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1、1v肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物殖为主要特点的新生物(neoplasm)v这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，低分化，高增长。低分化，高增长。关于肿瘤第1页/共39页2第2页/共39页3v肿瘤是常见病、多发病,可以发生于几乎全身所有的组织器官,对机体危害极大。v我国人口主要死亡原因：恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手 发病
2、顺位依次为肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主v治疗方法：外科手术、放射治疗和化学治疗（chemotherapy,化疗）肿瘤流行病学第3页/共39页4第4页/共39页5v化疗强调全身性治疗而有别于适合局部肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。v1943年，Gilman等首先将氮芥应用于恶性淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗学的序幕。肿瘤的化学治疗第5页/共39页6两大障碍：两大障碍：1.毒性反应：现今临床使用的细胞毒类抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有不同程度的损伤。毒性反应是化疗时药物用量受限的关键因素。2.耐药性：化疗过程中，肿
3、瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤化疗失败的重要原因。第6页/共39页7一、抗恶性肿瘤药的分类R 化学结构和来源R 抗肿瘤作用的生化机制第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基抗恶性肿瘤药的药理学基础础第7页/共39页81.烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 2.抗代谢物：叶酸、嘧啶等3.抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 4.抗肿瘤植物药：喜树碱类、紫杉醇类等 5.激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 6.杂类：铂类配合物和酶等（一）根据药物化学结构和来源分类（一）根据药物化学结构和来源分类第8页/共39页9（二）（二）药物作用的周期或时相特异性药物作用的周期或时相特异性1.1.细胞周期非特异性药物
4、细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific cell cycle nonspecific agents,CCNSAagents,CCNSA）：烷化剂、抗肿瘤抗生素）：烷化剂、抗肿瘤抗生素2.2.细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,cell cycle specific agents,CCSACCSA）：抗代谢物、长春碱类药物等）：抗代谢物、长春碱类药物等第9页/共39页10二、抗恶性肿瘤药的药理作用机二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与
5、细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。第10页/共39页11细胞增殖周期概念：细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止。增殖周期中的细胞分期：根据增殖周期细胞群发生的一系列生物化学和生物学的变化，将此期细胞分成为四期:DNA合成前期：G1期，DNA合成准备时期.DNA合成期：S S期期，DNA复制的时期 DNA合成后期：G2G2期期，有丝分裂作准备 有丝分裂期：M期，细胞一分为二第11页/共39页12细胞周期与肿瘤的关系 第12页/共39页131.增殖细胞群：不断按指数分裂 生长比率（growth fraction，GF）=增殖cell群/全部肿瘤cell
6、增长迅速的肿瘤，其GF较大，对药物敏感增长缓慢的肿瘤，其GF较少，对药物不敏感根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分为二类细胞群：第13页/共39页14G0期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。2.非增殖细胞群：已分化的细胞死亡细胞静止期细胞（G0）第14页/共39页15R 周期特异性药物（CCSA）能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物，这期细胞的量效曲线呈渐进线型。R 周期非特异性药物（CCNSA）对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用，这类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其功能，其量效曲线呈指数性。第15页/共39页161.干扰核酸生物合成的药物干扰核酸
7、生物合成的药物2.影响影响DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物3.干扰转录过程和组织干扰转录过程和组织RNARNA合成的药物合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 5.影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物（二）根据抗肿瘤作用的生化机制第16页/共39页17三、耐药性机制三、耐药性机制1.天然耐药（natural resistance）：G02.获得性耐药（acquired resistance)多药耐药（multidrug resistance）：肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他药物产生交叉耐药性（天然来源的抗肿瘤药
8、物）。遗传学基础：肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制：肿瘤细胞内活性物质减少 受体或靶酶改变 利用替代代谢途径 肿瘤细胞DNA修复增加第17页/共39页18第二节第二节 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物第18页/共39页19一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物抗代谢药，主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂 作用原理：与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 不良反应:1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害第19页/共39页202.5-氟尿嘧
9、啶氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）胸苷胸苷酸合成酶抑制剂酸合成酶抑制剂作用特点：作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为甲基化为dTMP，抑制，抑制DNA的合成的合成2.转化为转化为5-氟尿嘧啶核苷（氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入），掺入RNA 中干扰蛋白质合成中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、共济失调等骨髓抑制、脱发、共济失调等第20页/共39页21l巯嘌呤 嘌呤核苷酸互变抑制药 l羟基脲 核苷酸还原酶抑制药l阿糖胞
10、苷 DNA多聚酶抑制药第21页/共39页22二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物（一）烷化剂（一）烷化剂（alkylating agentsalkylating agents）具有活泼的具有活泼的烷化基团与烷化基团与DNADNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使基和磷酸基等起作用，使DNADNA链断裂在复制时，链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成使碱基配对错码，造成DNADNA结构和功能的损害。结构和功能的损害。第22页/共39页23环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作用特点：1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰
11、胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应：1.骨髓抑制 2.胃肠道反应第23页/共39页24l氮芥l噻替派l白消安第24页/共39页25（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂作用原理：与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结不良反应：有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状第25页/共39页26博来霉素（bleomycin,BLM）作用特点l在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂l作用于G2及M期l肺及鳞癌分布较多l鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）不良反应1.肺纤维化，与剂量有关2.过敏性休克样反应（三）破坏DNA的抗
12、生素类第26页/共39页27喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期，延缓G2向M期的转变（四）DNA拓扑异构酶抑制剂第27页/共39页28喜 树第28页/共39页29放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔红霉素（daunorubicin，DNR）阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM）普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 第29页/共39页301.长春碱类:长春碱（vinblastin,VL
13、B）及长春新碱（vincristin,VCR）与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成作用于M期急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌 四、干扰蛋白质合成与功能的药物第30页/共39页31l紫杉醇类l三尖杉生物碱类lL-门冬酰胺酶第31页/共39页32被剥皮的红豆杉在流泪 第32页/共39页33肾上腺皮质激素抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗五、激素类第33页/共39页34第三节第三节 抗恶性肿瘤药的联合应抗恶性肿
14、瘤药的联合应用和毒性反应用和毒性反应第34页/共39页35（一）从细胞增殖动力学考虑1.招募（recruitment）作用：设计细胞周期特异性和细胞周期非特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。2.同步化（synchronization）作用：先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时期，再用作用于后一时相的药物。一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则第35页/共39页36（二）从药物作用机制考虑：联合应用作用于不同生化环节的药物。（三）从药物毒性考虑1.减少毒性的重叠2.降低药物的毒性（四）从药物的抗瘤谱考虑第36页/共39页37二、抗恶性肿瘤药的毒性反二、抗恶性肿瘤药的毒性反应应（一）近期毒性1.共有毒性反应（1）骨髓抑制：骨髓抑制是肿瘤化疗的最大障碍之一（2）消化道反映：（3）脱发：2.特有的毒性反应（1）心脏毒性（2）呼吸系统毒性（3）肝脏毒性（4）肾、膀胱毒性（5）神经毒性第37页/共39页38（二）远期毒性（二）远期毒性1.第二原发恶性肿瘤2.不育和致畸第38页/共39页39感谢您的观看！第39页/共39页