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1、抗恶性肿瘤药的临床应用（二）第二节 常见抗肿瘤药物的作用与特点一一二二三三四四五五六六干扰核酸代谢的药物直接影响和破坏DNA结构及功能的药物影响转录过程的药物抑制蛋白质合成的药物生物治疗药物其他抗肿瘤药物二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）烷化剂氮芥环磷酰胺（二）破坏DNA的铂类化合物顺铂卡铂（三）破坏DNA的抗生素类药物丝裂霉素-C博来霉素（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类依托泊苷（一）烷化剂环磷酰胺（CTX）【药理作用】在体外无抗癌作用；在体内经肝脏转化为醛磷酰胺，在肿瘤组织分解出环磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化作用，形成交叉联结，影响DNA功能，抑制肿瘤的生长。属周期非特异性药物，
2、选择性较高，抗瘤谱广，毒性较低。【体内过程】口服吸收良好。在肝内被CYP450催化氧化为4-羟基环磷酰胺，再开环成醛磷酰胺，后者主要代谢为丙烯醛和环磷酰胺氮芥。丙烯醛无抗肿瘤活动，但有膀胱刺激作用。代谢物主要从尿中排泄。【临床应用】恶性淋巴瘤急性白血病和慢性淋巴细胞白血病对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤等均有一定的疗效。【不良反应】骨髓移植消化道反应出血性膀胱炎等泌尿道症状少数病人有头昏、不安、幻觉、脱发。偶见色素沉着，长期使用可抑制性腺。（二）破坏DNA的铂类化合物顺铂（顺氯氨铂，DDP）【药理作用】DDP在体内先将氯解离，然后与DNA上的碱基共价结合，形成双链间的
3、交叉联结或单链类两点的联结而破坏DNA的结构和功能。属周期非特异性药物，抗瘤谱广。【体内过程】超过90%的DDP与血浆蛋白结合，不易通过血脑屏障，在肝、肾、肠和睾丸等组织浓度较高。由尿中缓慢排出。【临床应用】睾丸肿瘤对头颈部癌、甲状腺癌及膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、软组织肉瘤疗效也较好。对乳腺癌、肺癌、宫颈癌也有效。见效快，但缓解期短。【用法与用量】iv或ivgtt：2030mg/d，45d为一疗程，连用34个疗程，疗程间隔34w。亦可用大剂量法，50120mg/m2，34w/次，配合水化，使尿量保持在20003000ml。也可在动脉内、胸腔内和腹腔内注射。【不良反应】消化道反应骨髓移植耳毒性肾毒
4、性其他：偶见过敏反应、外周神经病变及肝功能损害等。卡铂（CBP）u为第二代铂类配合物，抗癌作用与顺铂相似，但抗恶性肿瘤活性较强，毒性较低。u用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。u主要不良反应为骨髓抑制。（三）破坏DNA的抗生素类药物博来霉素（BLM）【药理作用】与铜或铁离子络合产生游离氧破坏DNA，使DNA单链断裂，阻止DNA的复制。属周期非特异性药物，抗瘤谱广。【体内过程】BLM静注（15U/m2）后，血浆峰浓度可达15mU/ml，相和相t1/2分别为24min及4h。在皮肤、肺和淋巴等组织浓度较高。大部分经肾排泄，肾功能不全时消除减慢。【临床应用】主要用于治疗鳞状上皮癌，另
5、对淋巴瘤类，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤以及睾丸癌、黑色素瘤也有一定疗效。【用法与剂量】肌肉和静脉注射1530mg/次，qd或每周23次，300600mg为一疗程量。【主要不良反应】对造血系统影响轻微。常可出现发热、食欲不振、脱发、皮肤色素沉着等。少见而严重者为肺纤维化变性而致死，若有肺部症状者应立即停药，并给予肾上腺皮质激素促其恢复。（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类喜树碱（CPT）是从我国特有珙桐科植物喜树中提取的生物碱。羟基喜树碱和伊立替康为半合成喜树碱的衍生物。【药理作用】该类药物通过抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖，主要作用于S期，为周期特异性药物。【临床应用】对胃癌
6、、结肠癌、绒毛膜上皮癌有效 对急性和慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、肝癌、头颈部肿瘤等也有一定效果。【不良反应】主要不良反应为骨髓抑制 尿路刺激症状 其他：恶心、呕吐、脱发等。喜树碱药物结构 三、影响转录过程的药物多柔比星（DOX；阿霉素，ADM)【药理作用】ADM为蒽环类抗生素，嵌入DNA的相邻碱基对之间，扰乱模板功能，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制mRNA的生成。周期非特异性药物，抗瘤作用强，抗瘤谱广，毒性较低，化疗指数较高。【体内过程】口服无效。注射后呈多相消除，t1/2分别为3h和30h。在心、肝、脾、肺和肾浓度较高，不能通过血脑屏障。在体内主要通过肝代谢灭活，肝功
7、能不全时药物减量。【临床应用】急性白血病 恶性淋巴瘤 乳腺癌 骨肉瘤及软组织肉瘤 肺癌 其他癌症。【用法与剂量】iv：每次6075mg/m2，q3w。30mg/m2，连用3次，隔4w后复用。2530mg/m2，qw。总量不宜超过450550mg/m2，以免发生严重的心脏毒性。【不良反应】骨髓抑制 消化道反应 心脏毒性。四、抑制蛋白质合成的药物（一）干扰氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶（二）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱（三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春花碱类紫杉醇类（一）干扰氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶（ASP）【药理作用】ASP能将门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而肿瘤细胞不能像正
