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1、第十八章第十八章 治疗药物浓度监测治疗药物浓度监测 药药物物是是治治疗疗疾疾病病的的主主要要手手段段之之一一。任任何何药药物物都都不不会会在在体体内内创创造造一一新新的的生生理理、生生化化过过程程，而而是是通通过过调调整整疾疾病病过过程程中中失失调调的的内内源源性性活活性性物物质质量量或或生生理理生生化化过过程程，杀杀灭灭抑抑制制病病原原体体等等，达达到到治治疗疗作作用用。显显然然，药药物物作作用用靶靶位位浓浓度度不不足足或或过过量量，势势必必导导致致药药物物治治疗疗的的无无效效或或产产生生新新的的不不良良作作用用，甚甚可可导致药源性疾病的产生，乃至导致药源性疾病的产生，乃至危及生命危及生命。
2、因因此此，如如何何根根据据每每个个病病人人的的具具体体情情况况，制制定定有有效效而而安安全全的的个个体体化化药药物物治治疗疗方方案案，长长期期以以来来一一直直是是困困扰扰临临床床医医生生的的一一个个难难题题。虽虽然然试试图图通通过过按按体体重重、体体表表面面积积、不不同同年年龄龄等等方方法法，计计算算调调整整用用药药剂剂量量，但但由由于于影影响响药药物物体体内内过过程程的的因因素素众众多多，具具体体病病人人情情况况千千差差万万别别，因因此此仍仍未未能能很很好好地地解解决决这这一一问题。问题。本本世世纪纪60年年代代末末药药代代动动力力学学的的发发展展成成熟熟，使使人人们们得得以以用用简简练练的
3、的数数学学公公式式表表达达药药物物在在体体内内随随时时间间的的量量变变规规律律。而而60年年代代末末和和70年年代代初初，相相继继报报告告了了普普鲁鲁卡卡因因胺胺和和地地高高辛辛药药物物效效应应与与血血药药浓浓度度的的关关系系，形形成成了了以以血血药药浓浓度度为为客客观观依依据据，调调整剂量指导临床用药的设想。整剂量指导临床用药的设想。治治 疗疗 药药 物物 监监 测测（therapeutic drug monitoring，TDM）指指在在药药动动学学理理论论的的指指导导下下，通通过过测测定定血血液液或或其其他他体体液液中中的的药药物物浓浓度度，获获取取有有关关药药动动学学参参数数，指指导导
4、临临床床合合理理用用药药方方案案的的制制定定和和调调整整，药药物物中中毒毒的的诊诊断和治疗，以提高药物的疗效和安全性。断和治疗，以提高药物的疗效和安全性。近近年年来来，世世界界卫卫生生组组织织（WHO）及及我我国国卫卫生生部部药药物物不不良良反反应应监监测测中中心心的的统统计计资资料料均均显显示示，因因用用药药不不当当而而致致死死者者远远远远高高于于同同期期死死于于各各种种传传染染病病的的人人数数。而而用用药药不不当当死死亡亡者者中中，大大多多是是剂剂量量不不当当所所致致。可可以以说说随随着着医医疗疗技技术术整整体体水水平平的的提提高高，在在TDM的的指指导导下下制制定定和和调调整整个个体体化
5、化的的合合理理用用药药方方案案，是是药药物物治治疗疗学学发发展展的的必必然然趋趋势势。另另一一方方面面，也也应应看看到到TDM工工作作的的开开展展，使使历历来来主主要要为为诊诊断断服服务务的的临临床床化化学学实实验验室室工工作作，开开辟辟了了积积极参与临床药物治疗的广阔新领域。极参与临床药物治疗的广阔新领域。随随着着科科学学技技术术的的发发展展，各各种种高高灵灵敏敏度度、特特异异性性的的检检测测方方法法的的引引入入，使使仅仅微微量量存存在在的的药药物物检检测测得得以以进进行行。另另一一方方面面，越越来来越越多多的的药药物物的的有有效效血血药药浓浓度度范范围围及及中中毒毒浓浓度度也也相相继继确确
6、定定。以以血血药药浓浓度度为为客客观观依依据据，运运用用药药代代动动力力学学理理论论指指导导制制定定合合理理用用药药方方案案的的优优越越性性，日日益益为为广广大大临临床床医医生生接接受受和和采采用用，从从而而促促进进了了TDM的的发发展展。目目前前，TDM在在欧欧美美等等发发达达国国家家，已已成成为为临临床床化化学学实实验验室室的的主主要要常常规规工工作作之之一一。国国内内一一些些有有条条件件的的医医院院也也从从80年代起，逐步开展了这一工作。年代起，逐步开展了这一工作。内容安排：内容安排：1、概述、概述2、治疗药物监测标本及预处理、治疗药物监测标本及预处理3、药物浓度测定常用技术及评价、药物
