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1、Medicinal chemistryChapter 1 Introductionreference book2023/2/183药学（药学（pharmacy）是一门研究药物的发现、开发、制备、及其合理使用的科学，是一门研究药物的发现、开发、制备、及其合理使用的科学，也称为药物科学（也称为药物科学（pharmaceutical science）；）；相关二级学科相关二级学科药物化学（药物化学（medicinal chemistry）：药物发现的先导学科；）：药物发现的先导学科；生药学（生药学（pharmacognosy）：传统中药与现代中药；）：传统中药与现代中药；生物药学（生物药学（biop
2、harmacy）：生命科学在药学中的应用；）：生命科学在药学中的应用；药理学（药理学（pharmacology）：研究药物与机体相互作用规律的科）：研究药物与机体相互作用规律的科学；学；药剂学（药剂学（pharmaceutics）：将药物制成适当剂型的科学；）：将药物制成适当剂型的科学；药物分析（药物分析（pharmaceutical analysis）：应用物理、化学和生物）：应用物理、化学和生物的方法测定分析药物的组成、结构和含量；的方法测定分析药物的组成、结构和含量；临床药学（临床药学（clinical pharmacy）：以合理用药为目的的新学科；）：以合理用药为目的的新学科；2023
3、/2/184药物（药物（drug）药物：相对低分子量的、可与生物大分子靶点结合、产生生物药物：相对低分子量的、可与生物大分子靶点结合、产生生物学效应的特殊化学物质（天然药、化药、生物药）；学效应的特殊化学物质（天然药、化药、生物药）；这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有害的；害的；药物的作用药物的作用预防、治疗、诊断疾病；预防、治疗、诊断疾病；调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康；调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康；2023/2/186Synthesis48.9%Plant11.1%Animal9.1%Micro
4、bial6.4%Sea2.0%Vaccines4.3%Mineral9.1%基本药物的来源基本药物的来源Part Synthesis9.5%2023/2/187药物分类药物分类1 1、处方药、处方药 （Prescription）必须由医生或试验室确诊疾病，使用的药物需医师处方，必须由医生或试验室确诊疾病，使用的药物需医师处方，并在医生指导下使用的药物，如治疗心血管疾病的药物；并在医生指导下使用的药物，如治疗心血管疾病的药物；精神药物：指作用于中枢神经系统，产生兴奋或抑制的药物，连续使用产生精神药物：指作用于中枢神经系统，产生兴奋或抑制的药物，连续使用产生依赖；依赖；麻醉药品：指连续应用后易产生
5、身体依赖，可成瘾的药物，如阿片，吗啡，麻醉药品：指连续应用后易产生身体依赖，可成瘾的药物，如阿片，吗啡，可卡因，大麻，海洛因等；可卡因，大麻，海洛因等；抗肿瘤药：药物本身毒性较大；抗肿瘤药：药物本身毒性较大；刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察；刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察；2.2.非处方药（非处方药（nonprescription drugs,over the counternonprescription drugs,over the counter drugs,OTC drugs,OTC）是消费者可不经过医生处方，直接从药房或药店购买的药品，而且是不在医疗是消费者可
6、不经过医生处方，直接从药房或药店购买的药品，而且是不在医疗专业人员指导下就能安全使用的药品；专业人员指导下就能安全使用的药品；用以缓解轻微短期病症及不适，治疗轻微病症并按规定方法使用是安全有效的；用以缓解轻微短期病症及不适，治疗轻微病症并按规定方法使用是安全有效的；药物效应动力学药物效应动力学（PharmacodynamicsPharmacodynamics）作用、作用机制作用、作用机制 药物代谢动力学药物代谢动力学（PharmacokineticsPharmacokinetics）吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 2023/2/1882023/2/18102023/2/18112
7、023/2/1813药理学试验方法：药理学试验方法：实验药理学、实验治疗学、临床药理学；实验药理学、实验治疗学、临床药理学；临床前药理实验临床前药理实验 ；1.药效学研究；药效学研究；2.一般药理学研究；一般药理学研究；3.药代动力学研究；药代动力学研究；4.毒理学研究；毒理学研究；临床药理实验：临床药理实验：I期：人体耐受性试验，期：人体耐受性试验，20-30例（健康志愿着）；例（健康志愿着）；II期：探索性实验，期：探索性实验，200-300例（患者小群体）；例（患者小群体）；III期：验证性实验，期：验证性实验，300例以上（患者大群体）；例以上（患者大群体）；IV期：安全性试验，新药上
