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1、 专论 2009年度国家自然科学基金资助神经外科学基础研究概述洪微李震杨学军【关键词】神经外科（学）；研究资助；综述文献DOI：10.3969/j.issn.1672-6731.2009.06.002本文概述了 2009 年度神经外科学领域国家自然科学基金（以下简称科学基金）的受理、评审和资助情况，通过对申请和资助项目的分析，反映神经外科学领域基础研究的现状、发展趋势及存在的问题，并提出建议。谨供从事神经外科学研究的科研工作者在申报科学基金时参考。一、2009年度神经外科学领域项目申请情况2009 年度国家自然科学基金委员会（以下简称基金委）生命科学部受理的各类科学基金项目共计40 116 项
2、，占基金委全部受理项目总数的 41.04%，其中面上项目、青年科学基金项目（以下简称青年基金）、地区科学基金项目（以下简称地区基金）三类项目共 38 395 项，较 2008 年度增长 22.37%；神经外科学归属的临床医学基础学科（以下简称临床学科）受理的各类科学基金项目共 5275 项，其中面上项目、青年基金、地区基金三类项目共 5173 项，较2008年度增长27.98%。临床学科下属12 个分支学科，神经外科学是其中重要分支之一。2009 年度申报神经外科学代码的面上项目、青年基金、地区基金共 583 项，占神经外科学项目总数的 11.27%，与 2008 年度（410 项）相比，增长
3、 42.20%，参见表 1。从神经外科学代码的项目申请数量看，其增长率达 42.20%，显著高于临床学科项目申请总数的增长率（27.98%）；其中，以青年基金增长最为显著，达 126.03%，显示了神经外科学基础研究领域青年人的活跃和潜力。另外的可能原因是：其一，2008 年基金委从资助策略上对作为人才类项目的青年基金进行了调整，提高了资助率，降低了资助强度，吸引和鼓励青年人申请；其二，2007 年颁布的 国家自然科学基金条例1，对申请人资格作了新的规定，使更多的青年人具备申请资格。神经外科学申请项目的研究内容涉及神经系统损伤、修复、移植，脑血管疾病，中枢神经系统肿瘤，功能神经外科，神经系统退
4、行性疾病等。也有部分申请项目的研究内容属神经外科学范畴，但申报了临床学科的其他代码（如创伤外科学）或其他学科的代码（如肿瘤学、神经生物学等）。二、2009年度神经外科学领域项目资助情况2009 年度临床学科及其下属神经外科学代码各类科学基金项目资助情况参见表 2。项目资助总数较 2008 年度增长 12.48%，其中面上项目、青年基金、地区基金三类项目分别增长 8.13%、21.82%和20.00%；但与申请项目的增长率相比，资助项目的增长率均低于同类申请项目。2009 年度项目资助率：面上项目为9.68%（计入小额项目后为10.50%），青年基金和地区基金分别为 16.46%和 19.72%
5、；与2008 年度相比，三类项目资助率均不同程度地降低，其中面上项目资助率降低 12.86%（计入小额项目后降低 12.72%），青年基金和地区基金分别降低13.23%和 1.94%。此三类项目的平均资助强度分别为31.28、20.03和24.05万元。2009 年度神经外科学领域申请和资助项目的研究方向分布参见表3。三、从项目申请和资助情况分析神经外科学基础研究的现状与热点1.神经系统损伤、修复、移植从项目申请数量看，关于神经系统损伤、修复、移植的项目在神经外科学及其下属各分支代码中最多（196 项），研究对象依次为脑、脊髓、脑神经和周围神经，研究内容包作者单位：100085 北京，国家自然