7、浓度测定常用技术及评价4、进行药物浓度监测的主要药物、进行药物浓度监测的主要药物5、TDM的临床意义的临床意义 第一节 概述 一、TDM的主要任务 是是通通过过灵灵敏敏可可靠靠的的方方法法，检检测测病病人人血血液液或或其其它它体体液液中中的的药药物物浓浓度度，获获取取有有关关药药动动学学参参数数，应应用用药药代代动动力力学学理理论论，指指导导临临床床合合理理用用药药方方案案的的制制定定和和调调整整，以以及及药药物物中中毒毒的的诊诊断断和和治治疗疗，以以保保证证药药物物治治疗疗的的有有效效性性和和安安全性全性。二、血药浓度与药理作用 药物的治疗作用或不良反应，都是通过药物和靶位受体间的相互作用而
8、产生。当药物在体内达到分布平衡后，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但血药浓度与药物效应间存在相关性。故检测相对易采集的血药浓度，替代心、脑、肾等难以取样的靶位药物浓度。药物体内过程与血液中的药物的关系 无无论论是是药药物物的的治治疗疗作作用用还还是是不不良良反反应应，从从本本质质上上说说，都都是是通通过过药药物物和和靶靶位位上上的的受受体体等等大大分分子子物质间的相互作用而产生的。物质间的相互作用而产生的。这这种种相相互互作作用用符符合合质质量量作作用用定定律律，因因此此，药药物物效效应应是是否否出出现现及及其其强强弱弱，取取决决于于靶靶位位的的药药物物浓浓度度。血血液液中中的的药药物物
9、在在药药物物体体内内过过程程中中起起着着中中心心枢枢纽纽作作用用，除除直直接接在在靶靶位位局局部部用用药药外外，到到达达上上述脏器的药物均是从血液分布而至。述脏器的药物均是从血液分布而至。药药物物在在体体内内达达分分布布平平衡衡时时，虽虽然然血血液液和和靶靶位位的的药药物物浓浓度度往往往往并并不不相相等等，但但对对绝绝大大多多数数药药物物，特特别别是是以以被被动动转转运运方方式式分分布布的的药药物物，其其血血药药浓浓度度与与靶靶位位药药物物浓浓度度的的比比值值则则是是恒恒定定的的。换换言言之之，即即药药物物效效应与血药浓度间存在着相关性。应与血药浓度间存在着相关性。根据血药浓度与药效的关系，可
10、将血药浓度划分根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度三、治疗药物监测与给药方案个体化1、需进行血药浓度监测（1）治疗指数低、安全范围窄、毒性反应强的药物；（2）个体差异大（3）有其他脏器疾患（4）需长期服用需进行需进行TDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠
11、、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等2、不必进行血药浓度监测（1）有客观而简便的观察
12、药物作用的指标（2）有效血药浓度范围大、毒性小（3）短期服用3、给药方案个体化的实施1、临床病人个体药动学参数的测定、临床病人个体药动学参数的测定 临床上个体给药方案的设计与调整，有赖临床上个体给药方案的设计与调整，有赖于预知病者的一些药动学参数。于预知病者的一些药动学参数。为求取这些参数，必须测定血药浓度。为求取这些参数，必须测定血药浓度。2、给药方案设计、给药方案设计 根据血药浓度、药代根据血药浓度、药代动力学公式及动力学参数调整临床用药方动力学公式及动力学参数调整临床用药方式、用量、授药速度等。式、用量、授药速度等。第三节第三节 治疗药物监测标本及预处理治疗药物监测标本及预处理一、常用标