8、市后的监测；期：安全性试验，新药上市后的监测；Concept of Medicinal chemistry by IUPACIUPACIUPAC:International Union of Pure and Applied Chemistry:International Union of Pure and Applied ChemistryMedicinal chemistry is a chemistry-based disciplineMedicinal chemistry is a chemistry-based disciplineInvolving aspects of biolo
9、gical,medical,and pharmaceutical Involving aspects of biological,medical,and pharmaceutical sciences.sciences.It is concerned with the It is concerned with the invention,discovery,design,invention,discovery,design,identification and preparationidentification and preparation of biologically active of
10、 biologically active compounds,the study of their metabolism,the compounds,the study of their metabolism,the interpretationinterpretation of their mode of action at the molecular level and the of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationship(SAR)
11、,the construction of structure-activity relationship(SAR),the relationships between chemical structures and relationships between chemical structures and pharmacological activity for a series compounds.pharmacological activity for a series compounds.2023/2/1816药物化学药物化学（medicinal chemistry）：发现和开发新药、合
12、成化学药物、阐明药物构效关系、研究药物小分发现和开发新药、合成化学药物、阐明药物构效关系、研究药物小分子与机体细胞和大分子之间相互作用规律的一门综合性学科；子与机体细胞和大分子之间相互作用规律的一门综合性学科；药物化学包括的三级学科：药物化学包括的三级学科：合成药物化学（合成药物化学（synthetic medicinal chemistry）：研究化学药物）：研究化学药物合成，是药物化学与有机合成化学的结合；合成，是药物化学与有机合成化学的结合；生物合成药物化学（生物合成药物化学（biosynthetic medicinal chemistry）：研究用）：研究用发酵等生物方法合成化学药物，
13、是药物化学与生物技术的结合；发酵等生物方法合成化学药物，是药物化学与生物技术的结合；天然药物化学（天然药物化学（The chemistry of natural products）或中药化学或中药化学（chemistry of Chinese herbal medicine）：研究天然产物特别是）：研究天然产物特别是药用植物或中药中所含的化学成分，是药物化学与植物学、生药药用植物或中药中所含的化学成分，是药物化学与植物学、生药学、中药学等的结合；学、中药学等的结合；2023/2/1818药物化学的研究内容药物化学的研究内容化学结构特征、理化性质、稳定性；化学结构特征、理化性质、稳定性；体内生物
14、效应、毒副作用；体内生物效应、毒副作用；体内生物转化（代谢）；体内生物转化（代谢）；构效关系；构效关系；作用靶点以及与靶点的结合方式；作用靶点以及与靶点的结合方式；药物合成方法；药物合成方法；药物化学的任务和使命药物化学的任务和使命人类寿命的不断延长生活质量的不断提高毒副作用耐药性的增加新疾病（AIDS、SARS、疯牛病、禽流感等）的产生和威胁新药需求需求Mission of medicinal chemistry To obtain new chemical entities(NCE)for clinical drug by molecular To obtain new chemical
15、entities(NCE)for clinical drug by molecular drug design or structure modification of bioactive compounddrug design or structure modification of bioactive compound To studyTo study the relationship between structure and physicochemical the relationship between structure and physicochemical character(
