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1、他克莫司治疗膜性肾病 30例临床观察 研究生薛晓娟 导师王建生 郑州大学第二附属医院 河南郑州 450014 摘要 背景与目的 膜性肾病 (membranous nephropathy， MN)是成人肾病综合征 （ nephrotic syndrome， NS)的常见病理类型。目前发病机制未明，最近研究认为膜性肾病发 病机制与抗磷脂酶 A2受体抗体 （ PLA2R)相关 PLA2R抗体有关。其临床表现 不一，有自发缓解和肾功能逐渐恶化两种倾向。膜性肾病属于难治性肾病综合 征，尚无公认的治疗方案，目前治疗主要是免疫抑制治疗。激素联合免疫抑制 剂治疗存在缺陷，不少患者难以耐受不良反应从而中断治疗。
2、他克莫司作为新 型免疫抑制剂，目前有文献报道用于治疗特发性膜性肾病。本研究观察他克莫 司 (Tacrolimus, FK 506)联合激素治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性，为临床治 疗特发性膜性肾病提供实验依据。 方法 选择 2004年 3月至 2012年 12月在郑大二附院经肾活检诊断为膜性肾病患 者30 例，随机分为 2 组，治疗组给予他克莫司 （ 0.05mg/kg/d)联合激素 (0.5mg/kg/d)， 对照组给予来氟米特 (20mg/d)联合激素 （ 0.5mg/kg/d)。 观察治疗 BU及治疗 2、 4、 8、 12、 24周后血清白蛋白、血糖、 24 小时尿蛋白的定量、血 清
3、胆固醇、血清甘油三酯及血肌酐的变化。 结果 治疗组治疗 24周后总有效率明显高于对照组 （ 80%v53.3%)， 治 1T组治疗 12、 24周时 24小时尿蛋白定量、甘油三酯明显低于对照组，差异有统计学意义 (尸 0.05). Conclusions Compared with combined treatment with Leflunomide and prednisolone, tacrolimus combined prednisolone can alleviate disease condition, enhance safety and reduce the risk of
4、deterioration of renal function in membranous nephropathy. Key words Tacrolimus, Membranous nephropathy, nephritic syndrome, Leflunomide 英文缩略词表 英文缩略词表 英文缩写 英文全称 中文全称 MN Membranous nephropathy 膜性肾病 IMN Idiopathic membranous nephropathy 特发性膜性肾病 NS Nephrotic syndrome 肾病综合征 FK506 Tacrolimus 他克莫司 LEF Lef
5、lunomide 来氟米特 _ _ 目录 论文部分 H!i 5 . 1 对象和方法 . 2 縣 . 4 讨论 . 6 . 8 参考文献 . 9 综述部分 膜性肾病治疗 . 11 献 . 20 附录部分 个人简历 . 25 致谢 . 26 他克莫司治疗膜性肾病 30例临床观察 研究生 ： 薛晓娟 导师：王建生 郑州大学第二附属医院 河南郑州 450014 -XJU 1 刖吕 膜性肾病 （ MN)是成人肾病综合征 （ NS)中最为常见的病理类型之一，以 大量蛋白尿为主要表现，病理上以肾小球毛细血管基底膜增厚，有弥漫性上皮 下免疫复合物沉积为特点，一般不伴有细胞增殖的一组疾病。好发年龄是 40-60
6、 岁，男：女约为 2:1。一般分为原发性和继发性，其中特发性膜性肾病 OMN) 占 2/3,继发性MN占 1/3。目前发病机制尚未完全阐明 m，最新研究认为特发性 膜性肾病与抗磷脂酶 A2 受体抗体 （ PLA2R)相关， PLA2R抗体与足细胞上的 相应抗原结合，形成原位免疫复合物，继而通过旁路途径激活补体，形成 C5b-9 膜攻击复合物，损伤足细胞，破坏肾小球滤过屏障，产生蛋白尿。 膜性肾病根据临床表现及肾活检易于诊断，但属于难治的肾小球疾病 2，病 程迁延病情易于复发，有自然缓解及肾功能恶化两种截然相反的趋势。因此目 前对其治疗存在争议，需要因例制宜、个性化治疗。本文对大量蛋白尿患者临
7、床观察及单用激素无效情况下，采取激素联合免疫抑制剂治疗。 下面对比观察他克莫司 （ FK 506)和来氟米特 （ LEF)联合激素治疗发性 膜性肾病 （ IMN)的疗效 3_4，为临床治疗 IMN提供参考。 对象和方法 1.1 对象 选择 2004年 3月至 2012年 12月在郑大二附院肾病科住院的膜性肾病患者 30例，年龄 23 50岁，男 20 例，女 10例。 入选条件：入选年龄在 23-50岁之间，性别没有严格限制。经过 6 个月 的降压和降蛋白尿治疗， 24h尿蛋白持续超过 4g无下降趋势。所有患者均在 B超引导严格无菌操作下行肾活检术，肾活检方法参见文献 标本常规行光镜、 电镜及
