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1、本章要求1.了解抗肿瘤药的细胞生物学基础。2.了解抗肿瘤药的分类及代表药。3.掌握抗肿瘤药的毒性反应。第1页/共70页问题导入1、抗恶性肿瘤药主要有哪些不良反应？2、根据细胞增殖周期的分类？哪些是属于周期特异性抗肿瘤药物？假如是，针对细胞增殖的哪个时期？哪些是属于非周期特异性药物？第2页/共70页什么是肿瘤？1.1.肿瘤的概念 肿瘤是机体在致瘤因素作用下，局部细胞发生 质的改变，导致异常增生形成的新生物。肿瘤细胞基因突变，并伴有分化和调控障碍，其形态、代谢和功能与正常细胞不同。瘤细胞形成后，致瘤因素停止作用，肿瘤细胞 仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调，对机体造成不同程度的不利影响。2.
2、2.肿瘤分为恶性肿瘤恶性肿瘤和和良性肿瘤良性肿瘤第3页/共70页.恶性肿瘤对机体的影响 恶性肿瘤生长迅速，向周围组织浸润，与周围组织无明显界线，并传移至全身组织器官对机体影响严重其主要影响有：其主要影响有：引起局部组织严重的压迫和阻塞。破坏组织，引起坏死、溃疡、感染和出血等。引起机体发生恶病质，表现为严重消瘦、贫血、全身衰竭等症状，动物最终死亡。转移，在其他组织器官形成转移瘤，肿瘤全身化。第4页/共70页恶性肿瘤：死亡率排名第二第5页/共70页儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-105-10岁儿童中，岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。恶性肿瘤在造成死亡病种中
3、排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为现代医学所面临的最大挑战。已成为现代医学所面临的最大挑战。恶性肿瘤:人类死亡的元凶现代医学面临的重要挑战之一第6页/共70页良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌癌Sarcoma 肉瘤肉瘤Leukemia 白血病白血病癌症(cancer)第7页/共70页chemicalphysicalvirustumor suppressor geneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑癌及分化基因被关闭或抑制抑制无限增殖状态第8页/共70页恶性肿瘤目
4、前治疗方法恶性肿瘤目前治疗方法手术治疗化疗放疗中医中药免疫治疗基因治疗造血干细胞移植第9页/共70页化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第10页/共70页第一第一节常用的抗恶性肿瘤药节常用的抗恶性肿瘤药一、概述一、概述二、常用抗恶性肿瘤药二、常用抗恶性肿瘤药第11页/共70页肿瘤细胞的共同特点与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无线增值状态从细胞
5、生物学角度讲，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用第12页/共70页抗恶性肿瘤药物的特点选择性低不良反应多全身毒性大第13页/共70页肿瘤细胞特点肿瘤细胞群包括增殖细胞群、非增殖细胞群 【静止细胞群（G0期）、无增殖能力细胞群】肿瘤增殖细胞群肿瘤增殖细胞群生长比率生长比率=（GFGF）总肿瘤细胞群总肿瘤细胞群GFGF大：对化疗药物敏感大：对化疗药物敏感GFGF小：对化疗药物不敏感小：对化疗药物不敏感第14页/共70页 增殖期细胞增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞。细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期。第15页/共70页 增殖期
6、细胞包括四个时期，DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）第16页/共70页细胞增殖周期分为四期肿瘤细胞的增殖动力学肿瘤细胞的增殖动力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1DNA合成前期第17页/共70页 非增殖期细胞1.G1.G0 0期细胞期细胞（静止期细胞）（静止期细胞）具有增殖能力，暂时不进行分裂，当增殖细胞群被药物具有增殖能力，暂时不进行分裂，当增殖细胞群被药物杀灭后，静止期的细胞进入增殖状态。静止期细胞杀灭后，静止期的细胞进入增殖状态。静止期细胞对药对药物不太敏感，是肿瘤复发根源。物不太敏感，是肿瘤复发根源。2.无
7、增殖力细胞无增殖力细胞第18页/共70页第19页/共70页（二）根据细胞增殖周期的药物分类1.细胞周期非特异性药物：杀灭增殖周期各期细胞及G0期细胞，如：多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2.细胞周期特异药物：仅对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感。如：抗代谢药：S期 长春碱类：M期第20页/共70页按药物的作用机制分类1.抑制DNA合成药 如氟尿嘧啶，阿糖胞苷，甲氨蝶呤2.破坏DNA结构和功能药 如环磷酰胺，白消安，卡铂3.干扰转绿过程和阻止RNA 合成药 如柔红霉素，放线菌素D，多柔比星4.抑制蛋白质合成药 如长春碱，长春新碱，紫杉醇5.改变机体激素水平药 如糖皮质激素，
8、乙烯雌酚第21页/共70页抗恶性肿瘤药的常见不良反应1.消化道反应 常见且较严重2.抑制骨髓造血功能 最严重的不良反应 表现症状：白细胞减少，血小板减少，红细胞减少，出血，贫血，甚至发生再生障碍性贫血。第22页/共70页抗恶性肿瘤药的常见不良反应3.肝功能损害 表现：肝脏肿大，黄疸4.肾功能损害 表现：血尿，蛋白尿，管型尿等5.抑制免疫功能 长期大剂量使用所致6.影响生殖功能 表现：精子减少，闭经，不育症等第23页/共70页二、常用的抗恶性肿瘤药二、常用的抗恶性肿瘤药第24页/共70页抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分1.烷化剂：氮芥，环磷酰胺 2.抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧
9、啶，羟基脲，阿糖胞苷 1.抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 2.抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 3.激素类药：地塞米松，他莫昔芬 4.其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素第25页/共70页一、烷化剂一、烷化剂具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害第26页/共70页1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠）环磷酰胺（cyclophosphamid
10、e,CTX）第27页/共70页二、抗代谢药干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期，细胞周期特异性性药物。抗叶酸类：甲氨喋呤（MTX），阿糖胞苷；抗嘌呤类：6-MP（巯嘌呤）抗嘧啶类：5-FU（氟尿嘧啶）核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）第28页/共70页药理作用：化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。导致DNA和蛋白质合成障碍不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。甲氨蝶呤（MTX）第29页/共70页临床应用：儿童急性白血病（儿童急性淋巴细胞白血病）绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌。头颈部肿瘤其他：鞘内注射第30
11、页/共70页不良反应：骨髓抑制 减轻骨髓毒性，加用亚叶酸钙，保 护正常细胞。消化道症状第31页/共70页不良反应：口腔溃疡是毒性反应的首发特征之一肝、肾功能损害 长期大剂量使用所致色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）第32页/共70页药理作用：本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP（5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP（脱氧鸟苷酸）甲基化生成dTMP（脱氧胸腺酸），从而影响DNA合成。5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）第33页/
12、共70页临床应用及不良反应：主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。第34页/共70页其他抗代谢药阿糖胞苷 抑制DNA多聚酶 用于成人急性粒细胞白血病，单核细胞白血病巯嘌呤 用于儿童急性淋巴细胞白血病 大剂量用于绒毛膜上皮癌第35页/共70页破坏DNA结构和功能药对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，毒性较大 属于细胞周期非特异性药物药物分类：烷化剂类环磷酰胺，白消安，塞替派，卡莫司汀抗生素类博来霉素，丝裂霉素第3
13、6页/共70页环磷酰胺药理作用1.抗肿瘤 作用机制：环磷酰胺 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 磷酰胺氮芥与DNA发生烷化并形成交叉连接，改变DNA的结构和功能，抑制肿瘤细胞生长繁殖2.抑制免疫第37页/共70页环磷酰胺临床用途1.环磷酰胺抗瘤谱广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，神经母细胞瘤2.作为免疫抑制药 用于某些自身免疫性疾病及器官移植排斥反应第38页/共70页环磷酰胺不良反应1.骨髓抑制 （常见）2.消化道反应3.出血性膀胱炎 （多饮水，及服用美司钠）4.脱发5.心肌损害，肾功能损害 （过量所致）第39页/共70页其他常用的烷化剂药物白消安 明显抑制粒细胞生成 为慢性粒细胞白血病首选药
14、塞替派 主要用于乳腺癌，卵巢癌卡莫司汀 脂溶性高，易透过血脑屏障 多用于脑瘤，小细胞肺癌第40页/共70页顺铂、卡铂顺铂结构特点：二价铂同一个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物作用机制：顺铂进入体内后，先将所含的氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA 的结构和功能第41页/共70页顺铂、卡铂作用特点及用途 作用与烷化剂相似顺铂 抗癌谱较广，常联合用药 多用于乳腺癌，卵巢癌，睾丸癌，前列腺癌，肺癌，膀胱癌，头颈部癌等卡铂 主要用于肺癌及不能耐受顺铂的晚期卵巢癌，睾丸癌和头颈部癌等第42页/共70页顺铂、卡铂的用药指导患者大剂量用药时要多饮水，并加用甘露醇或呋塞米利尿顺铂加用呋
15、塞米时要注意听神经的损害第43页/共70页腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。儿童急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）第44页/共70页干扰转录过程和阻止RNA合成药柔红霉素 抑制DNA复制和RNA转录 主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞 白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠反应、心脏毒性注意：心脏病患者禁忌
16、，药液勿漏出血管外第45页/共70页抑制蛋白质合成药影响微管蛋白的药物：长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类 三尖杉酯碱，高三尖杉碱第46页/共70页药理作用长长 春春 花花机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分 裂停止 细胞周期特异性药物：M期长春碱长春碱(VLB)、长春新碱、长春新碱(VCR)第47页/共70页VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，对头颈部肿瘤、肾母细胞瘤、乳腺癌有效VCR主要用于儿童急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤 VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用第48页/共70页两者
