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1、第十五章第十五章 细胞分化细胞分化(fnhu)与胚胎发与胚胎发育育第一节第一节 细胞分化细胞分化(fnhu)（重点）（重点）第二节第二节 胚胎发育中的细胞分化（了解）胚胎发育中的细胞分化（了解）第一页，共三十八页。蛙的胚胎发育(fy)过程第二页，共三十八页。细胞(xbo)分化第三页，共三十八页。第一节第一节 细胞细胞(xbo)分化分化一、细胞分化一、细胞分化(fnhu)的基本概念的基本概念二、细胞的全能性与多能干细胞二、细胞的全能性与多能干细胞三、影响细胞分化的因素三、影响细胞分化的因素第四页，共三十八页。一、重要一、重要(zhngyo)的名词的名词细胞分化；细胞分化；管家基因管家基因/组织组
2、织(zzh)特异性基因；特异性基因；转分化转分化/重编程；重编程；细胞全能性细胞全能性/多能性；多能性；干细胞干细胞/诱导多能干细胞；诱导多能干细胞；终末分化；终末分化；决定子决定子/“决定早于分化决定早于分化”第五页，共三十八页。植物(zhw)细胞的全能性第六页，共三十八页。干细胞（干细胞（stem cell）u定义定义：具有无限制自我更新能力、同时也可分化成特定组织：具有无限制自我更新能力、同时也可分化成特定组织的细胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。的细胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。u包括包括(boku)：胚胎干细胞胚胎干细胞 成体干细胞成体干细胞：上皮上皮干细胞干细胞 造血造血干
3、细胞干细胞 神经神经干细胞干细胞 肌肉肌肉干细胞干细胞 第七页，共三十八页。细胞细胞(xbo)重编程重编程(Reprogrammingv Cells)指分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复指分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复(huf)到全能性状到全能性状态态,或者形成胚胎干细胞系或者形成胚胎干细胞系,或者进一步发育成一个新的个或者进一步发育成一个新的个体的过程。体的过程。“返老还童返老还童(fn lo hun tng)”第八页，共三十八页。个体个体(gt)(gt)中所有不同种类的细胞的中所有不同种类的细胞的遗传背景完全一遗传背景完全一样样；分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同分化细胞
4、彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是由于是由于其拥有不同的蛋白质所致其拥有不同的蛋白质所致；细胞分化中细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性最显著的特点是分化状态的稳定性；虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程,但是在一但是在一定的条件下定的条件下,细胞分化又是可逆的细胞分化又是可逆的。二、重要二、重要(zhngyo)的问题的问题1、分化、分化(fnhu)细胞的特点？细胞的特点？第九页，共三十八页。组合调控(dio kn)的作用机制示意图2、组合调控引发、组合调控引发组织特异性基因组织特异性基因(jyn)的表达。的表达。第十页，共三十八页。黏菌繁殖(f
5、nzh)过程示意图第十一页，共三十八页。造血(zo xu)干细胞逐级分化为各种类型的血细胞3、多能(du nn)干细胞？第十二页，共三十八页。诱导(yudo)多能干细胞（iPS）建系过程的示意图3、诱导(yudo)多能干细胞iPS(induced pluripotent stem cells)？第十三页，共三十八页。人体人体(rnt)胚胎干细胞胚胎干细胞(hES)优点优点：有潜力在体内发育成任何细胞类型：有潜力在体内发育成任何细胞类型(lixng)。缺点缺点：(l)供体卵母细胞的来源困难供体卵母细胞的来源困难,ES细胞建系效率低；细胞建系效率低；(2)免疫排斥反应；免疫排斥反应；(3)ES细胞