8、免疫荧光。血清肌酐 309pmol/L， 且肾脏体积明显缩小（长径 . 05)。见表 1。 表 1 两组治疗前后临床观察指标变化 （ x S) 组别 周数 24h 尿蛋白定 量 （ g/24h) 白蛋白 (g/L) 胆固醇 (mmol/L) 甘油三酯 (mmol/L) 血清肌酐 (umol/L) 血糖 (mmol/L) 治疗组 0周 10.04 士 2.51 24.207.72 6.82 士 L43 2.82 士 1.12 83.1022.1 5.07 士 0.87 2周 3.201.60 28.90dbl0.12 6.52 土 1.21 2.68 士 0 74 85.20 士 28.10 4
9、.690.72 4周 1.82 .88 36.208.25 5.87 士 1.34 2.550.94 97.1044.12 4.521.21 8周 1.450.65 37.317.88 5.71 士 1.12 2.350.89 88.9238.52 4.48 士 1.33 12周 0.92 0.25 38.207.32 5.510.92 2.17 土0.82 92.5238.90 5.430.94 24周 0.53 0.31 39.105.41 5.220_91 1.590.35 89.12 士 43.62 5.220.45 对照组 0周 8.85 士 1.65 23.70 土 6.21 7_
10、411.33 3.21 士 1.15 93.4224.90 5.220.74 2周 6.15 士 3.24 27.909.80 7.73 士 1.52 2.980.86 82.1224.53 5.510.83 4周 3.722.19 32.1012.54 6.54 士 1.92 2.82 .81 85.4124.13 5,421.24 8周 3.442.42 32.9211.61 6.482.12 2.681.01 81.61 土26.32 5.58 土 1.09 12周 3.212.23 33.2313.11 6.231.24 2.410.92 78.9036.71 4.900.76 24周
11、 3.532.71 34.1011.23 6.102.21 2.11 1. 3 81.81 士 24.12 4.54 士 0.47 注：与治疗前比较， P50 岁为高危因素。在肾功能损害方面，年 轻男性损害速度远远高于年轻女性，但是如果老年男性及女性肌酐清除率同样 低，这种差别就不明显 65。 5.2蛋白尿 尿蛋白作为影响预后关键因素，早期控制蛋白尿可延缓患者肾功能下降， 延长肾脏存活时间，改善患者预后。有相关报道及临床试验显示，尿蛋白 4 g /d且超过 18 个月的 IMN患者， 47%进展至肾功能不全，尿蛋白 8 g/d且超 过 6个月， 66%预后不佳 66。因此，蛋白尿的早期积极有效
12、的控制对病情的进 展起着尤为重要的意义。 5.3 血清肌酐 若患者在发现特发性膜性肾病 （ IMN)时血清肌酐水平已超出正常水平的上 限，大多数患者将在 2.5 年内肾功能迅速恶化 67。因此，动态观察血清肌酐变化 水平可对判断预后具有更加重要的意义。 5.4 肾脏病理 肾活检作为特发性膜性肾病诊断的金标准，尽早对患者实施肾活检术以了 解肾脏损伤的程度尤为关键，为后续治疗提供依据。相关文献报道肾活检对预 测特发性膜性肾病具有更直接、更有特异性。肾脏损伤的轻重程度直接关系到 疾病的预后和免疫抑制应用后的疗效。电镜下观察免疫复合物的空间构象，尤 其是足细胞病变的程度，有助于判断预后和对治疗的反应
13、68#。 综上所述，膜性肾病作为成人肾病综合征常见疾病，目前发病机制未明， 最近研究认为膜性肾病发病机制与抗磷脂酶 A2 受体抗体 （ PLA2R)相关 PLA2R 抗体有关。鉴于其蛋白尿作为影响预后关键因素，有自发缓解及肾功能恶化两 种倾向，其属于难治性肾病综合征，现无公认的治疗方案，治疗主要是激素联 合兔疫抑制剂治疗。目前主张现进行危险程度分级后再制定治疗方案，减少免 疫抑制应用后带来的副作用。在免疫抑制剂中，雷公藤多甙片、环孢素等疗效 可以肯定，但是他们带来的不良反应、停药后易复发等缺点。而小剂量（他克 莫司） FKS06治疗特发性膜性肾病临床缓解率更高，耐受性更好，安全性更高， 能够减
14、 少蛋白尿，改善肾病综合征症状及相关并发症，降低肾功能恶化的风险， 有益于改善预后。但是远期疗效有待于进一步临床及实验研究证实并且 FK506 相比其他免疫抑制剂及激素的优劣现无相关定论，这无疑为新型免疫抑制剂他 克莫司应用及新的治疗方法的研究开拓了前景。 参考文献 1 陈惠萍，曾彩虹，胡伟新，等 .10594 例肾活检病理资料分析 J.肾脏病与透析肾移植 杂志， 2000, 9(6): 501-509. 2 陈以平，邓跃毅特发性膜性肾病 J.中国中西医结合肾病杂志， 2007, 8(8): 435-437 3 Wakai S, Magil A B. Focal glomerulosclero
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