13、本及收集一、常用标本及收集1.血清（浆）血清（浆）在药物的体内过程中，血浆中的药物（血药）起了中央枢纽的作用，可视做药物体内变化的一面镜子，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，虽然不是均匀分布，但血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药物的治疗血药浓度范围及中毒水平的群体资料，并且血液也易于采集。由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的标本。以血液为TDM标本时，测定血浆或血清中的药物均可，因为药物不和血浆纤维蛋白结合，许多药物的对比研究也证实了血浆和血清中的浓度相等。为避免抗凝剂与药物间可能发生的化
14、学反应及对测定过程的干扰，TDM工作中通常以血清为检测标本。2.唾液唾液 优点：优点：无损伤采集，病人乐意接受；无损伤采集，病人乐意接受；唾液药物浓度与血浆中游离药物浓唾液药物浓度与血浆中游离药物浓度相关性高。度相关性高。缺点：缺点：pH波动较大（约波动较大（约6.27.6）；唾液分泌量及成分受机体功能状唾液分泌量及成分受机体功能状态和多种药物影响。态和多种药物影响。唾液药物浓度与药物效应间关系的唾液药物浓度与药物效应间关系的资料极少。资料极少。唾液标本的收集唾液标本的收集:在自然分泌状态下进行在自然分泌状态下进行。3.尿液尿液1、随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓
15、度，因此易于测定2、尿液pH改变对其中的药物解离度的影响所致被动扩散重吸收的变化3、尿液pH随饮食成分、水电解质和酸碱平衡状态的改变而变化，可有较唾液pH更大的波动4、对用作治疗泌尿道感染的药物，及可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度则有其特殊意义二、取样时间二、取样时间在药动学理论、公式和参数的指导下，根据进在药动学理论、公式和参数的指导下，根据进行行TDM的目的，按以下原则确定：的目的，按以下原则确定：1.监测、调整用药方案监测、调整用药方案 应在达到稳态浓度后应在达到稳态浓度后再取样。再取样。2.2.急性药物中毒的诊断急性药物中毒的诊断 应立即取样测定应立即取样测定3.3.治疗效果监测治
16、疗效果监测 根据临床需要确定取样时间，根据临床需要确定取样时间，监测抢救效果。监测抢救效果。三、样品预处理三、样品预处理目的目的：不破坏待测定成分的前提下，浓缩纯化待：不破坏待测定成分的前提下，浓缩纯化待测组分，以减少干扰，提高检测灵敏度、特异性，测组分，以减少干扰，提高检测灵敏度、特异性，并降低对仪器的污染和损害。并降低对仪器的污染和损害。预处理预处理：去蛋白、提取和化学衍生物化学反应。：去蛋白、提取和化学衍生物化学反应。1、去蛋白去蛋白：沉淀离心法沉淀离心法优优点点：最最为为简简便便快快捷捷，并并且且结结合合提提取取的的要要求求，选选用用合合适适的的酸酸、碱碱和和有有机机溶溶剂剂，与与提提
17、取取同同步步进进行行，故最常选用故最常选用缺缺点点：由由于于药药物物和和血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合，大大多多是是通通过过离离子子键键、氢氢键键等等较较弱弱的的作作用用力力形形成成。当当使使蛋蛋白白质质变变性性沉沉淀淀时时，这这种种结结合合也也同同时时被被破破坏坏，释释放放出出药药物物，若若需需要要单单独独测测定定游游离离药药物物浓浓度度时时，不不能能采采用用此法。此法。2、提取提取：为为了了尽尽可可能能选选择择性性地地浓浓缩缩待待测测组组分分，以以提提高高检检测测的的灵灵敏敏度度，并并改改善善检检测测方方法法的的特特异异性性，减减少少干干扰扰，除除免免疫疫化化学学法法外外，TDM使使用用的的
18、多多数数检检测测方方法法均均需需进进行行提提取取。提提取取方方法法有有液液-液液提取和液提取和液-固提取两种固提取两种液液-液提取：液提取：原原理理：由由于于大大多多数数药药物物都都是是有有机机化化合合物物，并并有有不不少少为为弱弱酸酸、弱弱碱碱。它它们们在在pH不不同同的的溶溶液液中中，将将发发生生程程度度不不等等的的解解离离。因因此此，应应选选用用对对待待测测物物溶溶解解度度高高、与与所所用用标标本本不不相相混混溶溶也也不不发发生生乳乳化化的的有有机机溶溶剂剂，并并根根据据待待测测物物的的酸酸碱碱性性和和pKa，酸酸化化或或碱碱化化样样本本，使使待待测测物物尽尽可可能能多多地地以以脂脂溶溶
