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1、福福 建建 省省 妇妇 幼幼 保保 健健 院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院治疗药物血药浓度监测与临治疗药物血药浓度监测与临床应用床应用福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院主要内容主要内容TDM简介TDM目的和意义TDM项目TDM实施 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院TDMTDM简介简介治疗药物监测治疗药物监测(TDM)TDM)是近是近2020年在治疗医学领域年在治疗医学领域内崛起的一门新的学科内崛起的一门新的学科,其目的是通过测定血液其目的是通过测定血液（体液）中药物的浓度（体液）中药物的浓度,利用药代动力
2、学的原理利用药代动力学的原理和计算机手段和计算机手段,使临床给药方案个体化使临床给药方案个体化,以提高以提高疗效疗效,避免或减少毒副反应避免或减少毒副反应,同时为药物过量中同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 传传统统的的治治疗疗方方法法是是平平均均剂剂量量给给药药，其其结结果果是是仅仅一一些些患患者者得得到到有有效效治治疗疗，另另一一些些则则未未能能达达到到预预期期的的疗疗效效，而而有有一一些些则则出出现现毒毒性性反反应应。显显然然，不不同同的患者对剂量的需求是不同
3、的。的患者对剂量的需求是不同的。TDMTDM简介简介福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 这一不同源于下列多种因素这一不同源于下列多种因素:个个体体差差异异（年年龄龄、性性别别、遗遗传传学学、身身体体状状况况及及疾病状况疾病状况等）。等）。药物剂型、给药途径及生物利用度。药物剂型、给药途径及生物利用度。合并用药引起的药物相互作用等。合并用药引起的药物相互作用等。TDMTDM简介简介福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院TDMTDM目的和意义目的和意义个体化给药个体化给药指导临床合理用药，节省治疗时间，提高治疗成功率指导临床合
4、理用药，节省治疗时间，提高治疗成功率 药物过量中毒的诊断药物过量中毒的诊断确定合理的给药间隔确定合理的给药间隔药物遗传学监测，进行临床药代动力学和药效学的研究，探药物遗传学监测，进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案讨新药的给药方案判断病人的用药依从性判断病人的用药依从性法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院下列情况一般不考虑进行下列情况一般不考虑进行TDMTDM药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。有效血药浓度还不明确的药物。有效
5、血药浓度还不明确的药物。药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。的药物。血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。无关的药物等。TDMTDM目的和意义目的和意义福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 TDMTDM目的和意义目的和意义 在下列情况下，通常需要进行在下列情况下，通常需要进行TDM:TDM:药物的有效血浓度范围狭窄。药物的有效
6、血浓度范围狭窄。同同一一剂剂量量可可能能出出现现较较大大的的血血药药浓浓度度范范围围差差异异的药物，如三环类抗抑郁药。的药物，如三环类抗抑郁药。具具有有非非线线性性药药代代动动力力学学特特征征的的药药物物，如如苯苯妥妥英钠、茶碱、水杨酸等。英钠、茶碱、水杨酸等。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 TDMTDM目的和意义目的和意义肝肝肾肾功功能能不不全全或或衰衰竭竭的的患患者者使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢消消除除（茶茶碱碱等等）或或肾肾排排泄泄（氨氨基基甙甙类类抗抗生生素等）的药物素等）的药物 胃肠道功能不良的患者口服某些药物胃肠道功能不良的患者口服某些