16、solubility,character(solubility,PKa and oil/water partition coefficients)PKa and oil/water partition coefficients)To validate acidity,alkalescence and stability of drug,To validate acidity,alkalescence and stability of drug,To study metabolize substanceTo study metabolize substance and its activitya
17、nd its activity To elucidate interaction between drug and their receptors at To elucidate interaction between drug and their receptors at molecular level for interpretation of drug functional molecular level for interpretation of drug functional mechanismmechanism药物化学的历史和发展18061806年从阿片中分离出吗啡年从阿片中分离出
18、吗啡18191819年从咖啡中分离出咖啡因年从咖啡中分离出咖啡因1919世纪从古柯叶中分离出可卡因世纪从古柯叶中分离出可卡因19世纪中期有机化合物：水合氯醛的镇静及乙醚的麻醉1899年阿斯匹林的上市：对天然化合物进行结构修饰药物化学的基础药物化学的基础药物化学的形成药物化学的形成构效关系研究：磺胺（对氨基苯磺酰胺）作为药效团，电子等排原理、立体选择原理等青霉素的发现具有划时代的意义；链霉素的发现对人类抗击结核有重要贡献；头孢菌素的合成心脑血管疾病药物：1924年硝酸甘油治疗心绞痛；1953年利血平作为降压药上市；1979年钙离子通道阻滞剂硝苯地平上市；1981年ACE 抑制剂卡托普利上市；小计
19、量阿斯匹林作为溶栓药物内源性活性物质的研究与使用：用薯蓣皂苷半合成甾体激素，替代天然来源的激素药物（量微，提取价格昂贵抗肿瘤药物研究：第一个肿瘤药盐酸氮芥作为生物烷化剂用于临床；抗代谢药甲氨蝶呤治疗白血病，绒毛膜上皮癌；紫杉醇等药物化学的快速发展药物化学的快速发展(S)-thalidomide(R)-thalidomide 反应停：五十年恩怨反应停：五十年恩怨手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增长的需求20002000年年 手性药物销售13201320亿美元，比1999年增加13%13%19991999年年 手性药物销售11701170亿美元19971997年年 手性药
20、物销售 910910亿美元，比1996年增加21%21%19931993年年 手性药物销售356356亿美元，比1992年增加22%22%19901990年年 手性药物销售180180亿美元19971997年年 全世界100个热销药物中，5050个是单一对映体(手性药物)100 个热销药物 852852 亿美元 5050个手性药物 428428 亿美元19931993年年 9797个热销药物中，手性药物仅占20%20%1984年后仿制药（Generic Drug）成为有意义的方向 20042004年美国年美国FDAFDA黄皮书中黄皮书中1035710357种批准的新药已有种批准的新药已有760
21、27602种种被仿制被仿制 Generic Pharmaceutical Association Generic Pharmaceutical Association 公布三年内失去保护公布三年内失去保护的药每年销售的药每年销售350350亿美元亿美元 Eli LillyEli Lilly和和Merck Merck 建立自已的仿制药厂建立自已的仿制药厂 Novartis Novartis 用用820820亿美金买了二个仿制药厂亿美金买了二个仿制药厂2023/2/1828新药研究的近代发展新药研究的近代发展1、合理药物设计、合理药物设计合理药物设计（合理药物设计（rational drug de
22、sign）是依据生命科学研究是依据生命科学研究中所揭示的潜在药物作用靶点（包括酶、受体、离子通道、中所揭示的潜在药物作用靶点（包括酶、受体、离子通道、核酸等），参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征核酸等），参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的先导化合物；来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的先导化合物；这类化合物具有活性强、选择性好、毒付作用小的特点；这类化合物具有活性强、选择性好、毒付作用小的特点；直接设计：直接设计：根据靶物质三维结构的要求，通过计算机直接根据靶物质三维结构的要求，通过计算机直接设计化合物分子；设计化合物分子；间接设计：间接
23、设计：在靶物质结构未知时，利用化合物与靶物质的在靶物质结构未知时，利用化合物与靶物质的互补性，探索已知化合物的三维结构与生物活性的定量关互补性，探索已知化合物的三维结构与生物活性的定量关系，反推靶物质的结构，从而进行新药设计；系，反推靶物质的结构，从而进行新药设计；2023/2/1829新药研究的近代发展新药研究的近代发展2、组合化学、组合化学先导化合物的三种来源：先导化合物的三种来源：从动物、植物、微生物中分离提取的天然产物；从动物、植物、微生物中分离提取的天然产物；有机化合物数据库的筛选；有机化合物数据库的筛选；在认识结构和作用机制的基础上，进行合理药物设计；在认识结构和作用机制的基础上，