6、科学基金委员会医学科学部（洪微）；暨南大学再生医学教育部重点实验室（李震）；天津医科大学总医院神经外科（杨学军）通迅作者：洪微（Email：）522括损伤机制与保护，以及修复手段的探讨。在 神 经 系 统 损 伤 机 制 研 究 方 面，颅 脑 创 伤（TBI）后继发性损害是目前研究的主要方向2。围绕颅脑创伤后复杂级联反应（如氧化应激反应、炎性反应、免疫反应等）及其导致的以神经细胞凋亡为主要特征的病理改变而展开3，主要集中于以下内容：内源性损伤因子（如兴奋性氨基酸、氧自由基、细胞因子等）的大量释放、细胞内钙超载、胶质细胞与神经细胞间的相互作用、神经细胞的凋亡、神经递质的紊乱，以及其所涉及的信号
7、转导通路分子、不同信号转导通路间的交叉对话、微小 RNA（miRNA）的调控等。近年来，对颅脑创伤过程中神经免疫学和神经内分泌学机制的研究是热点，例如，颅脑创伤后小胶质细胞的激活、释放的多种炎性因子、在继发性脑水肿中的重要作用等4，5。颅脑创伤早期高迁移率族蛋白1（HMGB1）大量释放至损伤局部脑组织和外周血6，与多种免疫细胞尤其是巨噬细胞和胶质细胞表面受体主要是 Toll样受体 4（TLR4）相结合，释放大量炎性因子，导致严重的炎性反应7；同时，还与多种炎性因子例如白细胞介素1（IL1）、肿瘤坏死因子（TNF）相结合，放大炎性因子信号8。颅脑创伤后的继发性损害，除神经细胞凋亡外，自噬的长时间
8、激活亦是近年来关注的方向，星形胶质细胞在缺氧诱导下的自噬激活可能是颅脑创伤后神经细胞慢性损害的原因9。遗传因素在颅脑创伤中的作用也日益受到重视，遗传背景可能是个体、种系对颅脑创伤产生不同反应的重要因素。氧化应激反应、炎性反应、免疫反应、某些修复相关特殊基因及其单核苷酸多态性，以及其与颅脑创伤程度、病情演变和转归、修复之间的关系也是颅脑创伤研究的热点10。蛋白质组学技术平台的日臻成熟使颅脑创伤蛋白质组学研究初现成果，一些课题组从前期的蛋白质组学研究中筛选出差异表达蛋白，从颅脑创伤和脑组织保护机制的整体出发，明确关键途径和分子，为颅脑创伤机制和创伤后脑组织保护研究提供了重要介入点。近年来，微小 R
9、NA 和基因表达谱在颅脑创伤中的研究亦成为热点。但需要指出的是，许多申请项目以蛋白质组或微小 RNA 的筛选作为研究内容，缺乏明确的研究目标，亦无相应的前期研究基础和初步结果，很难获得资助。神经系统损伤后的神经再生修复和功能重建仍是神经外科学的重大难题之一，近年来对内源性神经保护机制的研究成为前沿，例如，诱导内源性干细胞增殖、分化和迁徙，内源性抗氧化剂的神经保护作用，亚低温启动内源性神经保护机制，内源表32009年度神经外科学领域申请和资助科学基金项目的研究方向分布（项）研究方向神经系统损伤、修复、移植脑血管疾病中枢神经系统肿瘤功能神经外科合计申请19616916553583资助1830233
10、74项目类别临床学科09333+26临床学科08307+25神经外科学0941神经外科学0834面上项目青年基金2011652511地区基金423585重点项目7731杰出青年2100海外港澳青年2200联合基金0100国际合作0200合计6135457751表22009年度临床学科及其下属神经外科学代码各类科学基金项目资助情况（项）注：+，小额项目数项目类别临床学科09（项）临床学科08（项）临床学科增长率（%）神经外科学09（项）神经外科学08（项）神经外科学增长率（%）三类项目面上项目3621291224.3539631724.92青年基金130694038.9416573126.03地
11、区基金24619029.47222010.00合计5173404227.9858341042.20重点项目544131.7192350.00杰出青年3032 6.2521100.00海外港澳青年1314 7.1410-联合基金07-00-国际合作513 61.5402-合计5275414927.1459541543.37表12009年度临床学科及其下属神经外科学代码各类科学基金项目申请情况注：，2009年度临床学科无联合基金项目申请523性蛋白质对中枢神经细胞正常结构和功能的影响等11，12。内源性神经保护机制的研究有助于促进神经系统损伤后自我修复，具有更为广泛的临床应用前景13，14。细胞移