7、药物。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 TDMTDM目的和意义目的和意义长长期期用用药药的的患患者者，依依从从性性差差，不不按按医医嘱嘱用用药药；或或者者某某些些药药物物长长期期使使用用后后产产生生耐耐药药性性；或或诱诱导导（或或抑抑制制）肝肝药药酶酶的的活活性性而而引引起起的的药药效效降降低（或升高），以及原因不明的药效变化。低（或升高），以及原因不明的药效变化。怀怀疑疑患患者者药药物物中中毒毒，尤尤其其有有的的药药物物的的中中毒毒症症状状与与剂剂量量不不足足的的症症状状类类似似，而而临临床床又又不不能能辨辨别的。别的。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院
8、福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 TDMTDM目的和意义目的和意义合并用药产生相互作用而影响疗效的。合并用药产生相互作用而影响疗效的。药代动力学的个体差异很大。药代动力学的个体差异很大。常常规规剂剂量量下下出出现现毒毒性性反反应应，诊诊断断和和处处理理过过量量中毒，以及医疗事故提供法律依据。中毒，以及医疗事故提供法律依据。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 TDMTDM目的和意义目的和意义决定是否进行决定是否进行TDMTDM的原则的原则病人是否使用了适用其病症的最佳药物？病人是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？药效是否不易判断？血药浓
9、度与药效间的关系是否适用于病情？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？药药动动学学参参数数是是否否因因病病人人内内在在的的变变异异或或其其它它干干扰扰因因素素而而不不可可预预测测？疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDMTDM？血血药药浓浓度度测测定定的的结结果果是是否否会会显显著著改改变变临临床床决决策策并并提提供供更更多多的的信信息？息？福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院TDMTDM的实施的实施TDMTDM流程流程申请申请取样：血浆、唾液、脑脊
10、液、其他体液取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间需时间数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计设计结果的解释：综合判断结果的解释：综合判断福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院TDMTDM的实施的实施采血时间采血时间调整前后均应在调整前后均应在CssCss采血采血一般在稳态后给药前（偏谷浓度）：一般在稳态后给药前（偏谷浓度）：5 5个半衰期后于给药个半衰期后于给药前（通常为清早）采血前（通常为清早）采血怀疑用药
11、剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血：怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血：5 5个半个半衰期后于当次给药后半小时采血衰期后于当次给药后半小时采血 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血怀疑中毒或急救时，随时采血 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血时间点采血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院 注意事项注意事项准确记录病人服药时间及采血时间。准确记录病人服药时间及采血时间。血血样样应应立立即即送送治治疗疗
12、药药物物浓浓度度监监测测室室（5 5号号楼楼三三楼楼），以以免免放置过程出现分解。放置过程出现分解。采血试管不可随意代用。采血试管不可随意代用。TDMTDM的实施的实施16 Viva E系统外观系统外观TDMTDM的实施的实施17 Viva E系统的组成系统的组成反应杯转盘反应杯转盘样本转盘样本转盘样本针样本针移液器移液器PC 桌桌试剂针试剂针试剂转盘试剂转盘TDMTDM的实施的实施18 Viva E系统的纯水容器和废水处理系统的纯水容器和废水处理TDMTDM的实施的实施福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院抗癫痫药物的检测：抗癫痫药物的检测：卡马西平卡马西平
13、 丙戊酸钠丙戊酸钠苯妥英钠苯妥英钠 苯巴比妥苯巴比妥地高辛地高辛茶碱茶碱万古霉素万古霉素 TDMTDM项目项目福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院常用的抗癫痫药物常用的抗癫痫药物n癫痫的发病率一般以每年每10万人口中有多少新发现的癫痫病人分率来计算。国外报道数字每年为4070/10万人口。我国报道每年为35/10万左右，由此可以推断我国每年新发病癫痫患者约为40余万例。n 目前，常用且需监测的抗癫痫药物主要有：卡马西平（Carbamazepine)丙戊酸（Valproic Acid）苯妥英（Phenytoin)苯巴比妥（Phenobarbital）普里米酮（