8、常细胞本身可合成门冬酰胺，因此造成肿瘤细胞蛋白质合成受阻。【临床应用】主要用于急性淋巴细胞白血病，对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病也有一定疗效。【用法与剂量】常用剂量为每日5001000U/kg，34周为一疗程。【不良反应】主要是过敏反应，骨髓抑制和消化道症状较少见。（二）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱（HRT）【药理作用】HRT抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，与烷化剂、抗嘌呤类无交叉耐药性。【临床应用】对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病有较好疗效，其次对恶性淋巴瘤有效。【用法与剂量】每日14mg，710日为一疗程，停药2周后可复用。【不良反应】骨髓抑
9、制消化道反应可致心肌缺血，静脉缓滴。三尖杉酯碱药物结构（三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春花碱类【药理作用】长春花碱类通过与微管蛋白结合，抑制微管聚合，阻碍纺锤体形成，使有丝分裂停止于中期。作用于细胞增殖周期的M期，属细胞周期特异性药物。【体内过程】VCR在肝内代谢，从胆汁排出。肝功能不全时减量。【临床应用】VCR对急性淋巴细胞白血病疗效突出 VCR对恶性淋巴瘤疗效较好 VCR对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经和肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤和宫颈癌有一定疗效。【用法与剂量】iv：成人剂量12mg（或1.4mg/m2）。儿童75g/kg或2.0mg/m2，每周1次静脉注射或冲入，2周为一周期。
10、胸膜腔内注射：每次13mg，用生理盐水2030ml稀释后注入。【不良反应】VCR的神经系统毒性较为突出，多在用药后68周出现。总量超过25mg以上时，应警惕出现永久性神经系统损害。也有局部刺激、脱发、恶心、呕吐及轻微的骨髓抑制。硫酸长春新碱药物结构紫杉醇类【药理作用】抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，使细胞终止于G2和M期。【体内过程】静脉给药，蛋白结合率为89%98%。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排除体外。【临床应用】卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的一线或二线治疗。头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、复发非霍奇金淋巴瘤等。【用 法 与 剂
11、量】单 药 剂 量 为 135200mg/m2。联 合 用 药 剂 量 为135175mg/m2，34周重复。【不良反应】1、过敏反应 2、骨髓抑制 3、神经毒性 4、心血管毒性 5、其他：肌肉关节疼痛、胃肠道反应和肝毒性等。紫杉醇药物结构参考文献：席菁乐.新型微管蛋白抑制剂的研发和抗肿瘤机制研究D.南方医科大学.2013.五、生物治疗药物（一）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼吉非替尼索拉非尼（二）单克隆抗体曲妥珠单抗利妥昔单抗贝伐珠单抗（一）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼【药理作用】选择性抑制Bcr-Abl，Ckit和血小板衍生生长因子受体PDGFR等酪氨酸激酶，是ATP竞争性抑制剂，阻止酪氨酸激酶的磷酸
12、化，抑制Bcr-Abl的表达，从而阻止细胞增殖和肿瘤形成。【体内过程】蛋白结合率约95%，经CYP3A4（既是CYP3A4的底物，也是3A4的抑制剂）、1A2、2D6、2C9、2C19代谢。清除t1/2为18h，主要活性代谢产物t1/2为40h。【临床应用】主要用于费城染色体呈阳性的慢性髓性白血病（CML）及急性非淋巴细胞白血病、胃肠间质瘤（GIST）、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤，不良反应小，耐受性好。【用法与剂量】1、CML：急变期和加速期患者推荐剂量为600mg/d，干扰素治疗失败的患者为400mg/d。2、GIST：不能切除和（或）转移的恶性GIST推荐400mg/d。【不良反应】多数为轻
13、至中度，主要有水肿，消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。也有肝毒性和骨髓抑制作用。（二）单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）【药理作用】曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆IgG1型抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER-2）细胞外部位。抑制HER-2的活化，加速HER-2蛋白受体的内化和降解。通过ADCC增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞作用。在原发性乳腺癌患者中有2530%HER-2过度表达。【体内过程】血清清除慢，半衰期长（1周）【临床应用】治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌，【用法与剂量】作为单一药物或与其他药物合用时，初次剂量为4mg/kg，90分钟内静脉输入
14、。维持剂量每周剂量为2mg/kg。【不良反应】主要有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困难、心肌收缩减弱。骨髓抑制和肝损害较少发生。4参考文献：National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer,version.2.2016,5/10/2016，2016：36.六、其他抗肿瘤药物激素及其拮抗剂维A酸三氧化二砷一一给药方法的选择第三节 常见抗肿瘤药物的合理应用二二联合用药的选择一、给药方法的选择二、联合用药的选择联合用药目的：增加疗效，降低毒性，消除和延迟耐药的发生。并非所有联合用药都比单药治疗好。抗肿瘤药物的联合用药原则谢谢观看！谢谢观看！