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1、药药药药 物物物物 化化化化 学学学学Medicinal ChemistryMedicinal ChemistryMedicinal ChemistryMedicinal Chemistry目目目目 录录录录v绪绪 论论v第第1 1章章 麻醉药麻醉药v第第2 2章章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药v第第3 3章章 解热镇痛和非甾体抗炎药解热镇痛和非甾体抗炎药v第第4 4章章 镇痛药及镇咳祛痰药镇痛药及镇咳祛痰药v第第5 5章章 中枢兴奋药及利尿药中枢兴奋药及利尿药v第第6 6章章 解痉药及肌肉松弛药解痉药及肌肉松弛药v第第7 7章章 肾上腺素能受体作用药肾
2、上腺素能受体作用药v第第8 8章章 心血管系统药物心血管系统药物v第第9 9章章 抗过敏药及抗溃疡药抗过敏药及抗溃疡药v第第1010章章 寄生虫病防治药寄生虫病防治药 v第第1111章章 抗生素抗生素v第第1212章章 合成抗菌药及抗病毒药合成抗菌药及抗病毒药 v第第1313章章 抗肿瘤药抗肿瘤药v第第1414章章 肾上腺皮质激素及性激素肾上腺皮质激素及性激素v第第1515章章 维生素维生素v第第1616章章 降血糖药降血糖药v第第1717章章 新药设计与开发新药设计与开发 绪绪 论论 (Introduction)(Introduction)一、药物化学的定义和任务一、药物化学的定义和任务一、
3、药物化学的定义和任务一、药物化学的定义和任务二、药物化学与其它学科的关系二、药物化学与其它学科的关系二、药物化学与其它学科的关系二、药物化学与其它学科的关系三、药物化学的发展概况三、药物化学的发展概况三、药物化学的发展概况三、药物化学的发展概况四、我国药物化学发展及现状四、我国药物化学发展及现状四、我国药物化学发展及现状四、我国药物化学发展及现状 五、药物化学发展的新方向五、药物化学发展的新方向五、药物化学发展的新方向五、药物化学发展的新方向v药物药物用于预防、治疗、诊断人的疾病的用于预防、治疗、诊断人的疾病的化学物质化学物质v有目的地调节人的生理机能有目的地调节人的生理机能、保持身体健康、保
4、持身体健康v药物的来源药物的来源v合成合成 48.9%v植物植物 11.1%v部分合成部分合成 9.5%v矿物矿物 9.1%v动物动物 9.1%v微生物微生物 6.4%v疫苗疫苗 4.3%v血清血清 2.0%v无论天然药物（植物药、抗生素）、无论天然药物（植物药、抗生素）、合成药物和基因工程药物，就其化学合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是本质而言都是一些化学元素组成的化一些化学元素组成的化学品。学品。vchemical药物药物药物药物&化学化学化学化学Definition of Medicinal Chemistry Medicinal chemistry is a Medicina
5、l chemistry is a chemistry-basedchemistry-based discipline,also involving aspects of discipline,also involving aspects of biological,biological,medical and pharmaceutical sciencesmedical and pharmaceutical sciences.It is.It is concerned with the invention,discovery,design,concerned with the inventio
6、n,discovery,design,identification and preparation of biologically identification and preparation of biologically active compounds,the study of their metabolism,active compounds,the study of their metabolism,the interpretation of their mode of action at the the interpretation of their mode of action
7、at the molecular level and the construction of structure-molecular level and the construction of structure-activity relationships.activity relationships.IUPAC IUPACv药物化学是建立在化学学科、生物学、医学和药学等学科基础上，发现、设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究药物的一门学科。1 1、药物化学的基本定义、药物化学的基本定义一、药物化学的定义和任务一、药物化学的定义和任务一、药物化学的定义和任务一
8、、药物化学的定义和任务v药物化学研究的对象是化学药物。化学药物目前临床应用中使用最广的药物。化学药物是一类既具有药物的功效，同时又有确切化学结构的物质。根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。2 2 2 2、药物化学的研究对象药物化学的研究对象药物化学的研究对象药物化学的研究对象v药物化学是应用化学的知识和技能来药物化学是应用化学的知识和技能来研究化学药物的化学结构、理化性质、研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的合成途径与方法的综合性应用找新药的合成途径与方法的综合性应用基础学科。基础学科。制药化学