12、植仍是目前神经系统损伤修复研究的主要方向，在申请项目中占较高比例。移植干细胞种类涉及神经干细胞（NSCs）、骨髓间充质干细胞（MSCs）、脂 肪 干 细 胞（ADSCs）、内 皮 祖 细 胞（EPCs）、骨髓单个核细胞、真皮多能干细胞（dMSCs）等。目前的研究焦点是：移植干细胞很难达到理论上的增殖、迁徙、定居、分化和整合，故难以达到预期治疗效果。例如，移植干细胞在体内的分布是移植干细胞与损伤局部微环境相互作用的结果，受到多种因子和因素的影响，缺乏供应其生长和分化的良好微环境；新生神经细胞不能整合到宿主的神经网络而形成功能神经细胞。针对上述关键环节，多数申请项目围绕以下内容：以生物组织材料为主
13、的微环境的优化；构建具有血管生发网络、富含神经干细胞的三维功能性神经组织；运用基因转染、转基因技术诱导干细胞定向分化、突触生长等。原位诱导内源性神经干细胞进行神经修复是该领域国际研究的热点和重点。关于内源性神经干细胞的神经修复作用，需要明确其伤后迁徙规律，寻找更多的标记物，从而结合分子影像学技术进行活体标记，实现内源性神经干细胞的活体动态观察；外源性信号移植干细胞和（或）营养因子可以改变宿主脑组织的微环境，对内源性神经干细胞分化、迁徙的影响亦有待阐明。2.脑血管疾病脑血管疾病研究的申请项目主要涉及脑缺血、脑出血、蛛网膜下隙出血（SAH）、脑梗死、脑积水、脑血管畸形、脑血管动脉粥样硬化，以及血流
14、动力学等方面内容。主要围绕脑血管病变和脑组织损伤两方面展开研究。关于脑组织损伤研究，与上述神经系统损伤、修复、移植研究类似之处，这里不再赘述。目前，脑缺血研究主要集中于加强神经保护和减少神经细胞死亡，特别是缺血再灌注损伤机制及缺血预适应、缺血后适应、缺血后处理的保护作用和相关机制探讨；关注的靶分子或靶基因主要是氧化应激反应、炎性反应和免疫反应中的受体、生长因子和细胞因子、凋亡相关基因及其相关信号转导通路分子15，16，例如 N甲基D天冬氨酸（NMDA）受体、谷氨酸 R2 受体（GluR2）等氨基酸受体基因，Toll样受体 4 信号转导通路分子，泛素蛋白酶体途径关键蛋白，肿瘤坏死因子、白细胞介素
15、1（IL1）等炎性因子，热休克蛋白 70（hsp70）、热休克蛋白 27（hsp27）等 热 休 克 蛋 白（HSP），以 及 Bax、Bcl 2、caspase3、Fas、cfos、p53等凋亡相关基因15，16。随着功能基因组学的发展，一些新的基因在缺血再灌注损伤中的效应及其可能的保护作用不断被发现，缺血预适应是迄今发现的最强有力的内源性神经保护现象，缺血预适应相关新基因功能及其作用机制的研究可能为缺血再灌注损伤的防治找到新的突破口。脑缺血免疫炎性损伤机制的研究是脑缺血研究的前沿领域，与 2008 年度相比，2009 年度有更多的申请项目涉及这一领域，例如，新型 T 细胞亚群在脑缺血免疫炎
16、性损伤中的作用、对血脑屏障功能和神经细胞生物学活性的影响等17。促进缺血损伤区域的血管生成和改善局部脑组织灌注以利于神经细胞修复，是脑缺血研究的另一条思路。脑缺血诱发的内源性微血管生成尚不能完全代偿脑组织低灌注，因此，研究外源性微血管生成、侧支循环形成以改善脑组织灌注、脑缺血后神经功能；同时，脑微血管生成亦可增强神经细胞存活、促进突触生长和神经细胞再生，清除坏死组织18。目前的研究主要是通过药物诱导、基因转染血管生成相关因子，以促进外源性血管生成。尽管如此，如何诱导稳定的功能性血管生成仍是一项挑战。脑梗死的研究重点除集中于梗死灶局部和周围脑组织外，近年来也关注梗死灶远隔部位（包括中脑、丘脑、海