17、区别VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。第49页/共70页 配伍禁忌与泼尼松合用可使毒性增大与环磷酰胺合用，应先使用长春新碱12小时，否则会使疗效降低维生素B族可防止外周神经毒性第50页/共70页被剥皮的红豆杉在流泪被剥皮的红豆杉在流泪南方周末南方周末 观察版观察版临床用途：转移性卵巢癌、乳腺癌不良反应：骨髓抑制、周围神经病变紫杉醇(paclitaxel)第51页/共70页三尖衫酯碱、高三尖衫碱抑制蛋白质合成起始而阻止有丝分裂主要用于急性粒细胞白血
18、病、急性非淋巴细胞白血病第52页/共70页四、影响体内激素平衡的药物四、影响体内激素平衡的药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点：激素作用广泛，副作用较多 糖皮质激素：糖皮质激素：淋巴细胞白血病，疗效快而短暂淋巴细胞白血病，疗效快而短暂 雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素雄激素：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌 抗雌性激素：乳腺癌抗雌性激素：乳腺癌第53页/共70页肿瘤化疗辅助用药沙格司亭 刺激骨髓，促进白细胞、单核细胞成熟 用于化疗时白细胞减少亚
19、叶酸钙 （1）用于高剂量甲氨蝶呤滴注时的解救 （2）增强氟尿嘧啶的药理作用第54页/共70页肿瘤化疗辅助用药美司钠 属于保护剂 环磷酰胺等合用，防止膀胱炎昂丹司琼 竞争脑内5-HT受体，用于化疗时的止吐干扰素 有免疫调节和抗肿瘤作用第55页/共70页化疗的两大障碍化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性 抗恶性肿瘤药应用中的常见问题第56页/共70页一、毒性反应一、毒性反应 1.1.近期毒性近期毒性 （1 1）共有反应（早）共有反应（早）骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外酶外 消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐 脱发脱发 第57页/共70页（2
20、2）特有反应）特有反应（晚）（晚）l心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱碱l呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTXCTXl肝脏毒性：肝脏毒性：MTXMTX、羟基脲、羟基脲、CTXCTX、鬼臼毒素、鬼臼毒素类类l肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTXCTX、顺铂、顺铂l神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶l过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇第58页/共70页2.2.远期毒远期毒性性 第二原发性恶性肿瘤第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸不育和致畸 第5
21、9页/共70页二、耐药性 天然耐药性天然耐药性(natural resistance)获得性耐药性获得性耐药性(acquired resistance)多药耐药性多药耐药性(MDR）第60页/共70页三、联合应用抗肿瘤药物三、联合应用抗肿瘤药物目的：目的：1.1.抗瘤效果抗瘤效果2.2.药物毒副作用药物毒副作用3.3.耐药瘤株产生耐药瘤株产生第61页/共70页原则1.从细胞增殖动力学出发进行设计 -将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上 杀灭肿瘤；-交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。2.从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计 应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强疗效3.从减低药物的毒性出发设计
22、 骨髓抑制毒性大的药物应与毒性小的合用。第62页/共70页4.从抗瘤谱进行设计 根据抗瘤谱的不同来选择药物5.给药方法设计 无论是联合用药还是单药治疗，一般使用机体所能耐受的最大剂量 原因：-有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生；-有利于机体正常组织的迅速恢复。第63页/共70页药物的应用方法1.序贯疗法2.联合用药3.大剂量间歇疗法第64页/共70页序贯疗法1.增生缓慢的实体瘤（G0期的细胞较多），一般先用细胞周期性非特异性药物，杀灭增殖期细胞及部分G0期细胞，使瘤体缩小并诱导和驱动G0期细胞进入增殖周期，再用细胞周期特异性药物杀灭。2.相反，则先用细胞周期特异性药物，在使用细胞周期非特异性
23、药物第65页/共70页联合用药瘤细胞群中的细胞往往处于不同的时期，如果在病人机体耐受的情况下，尽量采取将作用于不同环节和时期的药物进行联合用药，是每个药物分别杀伤各期肿瘤细胞。第66页/共70页大剂量间歇疗法对病情比较早、健康状况较好的肿瘤病人，可采用机体能耐受的最大剂量，即较大剂量间日或隔日后给药一次的大剂量间歇疗法比小剂量给药的效果好 1.杀灭肿瘤细胞数量多 2.更有利于机体更新型组织正常功能恢复 3.减少多次给药所诱导产生的耐药性第67页/共70页习题1主要作用于S期的抗癌药是 A环磷酰胺 B白消安 C塞替派 D甲氨蝶呤 E长春新碱2主要作用于M期的抗癌药是 A环磷酰胺 B氟尿嘧啶 C甲氨蝶呤 D巯嘌呤 E长春新碱3下列哪个药物属于周期非特异性药物 A环磷酰胺 B甲氨蝶呤 C巯嘌呤 D氟尿嘧啶 E阿糖胞苷 第68页/共70页4慢性粒细胞性白血病宜选用 A塞替派 B马利兰 C巯嘌呤 D甲氨蝶呤 E阿糖胞苷 5抗嘌呤代谢的抗恶性肿瘤药是 A氟尿嘧啶 B甲氨蝶呤 C巯嘌呤 D阿糖胞苷 E环磷酰胺第69页/共70页感谢您的观看！第70页/共70页