9、制药化学（Pharmaceutical Chemistry）v关于已知药理作用并在临床应用的药物的关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。及化学结构改造的研究。v它回答的问题是如何它回答的问题是如何得到一个安全有效的得到一个安全有效的药物药物，侧重于现有药物的实际应用。，侧重于现有药物的实际应用。v早期的药物化学主要是研究这一方面的内早期的药物化学主要是研究这一方面的内容。容。青霉素的发现青霉素的发现青霉素的发现青霉素的发现德国生物化学家德国生物化学家钱恩恩负责青霉菌的培养和青霉青霉菌的培养和青霉素的分离
10、、提素的分离、提纯和和强化化 英国病理学家英国病理学家弗洛里弗洛里负责对动物物观察察试验 英国英国细菌学家菌学家弗莱弗莱明明发现青霉素青霉素19451945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖药物化学药物化学（Medicinal chemistry）v研究化合物的化学结构和生物活性的关系，即研究化合物的化学结构和生物活性的关系，即构构效关系效关系（StructureActivity Relationships，SAR ），并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或），并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理和作化学过
11、程，从分子水平上解析药物的作用机理和作用方式。用方式。v回答的问题是怎样回答的问题是怎样发现一个安全有效的药物发现一个安全有效的药物，以，以及为什么是个好药。及为什么是个好药。R-(-)R-(-)和和S-(-)S-(-)肾上腺素与受体结合示意图肾上腺素与受体结合示意图v一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、苯环和二个酚羟基、醇羟基。3 3、药物化学的研究内容、药物化学的研究内容v研究药物的研究药物的研究药物的研究药物的构效关系构效关系构效关系构效关系（SARSARSARSAR）。）。）。）。v阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。阐明药物与
12、受体（包括酶和核酸）的相互作用。阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。v研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。v研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产物。物。物。物。4 4、药物化学的研究任务、药物化学的研究任务1.1.1.1.为合理用药服务为合理用药服务为合理用药服务为合理用药服务 研究药物的理化性质、变化规研究药物
13、的理化性质、变化规研究药物的理化性质、变化规研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。剂型设计和临床药学研究服务。剂型设计和临床药学研究服务。剂型设计和临床药学研究服务。2.2.2.2.实现药物的产业化实现药物的产业化实现药物的产业化实现药物的产业化 研究化学药物的合成原理和研究化学药物的合成原理和研究化学药物的合成原理和研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。路线，选择和设计适合国情的产业化工
14、艺。路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。3.3.3.3.不断探索研究和开发新药不断探索研究和开发新药不断探索研究和开发新药不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、发现具有进一步研究、发现具有进一步研究、发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物，对其进行结构改造和优开发价值的先导化合物，对其进行结构改造和优开发价值的先导化合物，对其进行结构改造和优开发价值的先导化合物，对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造
15、现有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。的药物。的药物。的药物。二、药物化学与其它学科的关系vv始于始于始于始于19191919世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、药理学和药剂学等。药理学和药剂学等。药理学和药剂学等。药理学和药剂学等。vv百多年来，上述内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学百多年来，上述内容逐渐从药物学中
16、独立出来，药物化学百多年来，上述内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学百多年来，上述内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。成为一门有特定研究范围的应用基础学科。成为一门有特定研究范围的应用基础学科。成为一门有特定研究范围的应用基础学科。vv近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，计算机科学、量子化学、分子力学和数学计算机科学、量子化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药也逐渐渗透到药也逐渐渗透到药也逐
17、渐渗透到药物化学学科中。物化学学科中。物化学学科中。物化学学科中。v药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础。创制、药物的合理使用提供了基础。药物化学涉及的主要学科vv化学学科化学学科化学学科化学学科Chemical scienceChemical scienceChemical scienceChemica
