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1、 治疗药物血药浓度监测 治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低 一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过 TDM 调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性；2.以控制疾病发作或复发为目的的用药 此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果；3.不同治疗目的需不同的血药浓度；4.药物过量中毒；5.药物治疗无效原因查找；6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物；7.首过
2、消除强及生物利用度差异大的药物；8.存在影响药物体内过程的病理情况；9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。表 1 临床常需要进行血药浓度监测的药物 分 类 临床使用的代表药物 强心甙 地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷 K、西地兰 抗心律失常药 奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左乙拉西等 抗抑郁药 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗精神病药 氯氮平 抗躁狂症药 碳酸锂 免疫抑制药 环孢素 A、他克莫司、霉酚酸、西罗莫司、咪唑立宾 平喘药 氨茶
3、碱 受体阻断剂 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 抗生素 氨基甙类（庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星）、万古霉素、氯霉素、两性霉素 B 等 抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、顺铂等 抗结核药 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺 抗病毒药 沙奎那韦、英地那韦、奈非那韦 抗真菌药 伊曲康唑、酮康唑 四、常用的检测样本 1.全血 2.血浆 3.血清 4.唾液 以唾液做为检测样本适用于唾液与血浆药物浓度比值较恒定的、在唾液与血浆间较快达到分布平衡的、本身或同时使用的药物 无抑制唾液分泌的 M 胆碱受体阻断作用的药物。如：对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英、苯巴比妥、氨茶碱、锂盐等。5.脑脊液 患
4、中枢神经系统疾病时，常常要作腰椎穿刺吸取脑脊液检测。五、取样时间 1.在患者用药 5-7 个半衰期后（血药浓度达稳态）根据临床的初步判断及测定目的进行标本采集。2.对怀疑用量不足、疗效不好或观察疗效者一般应测定谷浓度，采血时间为早上用药前。3.对超量使用或怀疑出现毒副反应者一般应测定峰浓度，采血时间根据测定的药物的达峰时间进行采集（有不明者及时向实验室咨询）。4.患者处于无发作也无中毒表现的稳定状态时，采血时间可为随机的，但间隔一定时间复查时应与前一次测定时采血时间相一致。5.监测服缓（控）释剂型者的血药浓度可在达稳态后任何时间测定，但最好测定服药前的空腹血药浓度。六、测定对象 1.原形药物浓
5、度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）。2.游离药物浓度：可采用平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。3.活性代谢物：标准品较少，难以获得。适用的药物如：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。4.对映体的检测：普萘洛尔的 S 型对映体比 R型对映体的 受体阻断作用强 100 倍，且具有更长的半衰期。5.作用部位药物浓度的测定：由于体内的生理屏障的存在，如血-脑脊液屏障，故对于该部位的治疗时应以脑脊液中的药物浓度为准。七、样品处理 1.沉淀离心法：操作简单，方便，但对样本的处理不够干净，易对结果产生干扰，并造成仪器的污染。2.超滤法 3.超速离心法