14、Primidone）乙琥胺（Ethosuximide）20 TDMTDM项目项目福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院为什么需要对抗癫痫药物进行浓度监测为什么需要对抗癫痫药物进行浓度监测通过对抗癫痫药物血药浓度的监测来调整和控制病人的通过对抗癫痫药物血药浓度的监测来调整和控制病人的用药，从而获得更好的临床治疗效果用药，从而获得更好的临床治疗效果确保病人服药的依从性确保病人服药的依从性确定药物间的相互作用确定药物间的相互作用为病人建立剂量与血药浓度间的关系为病人建立剂量与血药浓度间的关系抗癫痫药物的治疗指数（有效治疗浓度范围）窄抗癫痫药物的治疗指数（有效治疗浓度
15、范围）窄不同的癫痫发作类型对药物治疗的反应是不同的不同的癫痫发作类型对药物治疗的反应是不同的蛋白结合情况对抗癫痫药物的治疗反应也会产生重要的蛋白结合情况对抗癫痫药物的治疗反应也会产生重要的影响影响21 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院何时需要对抗癫痫药物进行浓度监测何时需要对抗癫痫药物进行浓度监测癫痫临床治疗中的常规血药浓度监测是指测定规律服用某抗癫痫药物5个半衰期后已达稳定的血药浓度，这属常规监测用一般剂量或超过一般剂量仍不能控制发作时，通过监测可以了解病人是否规律用药、代谢率是否加快、有无耐药现象等在临床上不易区分毒性反应和确定剂量时，特别是有效量和
16、中毒量接近的药物，通过测定可以及时调整药量开始疗效尚可，治疗中突然无原因发作频繁时联合应用抗癫痫药物，需了解药物间的相互作用时伴发其他疾病(如肝、肾、胃、肠道疾病和低蛋白血症)时癫痫持续状态已用过一些药物，发作仍不能控制，再次用药需了解血中药物浓度，以决定再次给药剂量和速度时加服其他药物，有可能影响抗癫痫药物代谢时出现特殊的神经精神症状和不自主运动，怀疑是药物中毒时22 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院卡马西平简介卡马西平简介23 卡马西平是强效肝微粒酶诱导剂卡马西平是强效肝微粒酶诱导剂该药的治疗血药浓度及半衰期个体差异很大，该药的治疗血药浓度及半衰期个
17、体差异很大，容易出现不良反应容易出现不良反应其自身诱导的代谢和其他药物诱导的代谢，都其自身诱导的代谢和其他药物诱导的代谢，都能使能使卡马西平卡马西平的血药浓度和药代动力学过程发的血药浓度和药代动力学过程发生较大的改变生较大的改变福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院卡马西平的临床应用卡马西平的临床应用24 卡马西平是治疗癫痫简单部分性发作、复杂部卡马西平是治疗癫痫简单部分性发作、复杂部分性发作及全身性强直分性发作及全身性强直-阵挛发作的首选药物阵挛发作的首选药物该药也是治疗儿童癫痫伴中央颞区棘波的首选该药也是治疗儿童癫痫伴中央颞区棘波的首选药物药物对复杂部分性
18、发作疗效优于其他抗癫痫药，对对复杂部分性发作疗效优于其他抗癫痫药，对神经运动性发作疗效好神经运动性发作疗效好福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院卡马西平的不良反应卡马西平的不良反应不良反应不良反应临床表现临床表现心血管系统心血管系统老年人，可诱致窦性心动过缓或完全性心脏阻滞老年人，可诱致窦性心动过缓或完全性心脏阻滞呼吸系统呼吸系统诱发急性肺过敏反应诱发急性肺过敏反应神经系统神经系统共济失调、头晕、头痛共济失调、头晕、头痛消化系统消化系统食欲不振、口干、恶心、呕吐、腹泻或便秘食欲不振、口干、恶心、呕吐、腹泻或便秘泌尿系统泌尿系统1%1%的用药患者出现蛋白尿，个
19、例有急性肾曲管坏死，急性非的用药患者出现蛋白尿，个例有急性肾曲管坏死，急性非少尿性肾衰少尿性肾衰造血系统造血系统白细胞减少，再生障碍性贫血白细胞减少，再生障碍性贫血内分泌、代谢内分泌、代谢引起抗利尿剂激素异常分泌，出现低钠血症，血浆渗透压降引起抗利尿剂激素异常分泌，出现低钠血症，血浆渗透压降低及水中毒低及水中毒特殊感官特殊感官视觉障碍，一般见于大剂量时视觉障碍，一般见于大剂量时皮肤皮肤出现丘疹或伴有水泡，红斑疹等出现丘疹或伴有水泡，红斑疹等25 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院卡马西平药物浓度检测的必要性卡马西平药物浓度检测的必要性26 临床上临床上卡马