24、进行合理药物设计；组合化学（组合化学（combinatory chmistry）：）：是将一些基本小分子是将一些基本小分子通过化学或生物合成的方法进行不同的组合，得到大量具通过化学或生物合成的方法进行不同的组合，得到大量具有结构多样性特征的分子，建立化学分子库（仿生学的思有结构多样性特征的分子，建立化学分子库（仿生学的思路）；路）；高通量筛选（高通量筛选（high throughout screening）：）：寻找生物活性先寻找生物活性先导化合物；导化合物；2023/2/1831新药研究的传统模式（串级新药研究的传统模式（串级 ）活性筛选之后对活性化合物进行活性筛选之后对活性化合物进行ADM
25、E/Tox研究，从动物水平的研究，从动物水平的药理、毒理和药物代谢实验，再进一步通过药理、毒理和药物代谢实验，再进一步通过I-III临床实验；临床实验；而大量通过前期实验进入临床实验的化合物可能在最后阶段被淘而大量通过前期实验进入临床实验的化合物可能在最后阶段被淘汰；汰；据统计，开发一个新药耗资亿美元，耗时据统计，开发一个新药耗资亿美元，耗时10-1210-12年；年；如合成万个化合物：如合成万个化合物：u20002000个进入临床前开发阶段（个进入临床前开发阶段（6.7%6.7%）；）；u200200个进入个进入I期期临床（临床（0.67%0.67%）；）；u4040个进入个进入II期期临床
26、（临床（0.13%0.13%）；）；u1212个进入个进入III期期临床（临床（0.04%0.04%）；）；u8 8个被批准（个被批准（0.027%0.027%）；）；u1 1个得到回报个得到回报 （0.003%0.003%）；）；新药研究的近代发展新药研究的近代发展现代药物设计现代药物设计基于疾病发生机制的药物设计；基于疾病发生机制的药物设计；基于药物作用靶点结构的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计（受体、酶、离子通道、核酸）（受体、酶、离子通道、核酸）；合理药物设计合理药物设计组合化学；组合化学；高通量筛选；高通量筛选；转基因药物；转基因药物；手性药物；手性药物；2023/2/1832
27、现代新药设计基于靶点结构的药物设计：已知靶点基于靶点结构的药物设计：已知靶点480480多个，受多个，受体占体占45%45%，酶占，酶占28%28%，离子通道占，离子通道占15%15%，核酸占，核酸占5%5%，其它。，其它。n n以受体为药物的作用靶点以受体为药物的作用靶点激动剂（激动剂（AgonistAgonist）拮抗剂（拮抗剂（AntagonistAntagonist）n n以酶为药物的作用靶点以酶为药物的作用靶点高度亲和力和特异性酶抑制剂的药物具有更专一的治疗价值高度亲和力和特异性酶抑制剂的药物具有更专一的治疗价值n n以离子通道为药物的作用靶点以离子通道为药物的作用靶点钙离子通道：钙
28、离子通道：“地平地平”类药物类药物钾离子通道钾离子通道钠离子通道钠离子通道氯离子通道氯离子通道n n以核酸为药物的作用靶点以核酸为药物的作用靶点n n反义技术（反义技术（antisense Technologyantisense Technology）:分子水平分子水平2023/2/1834激动剂激动剂配体结合部位配体结合部位变构部位变构部位竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂结合部位构结合部位构象变化象变化非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂激动作用激动作用竞争性拮抗作用竞争性拮抗作用非竞争性拮抗作用非竞争性拮抗作用激动剂，竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂与受体作用激动剂，竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂与受体作用20
29、23/2/18352023/2/1836药物的基本作用药物的基本作用Adr：肾上腺素：肾上腺素Ach：乙酰胆碱：乙酰胆碱MR：M受体受体2023/2/1837分子识别分子识别（molecular recognition）药物的这种特异性依赖于药物和靶在分子水平上的嵌合行为过程；药物的这种特异性依赖于药物和靶在分子水平上的嵌合行为过程；构效关系构效关系（structure-activity relationship）由化学结构决定药物作用的特异性关系；由化学结构决定药物作用的特异性关系；特异性特异性（specificity）指药物对机体组织细胞或受体产生化学反应的指药物对机体组织细胞或受体产生化
30、学反应的专一性专一性；多数药物通过化学反应产生药理效应，化学反应的专一多数药物通过化学反应产生药理效应，化学反应的专一性决定了药物作用的性决定了药物作用的特异性特异性；这种专一性又取决于药物的化学结构；这种专一性又取决于药物的化学结构；药物作用药物作用2023/2/1838选择性选择性（selectivity）药物对机体器官组织作用的范围和广泛程度；药物对机体器官组织作用的范围和广泛程度；选择性的高低依赖于药物作用靶在体内组织器官中分布范围选择性的高低依赖于药物作用靶在体内组织器官中分布范围的大小；的大小；有些药物可影响机体的多种器官系统，影响多种功能，有些有些药物可影响机体的多种器官系统，影
