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1、对口服药物缓释及控释制剂若干问题的讨论 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。开发新制剂的一个重要方面。口口服服药药物物缓缓释释及及控控释释药药物物制制剂剂是是国国内内外外医医药药产产品品发发展展的的重重要要方方向向。由由于于开开发发周周期期短短、投
2、投入入少少、经经济济风风险险低低、技技术术含含量量增增加加而而附附加加价价值值显显著著提提高高等等而而被被制制药药工工业业看看重。重。开发口服缓释、控释制剂的目的和意义开发口服缓释、控释制剂的目的和意义目前国内外缓释和控释制剂概况目前国内外缓释和控释制剂概况国外上市的该类制剂品种达国外上市的该类制剂品种达200余种，余种，500多个规格。多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。芬、碳酸锂
3、、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。一、有关缓释及控释制剂的概念中国药典中国药典2000年版的定义：年版的定义：缓缓释释制制剂剂：指指口口服服药药物物在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地非非恒恒速速释释放放，且且每每24小小时时用用药药次次数数与与相相应应的的普普通通制制剂剂比较从比较从3-4次减少至次减少至1-2次的制剂。次的制剂。控控释释制制剂剂：指指口口服服药药物物在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地恒恒速速
4、或或接接近近恒恒速速释释放放，且且每每24小小时时用用药药次次数数与与相相应应的的普通制剂比较从普通制剂比较从3-4次减少到次减少到1-2次的制剂。次的制剂。USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义缓释缓释(sustained release)、控释控释(controlled release)、长效（长效（prolonged release）等视同延释等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释调释(mo
5、dified release)制剂是药物释放时间或释放部制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），），后者即通常意义上的肠溶制剂。后者即通常意义上的肠溶制剂。释药速度与胃肠吸收的关系释药速度与胃肠吸收的关系恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳
6、定血药浓度具重要影其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。性和渗透性有关。二、缓释、控释药物制剂发展方向二、缓释、控释药物制剂发展方向（1）该该制制剂剂能能否否提提高高治治疗疗值值？即即该该制制剂剂能能否否有有治治疗疗需需要要的释药速度、释药时间及部位或靶位？的释药速度、释药时间及部位或靶位？（2）该该制制剂剂如如何何达达到到以以上上要要求求？即即对对上上述述释释药药特特征征是是否否优优化化？是是否否经经药药效效学学和和药药理理学学实实验验取取得得了了药药动动学学与与药药效效学的相
7、关，特别是在疾病状态下的相关？学的相关，特别是在疾病状态下的相关？（3）该该制制剂剂选选择择的的剂剂型型和和技技术术是是否否对对以以上上特特征征最最适适合合？是是否否包包括括了了对对经经济济学学、方方便便用用药药和和制制定定剂剂量量方方案案等等方方面面的综合考虑。的综合考虑。根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统24小小时时给给药药1次次的的美美托托洛洛尔尔迟迟释释脉脉冲冲制制剂剂（delayed pulse formulation）在在晚晚间间10时时服服药药，6小小时时后后开开始始缓缓释释药药物物，在在上上午午8时时至至12时时有有最最大大血血药药浓浓度度
8、，然然后后维维持持有有效效血血药药浓浓度度至至第第二二次次服服药药。这这对对于于清清晨晨发发作作频频率率最最高高的的偏偏头头痛痛的的治治疗疗无无疑优于一般的缓释制剂。疑优于一般的缓释制剂。盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。硝硝苯苯地地平平渗渗透透泵泵片片(Procardia XL)和和盐盐酸酸地地尔尔硫硫唑唑缓缓释释胶胶囊囊(Cardizem CD)是是当当前前新新型型药药物物传传输输系系统统销销售售量量名名列列前前茅茅的的四四个个品品种种中中的的两两个个，后后者者也也是是美美国国FDA认认可可的的同同类类产产品品的参照品。的参照品。三、口