20、西平卡马西平时常单独给药或合并其他抗癫痫药物来时常单独给药或合并其他抗癫痫药物来治疗癫痫、周围神经痛、精神性疾病治疗癫痫、周围神经痛、精神性疾病卡马西平的有效浓度范围窄，个体差异大，血药浓度与卡马西平的有效浓度范围窄，个体差异大，血药浓度与其疗效和毒副作用的关系密切其疗效和毒副作用的关系密切仅依靠临床观察，短期内难以判断疗效或毒性仅依靠临床观察，短期内难以判断疗效或毒性卡马西平的治疗一般从小剂量（如卡马西平的治疗一般从小剂量（如5mg/5mg/kg.dkg.d)开始，在血开始，在血药浓度监测下药浓度监测下1 1周左右开始周左右开始逐渐加量，到逐渐加量，到2 2周左右加大剂周左右加大剂量至量至1
21、020mg/(1020mg/(kg.dkg.d)福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院卡马西平药物浓度检测卡马西平药物浓度检测27 有效治疗血药浓度范围：有效治疗血药浓度范围：单用卡马西平时单用卡马西平时：4-12mg/L4-12mg/L 与其它药物合用时与其它药物合用时：4-10mg/L4-10mg/LSyvaSyva EMIT EMIT卡马西平检测试剂检测范围：卡马西平检测试剂检测范围：2-20mg/L2-20mg/L采血时间采血时间：测谷值浓度，在下一次服药前抽血测谷值浓度，在下一次服药前抽血测峰值浓度，应在最后一次服药后测峰值浓度，应在最后一次服药后6
22、-86-8小时抽血小时抽血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院卡马西平与其它药物的联合使用卡马西平与其它药物的联合使用n卡马西平与苯妥因或苯巴比妥联用：苯妥英和苯巴比妥为强药酶诱导剂，可加速卡马西平的代谢，而卡马西平本身又是一种酶诱导剂，可自身诱导，使代谢增加，血药浓度降低n卡马西平与丙戌酸联用：卡马西平的酶诱导作用可干扰丙戍酸的代谢，使其血药浓度降低。丙戍酸可增加卡马西平代谢物CBZ-E的血浓度，但并不增加卡马西平的血药浓度。因此这两种药物经常合用福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院丙戊酸简介丙戊酸简介29 n丙戊酸是一
23、线广谱抗癫痫药物丙戊酸是一线广谱抗癫痫药物n其药代动力学及药效学个体差异较大，血药浓其药代动力学及药效学个体差异较大，血药浓度高低与疗效和不良反应密切相关，血药浓度度高低与疗效和不良反应密切相关，血药浓度与剂量相关但不稳定与剂量相关但不稳定福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院丙戊酸的临床应用丙戊酸的临床应用30 n 丙戊酸是一线广谱抗癫痫药物丙戊酸是一线广谱抗癫痫药物。对单纯失神对单纯失神性发作、全身强直阵挛性发作（性发作、全身强直阵挛性发作（GTCGTC）以及）以及GTCGTC合并失神性发作疗效最好；合并失神性发作疗效最好；对单纯部分性发作对单纯部分性发作
24、和复杂部分性发作也有一定作用和复杂部分性发作也有一定作用n 丙戊酸也是在儿童中最常用的抗癫痫药物丙戊酸也是在儿童中最常用的抗癫痫药物，主要通过神经系统发挥其药理作用主要通过神经系统发挥其药理作用福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院丙戊酸的不良反应丙戊酸的不良反应31 n与卡马西平相比，丙戊酸的震颤及体重增加副作用较显著，但皮疹较少n丙戊酸的急性副作用主要为胃肠道（口服剂型多见）反应及震颤。震颤是轻度过量的表现，减小剂量即可控制n特应性的副作用虽罕见，但危险性较大。血小板减少症的严重程度与剂量相关，外科研究表明，血小板减少与出血无关；胰腺炎的发生率约为1/40
25、 000；肝炎的发生率约为1/10 0001/40 000。近年来，随着对危险因素的全面了解，以及采取了严密的监测措施，未再有因胰腺炎或肝炎而致死的报道福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院丙戊酸药物浓度检测的必要性丙戊酸药物浓度检测的必要性32 n丙戊酸的血药浓度与剂量高度相关，但不稳定；同时血药浓度与疗效之间的个体差异也较大，因此，为癫痫患者设计给药剂量时，应进行丙戊酸的血药浓度监测，做到个体化给药，最大限度发挥疗效，尽可能避免不良反应的发生n为理想地控制癫痫发作，同时最大限度地避免或减少不良反应，丙戊酸的治疗一般从小剂量（如10-15mg/(kg.d)开
26、始，在血药浓度监测下逐渐加量，保证以最小的有效剂量达到最佳的治疗效果福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院丙戊酸药物浓度检测丙戊酸药物浓度检测33 n有效治疗血药浓度范围：对于多数患者，血清丙戊酸浓有效治疗血药浓度范围：对于多数患者，血清丙戊酸浓度在度在50-100mg/L50-100mg/L范围内时，能够有效控制全身发作和部范围内时，能够有效控制全身发作和部分发作。分发作。血药浓度超过血药浓度超过100mg/L100mg/L时，发作控制会得到改善，但可时，发作控制会得到改善，但可能会出现毒性反应的机率大增能会出现毒性反应的机率大增中毒浓度为大于中毒浓度为大于