19、性性高高的的分分子子态态存存在在，从从而而主主要要分分配配到到有有机机溶溶剂剂中中，这这类类方方法法由由于于样样本本和和提提取取介介质质均均为为液液相相，故称液故称液-液提取。液提取。液液-固提取固提取又称固相柱提取，是近年发展的一种提取方法。可根又称固相柱提取，是近年发展的一种提取方法。可根据待测物的理化性质选用一合适的常压短色谱柱，据待测物的理化性质选用一合适的常压短色谱柱，TDM中常用疏水性填料柱。待标本（多经去蛋白处理）中常用疏水性填料柱。待标本（多经去蛋白处理）通过该柱后，以适当强度的溶剂洗脱，选择性收集含通过该柱后，以适当强度的溶剂洗脱，选择性收集含待测组分的洗脱液部分，即可达到较
20、理想的提取目的。待测组分的洗脱液部分，即可达到较理想的提取目的。也可用强度不同的溶剂分次洗脱，仅收集洗脱待测组也可用强度不同的溶剂分次洗脱，仅收集洗脱待测组分。此类提取柱已有数种商品化生产，可供选用。本分。此类提取柱已有数种商品化生产，可供选用。本法虽比液法虽比液-液提取繁琐，但回收率及提取特异性均高是液提取繁琐，但回收率及提取特异性均高是其优点。其优点。化学衍生物化学反应：化学衍生物化学反应：用用光光谱谱法法和和色色谱谱法法检检测测药药物物时时，可可根根据据待待测测物物的的化化学学结结构构和和检检测测方方法法的的要要求求，通通过过化化学学衍衍生生化化反反应应，特特异异性性地地引引入入显显色色
21、（可可见见光光分分光光法法）、发发光光（紫紫外外、荧荧光光、磷光）基团，提高检测的灵敏度和特异性磷光）基团，提高检测的灵敏度和特异性多多数数药药物物或或代代谢谢物物本本身身在在紫紫外外光光区区即即存存在在吸吸收收峰峰，一一些些药药物物或或代代谢谢物物受受激激发发后后，本本身身即即可可发发射射荧荧光光；而而另另外一些药物还可通过特异的显色反应用分光法检测外一些药物还可通过特异的显色反应用分光法检测缺缺点点：存存在在灵灵敏敏度度低低、特特异异性性差差的的缺缺点点，特特别别是是易易受受代谢物干扰。代谢物干扰。优优点点：光光谱谱法法操操作作简简便便，所所需需仪仪器器一一般般临临床床实实验验室室都都具具
22、备备，检检测测成成本本低低，便便于于推推广广。对对治治疗疗血血药药浓浓度度水水平平较较高高，经经适适当当方方法法改改良良光光谱谱法法能能满满足足临临床床需需要要的的药药物物，现阶段仍不失为一可采用的方法现阶段仍不失为一可采用的方法第四节第四节 药物浓度测定常用技术及评价药物浓度测定常用技术及评价（一）光谱法（一）光谱法原理原理：多数药物或代谢物本身即存在：多数药物或代谢物本身即存在紫外光紫外光区吸收峰；区吸收峰；一些药物及代谢物受激发后，亦可发射一些药物及代谢物受激发后，亦可发射荧光荧光；一些药；一些药物还可通过特异的显色反应用物还可通过特异的显色反应用可见光可见光分光法测定。分光法测定。优点
23、优点：检测成本低，易于推广。：检测成本低，易于推广。缺点缺点：灵敏度低、特异性差，易受光谱学特性相同或：灵敏度低、特异性差，易受光谱学特性相同或相近的代谢物和内源性物质的干扰。相近的代谢物和内源性物质的干扰。应用：用于对血药浓度水平较高，安全范围不是特别应用：用于对血药浓度水平较高，安全范围不是特别狭窄的药物的监测狭窄的药物的监测，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、苯妥因钠等。茶碱、苯妥因钠等。（二）色（二）色 谱谱 法法气相色谱法（气相色谱法（gas chromatograph,GC）和高效液相色）和高效液相色谱法（谱法（high performance liq
24、uid chromatography,HPLC）在）在TDM中得到广泛应用。中得到广泛应用。HPLC 和和GC 相比，不需对检测组分高温气化，一般都不相比，不需对检测组分高温气化，一般都不必进行衍生物化学预处理；而且必进行衍生物化学预处理；而且HPLC的固定相（层析柱）的固定相（层析柱）种类较多，流动相的组成和比例更是千变万化，二者适种类较多，流动相的组成和比例更是千变万化，二者适当组合，可对绝大多数有机化合物药物进行分离测定。当组合，可对绝大多数有机化合物药物进行分离测定。因此，因此，HPLC为为TDM的推荐方法，并常用作评估其他方的推荐方法，并常用作评估其他方法的参考方法。法的参考方法。G