9、服缓释及控释药物的选择三、口服缓释及控释药物的选择 目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒 副作用为目标副作用为目标,但缓控释制剂设计的观念有很大的变但缓控释制剂设计的观念有很大的变 化，药物品种大大增加。化，药物品种大大增加。首过作用强的药物：各种高血压药物等首过作用强的药物：各种高血压药物等 半衰期很短或很长的药物：硝酸甘油，非洛地平等半衰期很短或很长的药物：硝酸甘油，非洛地平等 抗生素药物：头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等抗生素药物：头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等 成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等四、
10、缓释时间与胃肠吸收部位的关系四、缓释时间与胃肠吸收部位的关系 为为了了达达到到方方便便用用药药加加强强患患者者顺顺应应性性，发发展展1天天1次次给给药药的的缓缓释释及及控控释释品品种种是是今今后后的的重重要要趋趋势势。如如甲甲氧氧氯氯普普胺胺、硫硫氮氮卓卓酮酮、茶茶碱碱、硝硝苯苯地地平平、非非洛洛地地平平、酮酮洛洛芬芬、伪伪麻麻黄黄碱碱、硝硝酸酸异异山山梨梨酯酯、格格列列吡吡嗪嗪、扑扑尔尔敏敏、萘萘普普生生、曲马多、双氯芬酸钠等均有曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药给药1次的产品或专利。次的产品或专利。24小时缓释制剂的设计思想和技术（小时缓释制剂的设计思想和技术（1）开开发发1天天1次次的的
11、缓缓释释品品种种有有必必要要充充分分研研究究在在各各肠肠段段的的渗渗透透特特性性，利利用用和和增增加加药药物物在在大大肠肠、回回肠肠及及结结肠肠段段的的吸吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。胃胃内内滞滞留留、结结肠肠释释药药、脉脉冲冲释释药药等等给给药药方方式式中中，加加入入促促吸吸剂剂，利利用用比比重重较较小小或或较较大大的的粘粘性性、溶溶胀胀性性辅辅料料作作为为胃胃内内滞滞留留药药物物的的载载体体、采采用用pH敏敏感感材材料料、电电解解质质敏敏感感材材料料、肠肠道道酶酶降降解解材材料料、定定量量溶溶胀胀、崩崩解解材材料料等等达达到结
12、肠释药或脉冲释放等。到结肠释药或脉冲释放等。24小时缓释制剂的设计思想和技术（小时缓释制剂的设计思想和技术（2）药药物物制制剂剂在在胃胃肠肠道道平平均均驻驻留留时时间间一一般般为为8-12h，在在结结肠肠及及直直肠肠的的停停留留时时间间可可长长达达30小小时时。据据认认为为多多剂剂量量单单位位的的微微丸丸、微微囊囊、微微球球等等释释药药均均匀匀，安安全全性性高高，方方便便复复方方制制剂剂的的生生产产，因因为为容容易易被被胃胃肠肠粘粘膜膜皱皱壁壁滞滞留留而而延延长长驻驻留留时时间间至至16h左左右右，有有利利于于吸吸收收，作作为为24小小时时1次次的的给药方式是一种比较好的制剂剂型。给药方式是一
13、种比较好的制剂剂型。24小时缓释制剂的设计思想和技术（小时缓释制剂的设计思想和技术（3）目目前前一一些些1天天1次次的的缓缓释释、控控释释品品种种系系以以保保证证1 天天药药物物剂剂量量和和缓缓慢慢释释放放及及消消除除为为主主要要手手段段。剂剂量量小小、半半衰衰期期长长、溶溶解解度度适适宜宜且且在在全全肠肠道道吸吸收收好好的的药药物物比比较较容容易易取取得得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。FDA最最近近批批准准了了一一个个周周效效的的口口服服缓缓释释胶胶囊囊PROZAC用用于抑郁症的治疗。于抑郁症的治疗。五、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一五、方便
14、用药是开发缓控释制剂的重要目的之一方方便便用用药药并并不不意意味味这这类类制制剂剂是是简简单单的的剂剂型型或或工工艺艺更更换换，包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。液液体体类类的的缓缓控控释释制制剂剂中中已已有有大大量量专专利利。以以离离子子交交换换树树脂脂为为基基础础的的美美沙沙芬芬缓缓释释糖糖浆浆剂剂已已有有产产品品销销售售，其其它它产产品品及及正正在在开开发发的的产产品品有有苯苯丙丙醇醇胺胺、双双氯氯芬芬酸酸钠钠、可可待待因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。计计划划研研究究的的
