（七）脂质体的质量评价 形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布 包封率和载药量包封率和载药量 液体介质中液体介质中 的脂质体，可用柱色谱法、离心法的脂质体，可用柱色谱法、离心法或透析法等分别脂质体，分别测定介质和脂质体中或透析法等分别脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量。的药量。包封率包封率=（脂质体中包封的药量）（脂质体中包封的药量）/（系统中（系统中包封与未包封的药量）包封与未包封的药量）包封率包封率80%80%载药量载药量=脂质体中所含药量脂质体中所含药量/
13、脂质体的总重量脂质体的总重量n n 渗漏率渗漏率n n 渗漏率渗漏率=贮存确定时间后渗漏到介质中的药贮存确定时间后渗漏到介质中的药量量/贮存前包封的药量贮存前包封的药量n n 脂质体氧化程度的检查脂质体氧化程度的检查n n 磷脂含不饱和脂肪酸，易被氧化磷脂含不饱和脂肪酸，易被氧化n n 氧化指数应氧化指数应0.20.2n n 靶向性评价靶向性评价（八）脂质体给药途径（八）脂质体给药途径n n 静脉注射：最常见静脉注射：最常见n n 肌内、皮下肌内、皮下n n口服口服n n眼部眼部n n肺部肺部n n经皮经皮n n 鼻腔鼻腔二、乳剂二、乳剂乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。乳剂的靶向特征是对淋巴的
14、亲和性。亲亲脂脂性性药药物物可可制制成成O/WO/W乳乳剂剂静静脉脉注注射射后后，药药物物浓浓集集于肝、脾等单核于肝、脾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官；巨噬细胞丰富的组织器官；水水溶溶性性药药物物可可制制成成W/OW/O型型乳乳剂剂经经口口服服、肌肌内内或或皮皮下下注注射射后后，易易浓浓集集于于旁旁边边的的淋淋巴巴系系统统，是是目目前前将将抗抗癌药运输至淋巴器官最有效的剂型。癌药运输至淋巴器官最有效的剂型。淋巴转运可避开首关效应淋巴转运可避开首关效应三 固体脂质纳米粒n n固体脂质纳米粒（SLN）：固态的自然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包袱或内嵌与类脂核中，制成粒径约为5010
15、00nm的固体胶粒给药系统。第三节第三节 主动靶向制剂主动靶向制剂n n通通过过载载体体结结构构修修饰饰或或生生物物识识别别作作用用将将药药物物定定向向运运输输至至病病变变部部位位发发挥挥药药效效，具具有有主主动动寻寻靶靶功功能能的的药药物物的的药药物物制剂。制剂。n n一、修饰的药物载体一、修饰的药物载体n n 载风光载风光用用亲亲水水材材料料修修饰饰，可可以以避避开开单单核核-巨巨噬噬细细胞胞系系统统吞吞噬噬，延延长长在在体体内内循循环环系系统统的的时时间间（反反向向靶靶向）。再在载体上连接细胞特异性配体、抗体。向）。再在载体上连接细胞特异性配体、抗体。(一一)修饰的脂质体修饰的脂质体1
16、1、长循环脂质体、长循环脂质体含有神经节苷酯含有神经节苷酯GM1GM1或或PEGPEG修饰的脂质体修饰的脂质体可可增增加加药药物物在在肿肿瘤瘤中中的的分分布布。肿肿瘤瘤组组织织血血管管孔孔径径大大（药药物物载载体体不不能能进进入入正正常常组组织织，可可进进入入肿肿瘤瘤组组织织），且且淋淋巴巴循循环环透透过过率率低低，药药物物清清除除缓缓慢慢（渗透和滞留增加效应，（渗透和滞留增加效应，EPREPR效应）效应）2 2、免疫脂质体、免疫脂质体定向于细胞表面抗原定向于细胞表面抗原在在脂脂质质体体表表面面接接上上某某种种抗抗体体（特特殊殊是是单单克克隆隆抗抗体体），使使其其具具有有对对靶靶细细胞胞分子水
17、平上的识别实力，提高脂质体的专一靶向性。分子水平上的识别实力，提高脂质体的专一靶向性。3 3、糖基修饰脂质体、糖基修饰脂质体n n不不同同的的糖糖基基结结合合在在脂脂质质体体表表面面，到到体体内内可可产产生生不不同的分布。同的分布。n n如如带带有有半半乳乳糖糖残残基基时时，可可被被肝肝实实质质细细胞胞所所摄摄取取；带带有有半半甘甘糖糖残残基基时时，可可被被K K细细胞胞所所摄摄取取；带带有有氨氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。(二二)修饰的纳米乳修饰的纳米乳如如布布洛洛芬芬锌锌微微乳乳以以磷磷脂脂和和poloxamer poloxamer 388388