25、C-质谱质谱(MC)和和HPLC-MC联机检测，更使这类分析方联机检测，更使这类分析方法性能极大提高。法性能极大提高。（三）免疫化学方法（三）免疫化学方法优点：优点：灵敏度高，可达灵敏度高，可达ng甚至甚至pg水平；水平；所需标本量少；所需标本量少；一般不需对样品进行预处理，操作简便；一般不需对样品进行预处理，操作简便；已有可供现在临床实验室较普及的多种自动化分析已有可供现在临床实验室较普及的多种自动化分析仪使用的各种商品化药物检测试剂盒。仪使用的各种商品化药物检测试剂盒。存在的主要问题：特异性易受干扰，常出现检测结果假性存在的主要问题：特异性易受干扰，常出现检测结果假性偏高。偏高。TDM使用
26、的免疫学方法：放射免疫法、荧光免疫法、发光使用的免疫学方法：放射免疫法、荧光免疫法、发光免疫法、酶免疫法、免疫磁珠法、免疫比浊法等。免疫法、酶免疫法、免疫磁珠法、免疫比浊法等。(四四)其他技术其他技术1.毛细管电泳技术（毛细管电泳技术（capillary electrophoresis,CE）分离效率和灵敏度高，几乎不消耗溶剂，并且）分离效率和灵敏度高，几乎不消耗溶剂，并且通过改变缓冲液、检测器及其他电泳条件，应用范通过改变缓冲液、检测器及其他电泳条件，应用范围更广。因此，围更广。因此，CE近年来在近年来在TDM中得到较广泛的中得到较广泛的应用。应用。2.离子选择性电极离子选择性电极 已有专供
27、检测锂盐用的锂离子已有专供检测锂盐用的锂离子选择性电极及仪器，能在床旁选择性电极及仪器，能在床旁1分钟内即完成测定。分钟内即完成测定。血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。进行药物浓度监测的主要药物进行药物浓度监测的主要药物一、强心甙类一、强心甙类目前临床使用的强心甙类有毒毛花甙K、去乙酰毛花甙（西地兰）、地高辛、洋地黄毒甙等。其中前两者因起效快，消除也快,作用维持时间短，仅有注射剂供急症短期使用，一般不需进行TDM。洋地黄毒甙则因起效慢，消除也慢，一旦中毒很难解救，临床少用。在需长期使用强心甙时，一般均选地高辛。二、抗癫痫药二、抗癫痫药抗癫痫药是一类通
28、过不同作用机制，控制和预防抗癫痫药是一类通过不同作用机制，控制和预防癫痫发作的药物。由于该类药物大多安全范围窄，癫痫发作的药物。由于该类药物大多安全范围窄，又需预防性长期使用，应进行又需预防性长期使用，应进行TDM。抗癫痫药包括苯妥因钠、苯巴比妥、扑米酮、卡抗癫痫药包括苯妥因钠、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等。其中苯妥因钠为马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等。其中苯妥因钠为癫痫常见的大发作首选药，并且存在非线性动力癫痫常见的大发作首选药，并且存在非线性动力学消除。学消除。三、环孢素A环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物，可通过对免疫应答过程多环节的作用，选择性抑制辅助性T淋巴细胞（TH）的
29、增殖及功能，产生免疫调节作用，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药，而肾、肝毒性在肾、肝移植时，难以和排斥反应区别。鉴于上述原因，环孢素A需进行TDM。TDM的临床意义使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷本章要点掌握：掌握：TDM概念、药物在体内的基本过程、概念、药物在体内的基本过程、药物浓度与药物效应、标本及预处理、常药物浓度与药物效应、标本及预处理、常用技术及评价用技术及评价熟悉：熟悉：药物代谢动力学基础及有关参数、药物代谢动力学基础及有关参数、治疗药物监测依据、进行药物监测的主要治疗药物监测依据、进行药物监测的主要药物、临床意义药物、临床意义