6、具有成瘤性；细胞具有成瘤性；(4)体外保持体外保持ES细胞全能性的条件非常复杂；细胞全能性的条件非常复杂；(5)伦理学争论。伦理学争论。第十四页，共三十八页。诱导(yudo)多能干细胞（iPS）u通过基因通过基因(jyn)转染技术转染技术(gene transfection)将将某些转录某些转录因子因子导入动物或人的导入动物或人的体细胞体细胞,使体细胞直接重构成为胚使体细胞直接重构成为胚胎干细胞（胎干细胞（embryonic stem cell,ESC）细胞样的）细胞样的多潜多潜能细胞能细胞。uiPS细胞不仅在细胞不仅在细胞形态、细胞形态、生长特性、生长特性、干细胞标志物表达干细胞标志物表达等
7、方面与等方面与ES细胞非常相似细胞非常相似,而且在而且在DNA甲基化方式、甲基化方式、基因表达谱、基因表达谱、染色质状态、染色质状态、形成嵌合体动物形成嵌合体动物等方面等方面也与也与ES细胞几乎完全相同。细胞几乎完全相同。第十五页，共三十八页。iPS优点优点(yudin)与经典的胚胎干细胞技术和体细胞核移植技与经典的胚胎干细胞技术和体细胞核移植技术不同，术不同，iPS技术不使用胚胎细胞或卵细胞，技术不使用胚胎细胞或卵细胞，因此因此没有伦理学的问题没有伦理学的问题。利用利用iPS技术可以用病人自己的体细胞制备技术可以用病人自己的体细胞制备(zhbi)专用的干细胞，所以专用的干细胞，所以不会有免疫
8、排斥的不会有免疫排斥的问题问题。第十六页，共三十八页。iPS缺点缺点(qudin)比如，添加比如，添加4个个“重新编程重新编程”基因或取代疾基因或取代疾病细胞病细胞(xbo)中有缺陷基因的方法都可能有导中有缺陷基因的方法都可能有导致癌症的副作用。致癌症的副作用。第十七页，共三十八页。iPS发展发展(fzhn)历程历程2006年日本京都大学山中伸弥年日本京都大学山中伸弥Shinya Yamanaka领导的领导的实验室在世界著名学术杂志细胞上率先报道了实验室在世界著名学术杂志细胞上率先报道了iPS的的研究。研究。他们把他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和和Klf4这这4种转录因子种转录因子(
9、ynz)引入引入小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞，发现可诱导其，发现可诱导其发生转化，产生的发生转化，产生的iPS细胞在细胞在形态、基因和蛋白表达、形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力瘤生成能力、分化能力等都与胚胎干细胞极为相似。等都与胚胎干细胞极为相似。第十八页，共三十八页。第十九页，共三十八页。2007年末，年末，Thompson实验室实验室(美国美国(mi u)Wisconsin大学大学)和山中伸弥实验室几乎同时报道和山中伸弥实验室几乎同时报道，利用，利用iPS技技术同样可以诱导
10、人皮肤纤维母细胞成为几乎与胚胎干术同样可以诱导人皮肤纤维母细胞成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞。细胞完全一样的多能干细胞。所不同的是日本实验室依然采用了用所不同的是日本实验室依然采用了用逆转录病毒逆转录病毒引入引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和和Klf4 4种因子组合，而种因子组合，而Thompson实验室则采用了以实验室则采用了以慢病毒载体慢病毒载体引入引入OCT4、SOX2加加NANOG和和LIN28这种因子组合。这种因子组合。这些研究成果被美国科学杂志列为这些研究成果被美国科学杂志列为2007年十大科技年十大科技突破中的第突破中的第2位。位。第二十页，共三十八页。2008年