17、马和纹状体等）的继发性损害，对于阐明缺血性卒中后神经功能恢复困难的原因，以及促进神经功能恢复具有重要临床意义19，20。研究内容涉及细胞凋亡引起的迟发性细胞死亡、轴突退行性变、神经营养障碍、神经细胞生长抑制因子增加、局部脑血流量减少、神经递质调节失衡和蛋白质合成抑制等多种因素21，22。脑血管疾病研究的其他申请项目主要涉及脑血管动脉粥样硬化机制；以内皮细胞、泡沫细胞为对象，探讨动脉粥样硬化形成、动脉粥样硬化斑块稳定性、基因多态性与易损斑块的关系等。脑动脉瘤的研究主要是探讨其遗传因素，但是目前尚未找到相关性很强的基因。3.中枢神经系统肿瘤2008 年开始实行新的申请代码，由于肿瘤学设有专门学科，
18、故未在神经外科学下属代码中设立该分支，但 2008 和 2009 年度均有以中枢神经系统肿瘤为研究内容的项目申报神经外科学代码。从项目申请数量上尚不能反524映中枢神经系统肿瘤申请情况的全貌，但从研究内容上可以体现近年来中枢神经系统肿瘤研究的现状和热点。该部分内容将在本刊同期的另一篇文章中加以介绍。4.功能神经外科功能神经外科研究申请项目在神经外科学领域所占比例最少，仅为 9.09%。主要是借助电刺激、伽玛刀或其他一些物理治疗手段进行癫、药物成瘾、抑郁症、强迫症、肥胖症治疗的实验研究，并探讨其所涉及的细胞和分子生物学机制，以及电生理学变化；还有一些关于神经导航、解剖学、功能磁共振成像的申请项目
19、。四、存在的问题尽管近年来一些具有良好前期研究基础、瞄准国际前沿、体现基础与临床密切结合的申请项目呈增加趋势，但多数仍停留在移植研究层面，存在的主要问题是：跟踪热点问题，不断变换研究方向，缺乏对研究方向的凝练，不能坚持在某一研究方向上展开系列研究；项目选题不能紧密结合临床实践，缺乏在临床实践中发现问题、选题、立题，而是围绕高新技术，为了申请项目而研究；在申请书撰写上，立项依据仅是参考文献的罗列，缺乏对研究现状的深入分析和对科学问题的凝练，缺乏合理的科学假说；项目题目过大，研究目标不明确；需要特别指出的是，部分申请书未按提纲要求撰写，例如缺乏研究技术路线和可行性分析，申请者简历不全，论文书写不规
20、范，个别论文作者排名有误、不真实等。参考文献国家自然科学基金委员会.国家自然科学基金条例.20070224.PandyaJD,PaulyJR,NukalaVN,etal.Post injuryadministrationofmitochondrialuncouplersincreasestissuesparing and improves behavioral outcome following traumaticbrain injury in rodents.J Neurotrauma,2007,24:798811.Potts MB,Koh SE,Whetstone WD,et al.Tra
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31、.（收稿日期：20091124）12345678910111213141516171819202122下期内容预告本刊2010年第1期报道专题为神经科学十年进展，涵盖神经内科学、神经外科学、神经影像学和神经病理学各个领域，其重点内容包括：脑卒中病因与发病机制研究十年进展；脑卒中治疗研究十年进展；帕金森病发病机制与治疗研究十年进展；阿尔茨海默病发病机制与治疗研究十年进展；神经免疫性疾病发病机制与治疗研究十年进展；癫药物治疗及发病机制研究：十年进展及展望；神经遗传性疾病基因学研究十年进展；十年来国内临床神经电生理学进展：肌电图与脑诱发电位研究；头痛发病机制与治疗研究十年进展；针对颅脑创伤研究的十年回顾；中枢神经系统肿瘤研究十年进展；脑血管疾病外科治疗（包括介入治疗）十年进展；脊柱脊髓疾病临床研究十年进展；功能神经外科临床研究十年进展；神经影像学十年进展；经颅多普勒超声十年进展；神经病理学十年进展525