27、150mg/L150mg/LnSyvaSyva EMIT EMIT丙戊酸检测试剂检测范围：丙戊酸检测试剂检测范围：0-150mg/L 0-150mg/Ln采血时间采血时间：测谷值浓度，测谷值浓度，在下一次服药前抽血在下一次服药前抽血测峰值浓度，测峰值浓度，应在最后一次服药后应在最后一次服药后1-41-4小时抽血小时抽血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院丙戊酸与其它药物的联合使用丙戊酸与其它药物的联合使用n丙戌酸与卡马西平联用：卡马西平是肝药酶诱导剂，可诱导丙戊酸半衰期缩短、血药浓度降低n丙戌酸与其它抗癫痫药物联用：苯巴比妥、苯妥英、乙琥胺等均是肝药酶诱导剂
28、，可加速丙戍酸的代谢，使其血药浓度降低。而丙戍酸是肝药酶抑制剂，可使与之联合的血药浓度增加。所以联合用药时，应分别检测每个药物的浓度，观察临床症状并及时调整用药剂量福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯妥英简介苯妥英简介35 n苯妥英是目前最常用的抗癫痫药物之一n其抗癫痫的血药浓度与药物中毒的浓度相近，安全范围窄，治疗指数低，个体差异大，易产生不良反应，且中毒症状和剂量不足的症状相似，因此在临床上需要定期检测苯妥英浓度福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯妥英的临床应用苯妥英的临床应用36 n苯妥英苯妥英对癫痫全身性强直阵
29、挛性发作、复杂部对癫痫全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作、单纯部分性发作和癫痫持续发作有分性发作、单纯部分性发作和癫痫持续发作有效，但对小发作无效效，但对小发作无效福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯妥英的不良反应苯妥英的不良反应37 n连续服药时，有时会出现癫痫持续状态，要中止给药时，应慎重地缓缓减量n头昏、视觉障碍、呕吐、下肢运动障碍较常见n可能出现猩红热样或麻疹状发疹、水性或剥脱性皮肤炎、全身性红斑性狼疮、淋巴腺肿胀、结节性动脉周围炎、多发性关节症等症状n还可能出现眼球震颤、发音障碍、眼肌麻痹等症状福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省
30、妇妇 儿儿 医医 院院苯妥英药物浓度检测的必要性苯妥英药物浓度检测的必要性38 n苯妥英在高浓度时具有零级动力学特征，多次给药时，稳态血药浓度和剂量不呈线性关系，剂量轻微的改变可导致血药浓度大幅增加，其消除率的个体差异也大n需要监测药物浓度以调整维持量，达到更合理的个体化给药。开始用药及每次调整剂量5个半衰期均应测定血药浓度n苯妥英的治疗一般从小剂量（5mg/kg.d)开始，在血药浓度监测下1-3周内逐渐加量,以每日不超过250mg为度。维持量为至4-8mg/kg。在分次应用达到控制发作和血药浓度达稳态后可考虑改用长效(控释)制剂，1次顿服福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇
31、 儿儿 医医 院院苯妥英药物浓度检测苯妥英药物浓度检测39 n有效治疗血药浓度范围：有效治疗血药浓度范围：成人和儿童：成人和儿童：10-20mg/L10-20mg/L 新生儿：新生儿：6-14mg/L 6-14mg/L nSyvaSyva EMIT EMIT苯妥英检测试剂检测范围：苯妥英检测试剂检测范围：2.5-40mg/L 2.5-40mg/Ln采血时间采血时间：测谷值浓度，在下一次服药前抽血测谷值浓度，在下一次服药前抽血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯巴比妥简介苯巴比妥简介40 n苯巴比妥可治疗临床上多种疾病n其血药浓度个体差异大，易产生不良反应，
32、且中毒症状和剂量不足的症状相似，因此在临床上需要定期检测苯巴比妥浓度福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯巴比妥的临床应用苯巴比妥的临床应用41 n 1.1.镇静：如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性镇静：如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等症。恶心、小儿幽门痉挛等症。n 2.2.安眠：偶用于顽固性失眠症，但醒后往往有疲倦、思睡等后遗安眠：偶用于顽固性失眠症，但醒后往往有疲倦、思睡等后遗效应。效应。n 3.3.抗惊厥：常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎、抗惊厥：常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎
33、、脑出血等疾病引起的惊厥。脑出血等疾病引起的惊厥。n 4.4.抗癫痫：用于癫痫大发作的防治，作用出现快，也可用于癫痫抗癫痫：用于癫痫大发作的防治，作用出现快，也可用于癫痫持续状态。持续状态。n 5.5.麻醉前给药。麻醉前给药。n 6.6.治疗新生儿核黄疸。治疗新生儿核黄疸。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯巴比妥的不良反应苯巴比妥的不良反应42 n常有倦睡、眩晕、头痛、乏力、精神不振等延续效应。n偶见皮疹、剥脱性皮炎、中毒性肝炎、黄疸等。n可见巨幼红细胞贫血，关节疼痛，骨软化。n久用可产生耐受性与依赖性，突然停药可引起戒断症状，应逐渐减量停药。福福建建省
34、省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯巴比妥药物浓度检测的必要性苯巴比妥药物浓度检测的必要性43 n个体差异大n剂量过大引起的毒副反应与治疗不佳的症状有时类似n需要监测药物浓度以调整维持量，达到更合理的个体化给药。开始用药及每次调整剂量5个半衰期均应测定血药浓度福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院苯巴比妥药物浓度检测苯巴比妥药物浓度检测44 n有效治疗血药浓度范围：有效治疗血药浓度范围：10-40 g/mLnSyva EMIT苯妥英检测试剂检测范围：苯妥英检测试剂检测范围：5.080 g/mLn采血时间采血时间：测谷值浓度，在下一次
35、服药前抽血测谷值浓度，在下一次服药前抽血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院地高辛简介地高辛简介45 n地高辛是由毛花洋地黄提纯获得的强心苷类药物地高辛是由毛花洋地黄提纯获得的强心苷类药物n其口服吸收不完全，也不规则其口服吸收不完全，也不规则n其生物利用度其生物利用度60%-80%60%-80%，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率25%25%，半，半衰期衰期30-3630-36小时。小时。福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院地高辛的临床应用地高辛的临床应用46 n 地高辛是地高辛是治疗各种急、慢性心功能不全、室治疗各种急、慢性
36、心功能不全、室上性心动过速、心房震颤、心房扑动、减慢心上性心动过速、心房震颤、心房扑动、减慢心室率和部分恢复窦性心率的有效药物室率和部分恢复窦性心率的有效药物福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院地高辛的不良反应地高辛的不良反应47 n常见的不良反应：促心律失常作用、恶心、呕吐、下腹痛、异常无力n少见的不良反应：视力模糊、中枢神经系统反应和精神抑郁或错乱n罕见的不良反应：嗜睡、头痛及皮疹、荨麻疹n中毒表现中，促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，其次为房室传导阻滞，阵发性或加速性交界性心动过速等福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医
37、 院院地高辛药物浓度检测的必要性地高辛药物浓度检测的必要性48 n由于地高辛治疗指数低、治疗窗窄、个体差异大，常规剂量亦可导致中毒或达不到疗效n治疗浓度与中毒浓度间可存在重叠现象，使其有效治疗剂量难以掌握n地高辛是一种长期服用的药物，经常出现与其它药物联合使用的情况，使其血药浓度变化理为复杂n因此，目前临床对其进行血药浓度监测已作为调整给药方案、保持有效血药浓度及预防中毒的主要手段n使用地高辛可从小剂量（0.125mg/d)开始，在监测血药浓度的前提下如未达到有效浓度，可适当增加剂量，必要时可采取日剂量0.125mg和0.25mg交替给药的方式 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省
38、 妇妇 儿儿 医医 院院地高辛药物浓度检测地高辛药物浓度检测49 n有效治疗血药浓度范围：有效治疗血药浓度范围：0.5-2ng/0.5-2ng/mLmLnSyvaSyva EMIT EMIT地高辛检测试剂检测范围：地高辛检测试剂检测范围：0.2-5ng/0.2-5ng/mLmLn采血时间采血时间：在服用地高辛达到稳态后，距末次服药在服用地高辛达到稳态后，距末次服药6-86-8小时后小时后采血采血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院茶碱简介茶碱简介50 n茶碱属于黄嘌呤类生物碱茶碱属于黄嘌呤类生物碱n它能抑制磷酸二酯酶（它能抑制磷酸二酯酶（PDEPDE）、减少