18、分分别别作作乳乳化化剂剂，豆豆油油为为油油相相，二二者者粒粒径径无无差差，静静注注相相同同剂剂量量时时，前前者者在在循循环环系系统统中中很很快快消消逝逝，并并主主要要分分布布在在肝肝、脾脾、肺肺。而而后后者者由由于于poloxamer poloxamer 388388的的亲亲水水性性使使微微乳乳表表面面性性质质变变更更，在在循循环环系系统统中中维维持持时时间间长长，药药物物在在炎炎症症部部位位的的浓浓度较前者高度较前者高7 7倍。倍。(三三)修饰的微球修饰的微球免免疫疫微微球球系系用用聚聚合合物物将将抗抗原原或或抗抗体体吸吸附附或或交交连连形形成成的的微微球。球。(四四)修饰的纳米球修饰的纳米
19、球1 1、PEGPEG修饰的修饰的纳米球纳米球n n用用 双双 嵌嵌 断断 PLA/PGAPLA/PGA共共 聚聚 物物 与与 PEG(PEG(分分 子子 量量3502000035020000)以液中干燥法制备的纳米球。以液中干燥法制备的纳米球。2 2、免疫纳米球、免疫纳米球n n单单抗抗与与药药物物纳纳米米球球结结合合通通过过静静脉脉注注射射，可可实实现现主动靶向。主动靶向。二二、前体药物、前体药物n n前前体体药药物物(prodrug)(prodrug)是是活活性性药药物物衍衍生生而而成成的的药药理理惰惰性性物物质质，能能在在体体内内经经化化学学反反应应或或酶酶反反应应，使活性的母体药物再
20、生而发挥其治疗作用使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。抗癌药前体药物抗癌药前体药物脑靶向前体药物脑靶向前体药物肾脏靶向肾脏靶向第四节 物理化学靶向制剂n n物物理理化化学学靶靶向向制制剂剂是是应应用用某某些些物物理理化化学学方方法法使使靶靶向制剂在特定部位发挥药效。向制剂在特定部位发挥药效。n n一、磁性靶向制剂一、磁性靶向制剂n n磁磁性性制制剂剂是是将将药药物物与与铁铁磁磁性性物物质质共共同同包包袱袱于于高高分分子聚合物载体中。子聚合物载体中。n n用用于于体体内内后后，利利用用体体外外磁磁场场的的效效应应引引导导药药物物在在体体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。内定向移动和定
21、位集中，主要用作抗癌药物载体。二、栓塞靶向制剂二、栓塞靶向制剂适适用用于于中中晚晚期期不不能能手手术术的的癌癌症症。通通过过选选择择性性地地插插入入动动脉脉的的导导管管将将含含药药栓栓塞塞微微球球等等输输送送到到靶靶组组织织或或靶靶器器官官，阻阻断断对对靶靶区区的的血血供供和和养养分分，使使靶靶区区的的肿肿瘤瘤细细胞胞缺缺血血坏死，同时缓慢释放抗肿瘤药物。坏死，同时缓慢释放抗肿瘤药物。含含有有抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的栓栓塞塞制制剂剂具具有有栓栓塞塞和和靶靶向向性性化化疗疗的的双重作用。双重作用。三、热敏靶向制剂三、热敏靶向制剂1.1.热敏脂质体热敏脂质体相相变变温温度度时时，脂脂质质体体的的类
22、类脂脂双双分分子子层层从从排排列列整整齐齐致致密密的的胶胶晶晶态态过过度度到疏松混乱的液晶态，脂质体膜通透性增加，释放内容药物。到疏松混乱的液晶态，脂质体膜通透性增加，释放内容药物。用用相相变变温温度度捎捎高高于于体体温温的的脂脂质质组组成成脂脂质质体体，包包袱袱药药物物，同同时时使使靶靶部部位局部温度高于磷脂相变温度。位局部温度高于磷脂相变温度。(二二)热敏免疫脂质体热敏免疫脂质体在在热热敏敏脂脂质质体体膜膜上上将将抗抗体体交交联联，可可得得热热敏敏免免疫疫脂脂质质体体，在在交交联联的的抗抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。体的同时，可完成对水溶性药物的包封。四、四、pHpH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂(一一)pH)pH敏感脂质体敏感脂质体利利用用肿肿瘤瘤间间质质液液的的pHpH值值比比四四周周正正常常组组织织显显著著低低的的特点，设计了特点，设计了pHpH敏感脂质体。敏感脂质体。(二二)pH)pH敏感的口服结肠定位给药系统敏感的口服结肠定位给药系统口口服服结结肠肠定定位位给给药药系系统统(OCSDDS)(OCSDDS)可可以以利利用用结结肠肠pHpH值较高的特点。值较高的特点。n n脑靶向性鼻腔给药途径脑靶向性鼻腔给药途径End！