6、GC-MS）的方法。色谱法的主要特点是各组分经分离后测定，应用范围广，几乎所有的药物都可以应用该方法；专一性好，能排除与药物结构相近的代谢产物和某些内源性杂质的干扰，分辨率、准确性、灵敏度高、可同时测定多种药物，且重复性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，方法精密度的变异系数一般小于5%。尤其是在与质谱联用后，将色谱的高分离能力和质谱的高特异性和高灵敏度结合在一起，极大的提高了色谱法的检测能力和可靠性。但是色谱法的技术要求高，样品预处理繁琐，样本通量低，而且在某些情况下色谱法应用也受到一定限制，如 HPLC 大多数仪器配备的是紫外和荧光检测器，只限于测定具紫外吸收或产生荧光的组分，虽然
7、对某些组分可通过衍生化方法使之具备紫外吸收或荧光性质，但这同时增加测定时的操作步骤。又如用 GC 法测定生物样品时，还受被测组分的挥发性和热稳定性的限制。此外，对于测定浓度很低的样品时，色谱法的灵敏度难以达到要求。离通道、以高压直流电场为驱动力的新型液相分离技术。它具有极多的塔板数目，能够快速的分离样品，不同的模式提供了广泛的应用范围，所需要的样品量少，一般为 nL 级，而且几乎不消耗溶剂，同时容易实现自动化操作。但是由于毛细管直径小，使光路太短，用一些检测方法（如紫外吸收光谱法）时，灵敏度较低，电渗会因样品组成而变化，进而影响分离重现性。表 2 各种仪器检测方法的优缺点一览表 方法 优点 缺
8、点 光谱法 仪器简单、测定快速 选择性和灵敏度都较低 气 相 色谱法 灵敏度高、重现性好、分离能力强 仅适用低沸点、易气化、热稳定性好的化合物 高 效 液相 色 谱法 应用范围广、特异性好、灵敏度高、重现性好、分离能力强、可同时测定多种药物 样品预处理繁琐、样本通量低、部分不能产生紫外吸收或者荧光的物 质不能检测 液 相 色谱-质谱联用法 应用范围更广、特异性强、灵敏度高、精密度/准确度高、重现性好、分离能力强、可同时测定多种药物 仪器昂贵、对试剂的纯度要求较高 免 疫 分析法 操作快速简便、灵敏度高、所需样品量少、样本通量高、自动化程度高、适合临床 TDM 的测定 试剂盒昂贵、专一性不高、结
9、果偏差大、不能同时检测多种药物 微 生 物法 可直接测定抗生素的效价 费时、不适合快速分析 毛 细 管电 泳 技术 分辨率高、检测速度快、应用范围广、样品用量少、自动化程度高 重现性差 九、液相色谱-质谱联用法的方法学建立问题 由于体内样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响体内样品测定，为了保证方法的可靠性，必须在建立体内样品分析方法的同时对方法进行验证。主要包括以下方面内容：1.特异性和灵敏度 2.标准曲线和线性范围 3.定量下限 4.精密度和准确度 5.标准品和检测样品的稳定性 6.提取回收率 7.基质效应 8.标准质控样品的测
10、定 应建立本实验室的治疗药物血药浓度测定的相关 SOP，包括样本采集、储存、检测方法的建立、样品的检测及数据报告。附表 分类 代表药物 常用检测标本 常用的检测方法 参考治疗浓度范围 采血时间 主要使用科室 强心苷 地高辛 血浆（清）免疫法、HPLC法 0.8-2.0 ng/mL 服药后8-24h 心内科 受体阻断剂 普萘洛尔 血浆（清）HPLC法 50-100 ug/mL 下次给药前 抗心律失常药 奎尼丁 血浆（清）HPLC法、免疫法 2-5 ug/mL 利多卡因 1.5-6.0 ug/mL 静滴后3-9h 麻醉科、心内普 鲁 卡 因胺 6-20 ug/mL 下次 给药前 科 抗癫痫药 苯妥
11、英钠 血浆（清）HPLC法、免疫法 10-20 ug/mL 神经内科 苯巴比妥 15-45 ug/mL 卡马西平 4-12 ug/mL 丙戊酸钠 50-100 ug/mL 抗抑郁药 丙咪嗪 血浆（清）HPLC法、GC法、CE法、免疫法 150-300 ng/mL 地昔帕明 150-300 ng/mL 阿米替林 150-250 ng/mL 多虑平 30-150 ng/mL 抗躁狂症药 碳酸锂 血清、唾液 火焰发射光谱法、原子吸收光0.8-1.2 mmol/L 谱法及离子选择性电极法 免疫抑制剂 环孢素 A 全血 HPLC法、免疫法 0.1-0.4 ug/mL 移植科 他克莫司（FK506）血浆（清）免疫法、HPLC法 移植后第1 月内：8-15 ng/mL；第2-3 月：6-12 ng/mL；第4-6 月：5-10 ng/mL；6个月以后：3-8 ng/mL 移植科、皮肤科 霉酚酸 移植科、皮肤科、风湿 平喘药 茶碱 血浆（清）HPLC法、免疫法 成人：8-20 ug/mL 新生儿：5-10 ug/mL 静滴：下次给药前 口服：给药后2-4h 呼吸科 抗生素 庆大霉素 血浆（清）免疫法、HPLC法 谷浓度：0.5-2.0 ug/mL 峰浓度：静滴后30min 谷浓度：下 妥布霉素 谷浓度：0.5-2.0 ug/mL 眼科 阿米卡星 峰浓度：20-30 ug/mL