31、响多种功能，有些药物只影响少数或某种功能，前者选择性较低，后者则较高；药物只影响少数或某种功能，前者选择性较低，后者则较高；特异性与选择性的关系：特异性与选择性的关系：特异性强并不一定选择性高；特异性强并不一定选择性高；Atropine M-receptor 分布广泛，心脏、血管、平滑肌、腺体分布广泛，心脏、血管、平滑肌、腺体等均有分布，因此等均有分布，因此 Atropine 的选择性不高，但特异性强；的选择性不高，但特异性强；2023/2/1839药物作用的特异性和选择性药物作用的特异性和选择性药物作用的特异性和选择性药物作用的特异性和选择性特异性强，但选择性不高，特异性强，但选择性不高，药
32、理效应广泛，易出现副药理效应广泛，易出现副作用；作用；心脏心脏AtropineM-receptor 心肌心肌NEB-receptor选择性和特异性均较高，选择性和特异性均较高，药理效应明显，药效强；药理效应明显，药效强；中枢中枢腺体腺体平滑肌平滑肌血管血管2023/2/1840三、药物不良反应三、药物不良反应（untoward reaction）在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应；在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应；1.1.副作用副作用（side effect）：）：当某一个效应用作治疗目的时，其它效当某一个效应用作治疗目的时，其它效应就成为副反应；应就成为
33、副反应；阿托品治疗胃肠痉挛时引起口干和视力模糊；阿托品治疗胃肠痉挛时引起口干和视力模糊；松驰平滑肌松驰平滑肌 缓解胃肠绞痛缓解胃肠绞痛 便秘便秘扩瞳扩瞳 视力模糊视力模糊 检查眼底检查眼底阿托品阿托品（atropine）M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药治疗作用治疗作用副作用副作用治疗作用治疗作用副作用副作用2023/2/1841二、反应量效关系的药效动力学参数二、反应量效关系的药效动力学参数最小有效量（最小有效量（minimal effective dose），），又称阈剂量（又称阈剂量（threshold dose）药物剂量从小到大增加时药物剂量从小到大增加时刚能产生效应的剂量；刚能产生效应的
34、剂量；最小中毒量最小中毒量（minimum toxic concentration）：）：随着药量增加，出现中毒症状的最小药量；随着药量增加，出现中毒症状的最小药量；效价强度效价强度（potency）和效能和效能（efficacy）效价强度效价强度指药物达到一定效应时所需的剂量，常以指药物达到一定效应时所需的剂量，常以ED50表示，表示，其值越小越好；其值越小越好；效能也称最大效应效能也称最大效应（maximal effect，Emax），），此时增加药物剂此时增加药物剂量，效应不再增强；量，效应不再增强；药物效能与效价强度关系药物效能与效价强度关系 一个药物的有效性取决于效能，而不是效价强度
35、；一个药物的有效性取决于效能，而不是效价强度；效价强度大（数值小）的药物效能并不一定大；效价强度大（数值小）的药物效能并不一定大；药物的效能是临床选择药物的决定因素；药物的效能是临床选择药物的决定因素；2023/2/1842剂量剂量作作用用强强度度最小有效量最小有效量常用量（治疗量）常用量（治疗量）最小中毒量最小中毒量最小致死量最小致死量极量：随着药量增加，出现疗效的最大剂量（治疗极量：随着药量增加，出现疗效的最大剂量（治疗量不得超过极量）；量不得超过极量）；药物的命名通用名（通用名（CANDCAND：China approved drug nameChina approved drug na
36、me）,以以WHOWHO推推荐使用的国际非专利药品名称（荐使用的国际非专利药品名称（INNINN）为依据）为依据n nINNINN：正式名称，不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都：正式名称，不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称可使用的名称n nINNINN还采用相同的词干来表明它们是同类药物，便于记忆还采用相同的词干来表明它们是同类药物，便于记忆n n词尾词尾-cillin:-cillin:青霉素类，如青霉素类，如ampicillinampicillinn n词头词头cef-:cef-:头孢菌素类，如头孢菌素类，如ceftriaxoneceftriaxonen n简
37、单的有机化合物可用化学名称如乙醚简单的有机化合物可用化学名称如乙醚化学名化学名n n英文化学名：以最简单的部分为基本母核，其它部分看成取代基英文化学名：以最简单的部分为基本母核，其它部分看成取代基n n中文化学名：母核前的基团次序按立体化学中的次序规则命名，小的中文化学名：母核前的基团次序按立体化学中的次序规则命名，小的原子和基团在先，大的在后原子和基团在先，大的在后商品名商品名n n商品名称可申请保护，在商品名右上标以商品名称可申请保护，在商品名右上标以，其他厂家均不得将此名，其他厂家均不得将此名称用于药品称用于药品schoolworkList the first 10 top medicines coming into the market,and write done their conventional names,chemical names and brand names.Which targets do they act on?