15、类类似似品品种种达达100多多个个，已已有有15个个左左右右进进行行了了开发。开发。发展复方缓释及控释制剂发展复方缓释及控释制剂复复方方制制剂剂减减少少了了漏漏药药率率，提提高高用用药药顺顺应应性性，减减少少花花费费，提提高高效效果果，减减低低副副作作用用如如复复方方左左旋旋多多巴巴和和复复方方卡卡比比多多巴巴缓缓释释片片(含含苄苄丝丝肼肼),复复方方伪伪麻麻黄黄碱碱缓缓释释片片(含含扑扑热热息息痛痛),复复方方硝硝苯苯地地平平缓缓释释胶胶囊囊(含含氨氨酰酰洛洛尔尔或或美美多多洛洛尔尔),复复方方尼尼索索地地平平缓缓释释片片和和复复方方双双嘧嘧哒哒莫莫（含含阿阿司司匹匹林林）缓缓释释胶胶囊囊，
16、复复方方沙沙丁丁胺胺醇醇渗渗透透泵泵片片(含含特特布布它它林林),复复方方普普萘萘洛洛尔尔(含含氢氢氯氯噻噻嗪嗪),复复方方非非洛洛地地平平缓缓释释胶胶囊囊(含含氨氨酰酰洛洛尔尔、美美多多洛洛尔尔或或伊伊那那普普利利)、复复方方氯氯雷雷他他定定(含含伪伪麻麻黄黄碱碱)、复复方方维维拉拉帕帕米米(含含特特拉拉多多普普利利)、复复方方茶茶碱碱(含沙丁胺醇含沙丁胺醇)等缓释品种。等缓释品种。六、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新六、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新缓释及控释剂型选择缓释及控释剂型选择 片片剂剂生生产产成成本本低低、生生产产量量大大、生生产产效效率率高高而而作作为为开开发发的
17、首选剂型。的首选剂型。胶胶囊囊则则是是缓缓控控释释制制剂剂型型的的第第二二位位选选择择，填填充充物物一一般般是是缓释骨架颗粒或缓释微丸。缓释骨架颗粒或缓释微丸。其它选择其它选择:渗透泵片渗透泵片,液体缓释制剂液体缓释制剂,微囊微囊,建立创新的高技术平台提高企业长期经济效益建立创新的高技术平台提高企业长期经济效益创创新新的的缓缓释释控控释释制制剂剂，药药物物缓缓释释及及控控释释制制剂剂的的首首次次开开发发同同种种药药物物的的不不同同缓缓释释、控控释释剂剂型型或或不不同同的的创创新新工工艺艺技技术，或者不同的释放特点及治疗特点等的二次开发术，或者不同的释放特点及治疗特点等的二次开发在在美美国国FD
18、A批批准准的的缓缓释释和和控控释释品品种种中中二二者者都都是是比比较较普普遍的现象，是一种鼓励竟争和创新的机制。遍的现象，是一种鼓励竟争和创新的机制。缓释制剂专利技术缓释制剂专利技术:骨架技术（骨架技术（Matrix Tech）膜包衣技术（膜包衣技术（Film-coating Tech）初级渗透泵技术（初级渗透泵技术（Elementary Osmosis Pump Tech）复合渗透泵技术（复合渗透泵技术（Complex Osmosis Pump Tech)多层片技术（多层片技术（Multiple-layers Tech)胶囊小丸技术（胶囊小丸技术（Pellets-filling capsul
19、es Tech）胶囊微片技术（胶囊微片技术（microtablets-filling capsules Tech）离子交换树脂技术（离子交换树脂技术（Ion-exchange resin Tech）微囊技术（微囊技术（Microcapsulation Tech）小丸压片技术（小丸压片技术（Pellets-press tablets Tech)胶带环囊形片技术（胶带环囊形片技术（RingCap Tech）Matrix Controlled-Release主要辅料：HPMC丙烯酸树脂乙基纤维素蜡类脂肪酸类Membrane Controlled-Release主要辅料：丙烯酸树脂乙基纤维素Osmos
20、is-Pump Controlled-Release主要辅料：醋酸纤维素渗透压物质膨胀剂水水水水Ion-Exchange Resin Tech磺酸型聚苯乙烯树脂+阳离子药物药树脂 药树脂 包衣树脂胃肠液离子胃肠液离子 混悬剂树脂+药物胶带环囊形片技术（胶带环囊形片技术（RingCap Tech）七、缓释及控释制剂的质量可控性和重现性七、缓释及控释制剂的质量可控性和重现性1、释放度研究、释放度研究 释释放放度度完完全全相相同同的的制制剂剂，其其释释放放机机理理及及体体内内的的转转运运行行为为可可能能完完全全不不一一样样。例例如如某某药药物物的的缓缓释释片片和和缓缓释释微微丸丸可可能能有有相相同同
21、的的释释放放度度，但但血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线行行为为不不一一定定相相同同，因因此此不不能能预预期期剂剂型型或或释释机机理理不不同同的的某某药药物物的缓释控释制剂有相同的释放速度。的缓释控释制剂有相同的释放速度。释释放放度度应应建建立立在在对对人人体体胃胃肠肠条条件件特特征征参参数数及及对对药药物物的的特特征征参参数数有有较较充充分分实实验验基基础础上上才才会会有有实实际际价价值值。进进行行充充分分的的药药动动学学和和药药效效学学关关系系实实验验研研究究，建建立立合合理理的的体体内内外外相相关关关关系系是是全全新新的的缓缓释释控控释释制制剂剂的的开开发发工工作作中中的的重要组成部分。重