39、细胞内）、减少细胞内cAMPcAMP的分的分解，从而提高解，从而提高cAMPcAMP浓度，产生类似浓度，产生类似肾上腺素受体激肾上腺素受体激动样作用，使气道平滑肌松弛，改善通气功能动样作用，使气道平滑肌松弛，改善通气功能福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院茶碱的临床应用茶碱的临床应用51 n 茶碱是应用最广泛的平喘药之一茶碱是应用最广泛的平喘药之一n临床上常用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾临床上常用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病的治疗，具有疗效肯定、价格低廉、不易出病的治疗，具有疗效肯定、价格低廉、不易出现耐受等优点现耐受等优点福福建建省省妇妇幼幼保保健健
40、院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院茶碱的不良反应茶碱的不良反应52 n轻度中毒：恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动等n中度中毒：除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等n重度中毒：可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院茶碱药物浓度检测的必要性茶碱药物浓度检测的必要性53 n茶碱的药理作用与血浓度有关，而其有效血浓度安全范围很窄。如茶碱血浓度1020g/ml时扩张支气管，超过20g/ml即能引起毒性反应n口服吸收不稳定，其在体内清除影响因素多，且个体差异很大，血中的
41、浓度较难控制，故易发生中毒n15%左右病人中，茶碱在治疗血药浓度上限可转化为零级消除动力学n一次用量过大，或静脉注射速度过快，或反复用药其作用积累，均可能发生过量中毒。而且有时中毒症状不易被发现，甚至误诊为原有疾病本身所致；并因此错误地进一步加大茶碱用量，酿成严重中毒福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院茶碱药物浓度检测茶碱药物浓度检测54 n有效治疗血药浓度范围：有效治疗血药浓度范围：成人和儿童：成人和儿童：10-20mg/L10-20mg/L新生儿：新生儿：5-10mg/L 5-10mg/L nSyvaSyva EMIT EMIT茶碱检测试剂检测范围：茶碱
42、检测试剂检测范围：2.5-40mg/L 2.5-40mg/L n采血时间采血时间：在早上在早上给给药前采血药前采血福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院万古霉素简介万古霉素简介盐酸万古霉素是来自东方链霉菌或土壤丝菌属的糖肽类抗生素国内由放线菌万23号所得产品主要含N-去甲基万古霉素，与万古霉素区别不太1956年用于临床，但后来随着抗葡萄球菌半合成青霉素和头孢菌素的相继问世，以其经济安全的优势，出现了取代万古霉素的趋势近年来，由于抗生素的滥用，耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及伪膜性肠炎日渐增多，万古霉索的应用又受到青睐55
43、 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院万古霉素作用机制万古霉素作用机制对多数革兰阳性菌具有杀菌作用，抑制肠球菌属生长抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同本品与细胞壁前体D-丙氨酰-丙氨酸紧密结合，导致细菌细胞溶解也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA合成56 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院万古霉素临床应用万古霉素临床应用耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌(MRSA)(MRSA)感染，可作为临床治疗感染，可作为临床治疗MRSAMRSA的首选的首选用药用药耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮
44、葡萄球菌(MRSE)(MRSE)感染，可作为感染，可作为MRSEMRSE感染首选感染首选用药用药难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌(CD)(CD)感染，认为万古霉素是治疗伪膜性肠感染，认为万古霉素是治疗伪膜性肠炎最有效的药物，需适时选用炎最有效的药物，需适时选用肠球菌感染，尤其在万古霉素敏感肠球菌所致的重症感染时肠球菌感染，尤其在万古霉素敏感肠球菌所致的重症感染时仍应首选万古霉素仍应首选万古霉素57 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院万古霉素主要不良反应万古霉素主要不良反应据报道万古霉素不良反应发生率约8.29%耳毒性是万古霉素最严重的不良反应，表现为听神经