11、，哈佛大学年，哈佛大学George Daley实验室利用诱导细胞重新实验室利用诱导细胞重新编程技术把采自编程技术把采自10种种不同遗传病患者病人的皮肤细胞转变不同遗传病患者病人的皮肤细胞转变为为iPS，这些细胞将会在建立疾病模型、药物筛选等，这些细胞将会在建立疾病模型、药物筛选等方面发挥重要作用。方面发挥重要作用。美国科学家还发现，美国科学家还发现，iPS可在适当诱导条件下可在适当诱导条件下定向分定向分化，化，如变成血细胞，再用于治疗疾病。如变成血细胞，再用于治疗疾病。哈佛大学哈佛大学.这表明利用诱导重新编程技术这表明利用诱导重新编程技术可以直接获得某一特定可以直接获得某一特定组织细胞，而不必
12、先经过诱导多能组织细胞，而不必先经过诱导多能(du nn)干细胞这一干细胞这一步。步。第二十一页，共三十八页。2009年，中国科学家于年，中国科学家于2008年年11月利用月利用iPS细胞培育细胞培育出小鼠出小鼠“小小小小”。中国科学院动物研究所中国科学院动物研究所周琪周琪研究员和上海交通大学医研究员和上海交通大学医学院学院曾凡一曾凡一研究员领导的研究组合作完成研究员领导的研究组合作完成(wn chng)的工作的工作表明，表明，利用利用iPS细胞能够得到成活的具有繁殖能力的细胞能够得到成活的具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了小鼠，从而在世界上第一次证明了iPS细胞与胚胎干细胞与胚胎干
13、细胞具有相似的多能性。细胞具有相似的多能性。科学家表示，这一研究成果表明科学家表示，这一研究成果表明iPS干细胞或许同胚胎干干细胞或许同胚胎干细胞一样可以作为治疗各种疾病的潜在来源。细胞一样可以作为治疗各种疾病的潜在来源。时代周刊2009年十大医学(yxu)突破 第二十二页，共三十八页。2012年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖 京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心主任长山中伸弥山中伸弥和英国发育(fy)生物学家约翰约翰-戈登戈登因在细胞核重新编程细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。第二十三页，共三十八页。人类治疗性克隆(k ln)与再生医学的设想第二十四页，共三十八
14、页。人的胚胎(piti)干细胞诱导分化成胰岛细胞第二十五页，共三十八页。5、影响、影响(yngxing)细胞分化的因素？细胞分化的因素？u受精卵细胞质的不均一性；u胞外信号分子；u胞间相互作用与位置效应；u细胞(xbo)记忆与决定；u环境；u染色质变化与基因重组。第二十六页，共三十八页。第二节第二节 胚胎胚胎(piti)发育中的细胞分发育中的细胞分化化一、生殖细胞的分化一、生殖细胞的分化(fnhu)二、早期胚胎发育过程中的细胞分化二、早期胚胎发育过程中的细胞分化三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化第二十七页，共三十八页。原生殖细胞（PGC）的迁移(qiny)第二十八
15、页，共三十八页。性腺细胞分化中的信号(xnho)途径第二十九页，共三十八页。PGC进入(jnr)生殖嵴后的细胞分裂第三十页，共三十八页。生殖(shngzh)嵴对生殖(shngzh)细胞减数分裂的调控第三十一页，共三十八页。神经管的形成(xngchng)第三十二页，共三十八页。调控脊髓神经细胞(shn jn x bo)增殖的信号系统第三十三页，共三十八页。神经元前体细胞通过(tnggu)侧向抑制而特化第三十四页，共三十八页。脊髓背腹分化中的信号(xnho)网络第三十五页，共三十八页。果蝇体节形成(xngchng)中的基因调控第三十六页，共三十八页。Thanks!第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结第十五章 细胞分化与胚胎发育。决定子/“决定早于分化”。定义：具有无限制自我更新能力、同时也可分化成特定组织的细胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。比如，添加4个“重新编程”基因或取代疾病细胞中有缺陷基因的方法都可能有导致癌症的副作用。这表明利用诱导重新编程技术可以直接(zhji)获得某一特定组织细胞，而不必先经过诱导多能干细胞这一步。2009年，中国科学家于2008年11月利用iPS细胞培育出小鼠“小小”第三十八页，共三十八页。