22、要组成部分。各各时时间间释释放放度度的的上上下下限限可可能能会会给给临临床床治治疗疗有有效效性性和和安安全全性性带带来来不不容容忽忽视视的的影影响响。很很窄窄的的释释放放度度范范围围在在生生产产上上难难以以实实现现，过过宽宽的的标标准准可可能能减减弱弱或或丧丧失失缓缓释释特特征征，引引起起血血药药浓浓度度低低于于治治疗疗浓浓度度或或高高于于中中毒毒浓浓度度，特特别别是是那些治疗指数很窄的药物。那些治疗指数很窄的药物。2、体内外相关性、体内外相关性A类类相相关关：系系指指体体内内每每个个时时间间的的吸吸收收分分数数或或是是用用折折积积法法计计算算的的参参数数与与体体外外各各时时间间释释放放量量相
23、相关关,故故又又称称点点对对点点相相关关;A类类相相关关一一般般是是直直接接的的线线性性关关系系。A类类相相关关是是最最普普遍推荐应用的相关关系。遍推荐应用的相关关系。B类类相相关关:系系根根据据体体内内血血药药浓浓度度-时时间间的的曲曲线线按按折折积积法法计计算算的的体体内内平平均均驻驻留留时时间间或或平平均均释释放放时时间间与与体体外外平平均均释放时间的相关性。释放时间的相关性。C类类相相关关:系系指指体体内内血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线下下面面积积或或峰峰浓浓度度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。3、缓控释制剂的仿制、缓控释
24、制剂的仿制同同一一药药物物的的控控释释、缓缓释释品品种种相相互互重重复复的的现现象象也也将将日日益益突突出出。从从剂剂量量确确定定到到释释放放度度等等体体外外质质量量特特征征均均容容易易仿仿制制，而而体体内内吸吸收收及及药药动动学学特特征征的的一一致致性性则则主主要要根根据据血血药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。FDA希希望望作作为为仿仿制制药药品品，不不仅仅要要求求生生物物利利用用度度与与仿仿照照品品在在许许可可的的范范围围内内，而而且且还还要要求求其其体体内内外外相相关关性性、吸吸收收速速率率、峰峰浓浓度度、峰峰时时间间甚甚至至每每个个时时间间
25、点点的的血血药药浓浓度度均均应应与与仿仿制制品品一一致致，才才能能防防止止仿仿制制品品之之间间出出现现生生物物等等效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。4、生产重现性的控制、生产重现性的控制 重重要要影影响响因因素素：药药物物的的性性质质（药药物物的的晶晶型型）和和含含量量，控控释释材材料料的的性性质质（如如分分子子量量、粒粒度度、表表面面积积等等）和和用用量以及机械设备的改变等。量以及机械设备的改变等。次次要要影影响响因因素素：填填充充剂剂(小小于于片片重重的的5%)和和粘粘合合剂剂(小小于于片片重重的的0.5%),润润滑滑剂剂(小小于于
26、片片重重的的0.25%1%时时)等等的的变变化化可可能能对对缓缓释释性性质质无无重重要要影影响响，用用长长期期稳稳定定性性数数据据即即可可说说明明其其变变化化大大小小。但但变变动动较较大大时时，也也会会引引起起制制剂剂性性质质的的大大的的改改变变。需需要要加加速速稳稳定定性性试试验验、不不同同条条件件释释放放度度试试验验结结果果来来证证明明其其质质量量与与原原产产品品相相同同，甚甚至至需需要有单剂量生物利用度试验支持其结论。要有单剂量生物利用度试验支持其结论。我我国国的的缓缓释释控控释释的的开开发发研研究究起起步步于于80年年代代中中后后期期，历历经经十十几几年年取取得得了了很很大大的的成成绩
27、绩。由由于于在在开开发发中中以以仿仿制制为为主主，研研究究内内容容以以实实验验室室规规模模为为主主，剂剂型型、处处方方或或工工艺艺设设计计中中的的基基础础研研究究（如如原原辅辅料料的的物物性性等等）和和体体内内吸吸收收及及药药动动学学研研究究（如如溶溶解解性性、渗渗透透性性、肠肠道道代代谢谢等等）均均比比较较薄薄弱弱，在在生生产产及及实实验验室室成成果果转转化化方方面面也也存存在在不不少少问问题题，一一些些医医护护人人员员和和许许多多患患者者对对缓缓释释及及控控释释制制剂剂的的认认识识只只限限于于药药品品说说明明书书。本本文文结结合合国国内内外外现现状状，讨讨论论缓缓释释和和控控释释制制剂剂的的研研究究开开发发和和生生产产中中的的一一些些问问题题，希希望望进进一一步步推推动动我我国国新新剂型和新制剂的发展。剂型和新制剂的发展。结语结语 谢谢大家出席科学论坛谢谢大家出席科学论坛