45、损害和听觉缺失，重者可致耳聋肾毒性是万古霉素另一主要毒副作用，主要损伤肾小管，早期可有蛋白尿、管型尿，继之可出现血尿及尿量改变等周围血白细胞减少、中性粒细胞减少以及血小板减少过敏反应、药物热、腹痛、心脏骤停、尿崩症等万古霉素为治疗MRSA等感染的首选药物，但其副作用大，通常不作为一线药物使用，只在常用抗菌药物无效或不能应用时使用58 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院万古霉素药物浓度检测的必要性万古霉素药物浓度检测的必要性万古霉素的药理作用与血药浓度之间有一定的相关性，血药浓度的治疗范围是血药浓度监测的重要指标万古霉素峰浓度大于80 mg/L时较常见听力损
46、害，同时或相继使用其他耳毒性或肾毒性药物可使发生率升高进行血药浓度监测，有利于实行个体化给药方案，减少肾毒性、耳毒性的发生率，缩短用药的时间对在一般人群中进行万古霉素常规监测的必要性学界尚有争议，但有充分证据表明，对肾功能不全患者、老年患者、儿童患者、合并使用其它有肾毒性、耳毒性 药物的患者、延长用药时间的患者进行TDM是必要的59 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院万古霉素监测指标万古霉素监测指标AUC/AUC/MICMIC比值是判定万古霉素疗效的最好指标，比值是判定万古霉素疗效的最好指标，AUCAUC/MIC/MIC比值大于比值大于400400时效果最
47、好（往往时效果最好（往往MICMIC小于小于0.5mg/L0.5mg/L）。）。临床临床上一般用谷浓度来替代该比值上一般用谷浓度来替代该比值传统上万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度传统上万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度2525 40mg/L40mg/L，谷浓度，谷浓度5 510 mg/L10 mg/L。但现在一般要求谷浓度达到。但现在一般要求谷浓度达到10mg/10mg/L L以上以上 峰浓度血标本一般在静脉滴注结束后峰浓度血标本一般在静脉滴注结束后60 min60 min留取，谷浓留取，谷浓度血标本则在给药前留取（度血标本则在给药前留取（5 5个服药周期左右达到稳态个服药周期左右达到稳态）60 福
48、福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院相关政策相关政策卫生部颁发的抗菌药物临床应用指导原则中明确指出万古霉素的临床应用于下列患者时即“具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，监测血药浓度”61 福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院给药方案设计给药方案设计:峰峰-谷浓度法谷浓度法 不变不变 不变不变 减少或不变减少或不变 延长延长 增加增加 延长延长 增加或不变增加或不变 缩短缩短 减少减少 缩短缩短 减少减少 不变不变 增加增加 不变不变 不变或增加不变或增加 延长延长 不变或减少不变或减少 缩短缩短 预期预期 预
49、期预期 高高 高高 低低 高高 低低 低低 高高 低低 高高 预期预期 低低 预期预期 预期预期 高高 预期预期 低低 建议调整方案建议调整方案 剂量剂量 给药间隔给药间隔测定血药浓度结果与预期血药浓度比较测定血药浓度结果与预期血药浓度比较 峰浓度峰浓度 谷浓度谷浓度福福建建省省妇妇幼幼保保健健院院福福 建建 省省 妇妇 儿儿 医医 院院药物药物药物药物 成人半衰期成人半衰期成人半衰期成人半衰期 儿童半衰期儿童半衰期儿童半衰期儿童半衰期 （h h）（h h）丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠 7-10 7-10 卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平 10-20 10-20 苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠苯
50、妥英钠 15-95 15-95 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥 48-144 40-70 48-144 40-70 48-144 40-70 48-144 40-70 茶碱茶碱茶碱茶碱 6.5-10.9 6.5-10.9 新生儿：新生儿：新生儿：新生儿：24 24 小儿小儿小儿小儿66月：月：月：月：2.6-4.8 2.6-4.8 地高辛地高辛地高辛地高辛 36 36 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 4-6 4-6 4-6 4-6，肾功障碍可延长，肾功障碍可延长，肾功障碍可延长，肾功障碍可延长 临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围临床常