18、l sciencevv生命科学生命科学生命科学生命科学Life scienceLife scienceLife scienceLife sciencevv计算机信息技术计算机信息技术计算机信息技术计算机信息技术Computer information technologyComputer information technologyComputer information technologyComputer information technology1、化学学科（、化学学科（Chemical Science）v有机化学和无机化学：讨论药物分子和机讨论药物分子和机体内生物大分子间相互作用和分
19、析构效关体内生物大分子间相互作用和分析构效关系。系。v分析化学和物理化学：为药物的质量研究为药物的质量研究和新药的设计提供参考依据。如近年提出和新药的设计提供参考依据。如近年提出的的“Rule of Rule of”理论。理论。v量子化学：计算药物分子的轨道参数、能计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，成为药物分子的化学结构量和电荷密度，成为药物分子的化学结构的重要表达方式。的重要表达方式。TheRuleof5forPredictingthepoorabsorptionorTheRuleof5forPredictingthepoorabsorptionorpermeationofbioact
20、ivecompoundspermeationofbioactivecompoundsvTheMWisover500;vTherearemorethan5H-bonddonors;vTherearemorethan10H-bondacceptors；vThelgPisover5;vTherearemorethan10rotarybonds。“Rule of Rule of 5 5”2 2、生命科学、生命科学（Life Science）vv药理学、毒理学和药物代谢动力学药理学、毒理学和药物代谢动力学药理学、毒理学和药物代谢动力学药理学、毒理学和药物代谢动力学 提供动物模型、试验方法和数据，得出的量
21、提供动物模型、试验方法和数据，得出的量提供动物模型、试验方法和数据，得出的量提供动物模型、试验方法和数据，得出的量 效关系和时效关系和时效关系和时效关系和时 效关系，可推效关系，可推效关系，可推效关系，可推断药物作用的理化本质和作用机理。断药物作用的理化本质和作用机理。断药物作用的理化本质和作用机理。断药物作用的理化本质和作用机理。vv分子药理学和生物化学分子药理学和生物化学分子药理学和生物化学分子药理学和生物化学 从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位
22、的相互作用。从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。vv生理学和病理学生理学和病理学生理学和病理学生理学和病理学 提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，这种差异为合理地设计新药，尤
23、其是研制具有特异选择性作用的新药，提供生理学和生物化学依据。提供生理学和生物化学依据。提供生理学和生物化学依据。提供生理学和生物化学依据。3、计算机信息技术、计算机信息技术（Computer information technology）vv计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-aid drug design,CADDComputer-aid drug design,CADDComputer-aid drug design,CADDComputer-aid drug design,CADD）是最近发展的新技）是最近发展的新技）是最近发展的新
24、技）是最近发展的新技术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。vv定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系（Quantitative Quantitative structure-activity relationship,structure-activity relationship,structure-activity relationship,structure-activity relationship,QSAR QSAR）精确地揭示精确
25、地揭示精确地揭示精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运。可以预测化合物的生物活性与体内命运。可以预测化合物的生物活性与体内命运。可以预测化合物的生物活性与体内命运。vvX X线结晶学、计算机图形学相结合线结晶学、计算机图形学相结合线结晶学、计算机图形学相结合线结晶学、计算机图形学相结合 反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究
26、药物反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。观的手段。观的手段。观的手段。三、药物化学的发展概况三、药物化学的发展概况 药物研究与开发的历史，是个由粗到精，由盲目药物研究与开发的历史，是个由粗到精
27、，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可以分为程，大致可以分为3个阶段：个阶段：v（一）（一）发现阶段（发现阶段（Discovery）v（二）（二）发展阶段发展阶段 (Development）v（三）（三）设计阶段（设计阶段（Design）（一）发现阶段（一）发现阶段（Discovery）v始自始自1919世纪末至世纪末至2020世纪世纪3030年代。年代。v从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。1 1 1 1、提取天然产物的有效成分、提取天然产物的有效成分、提取天然产物的有效成分、提取
28、天然产物的有效成分v1919世纪发现的具有药效的生物碱有世纪发现的具有药效的生物碱有1010余种：余种：18171817年，从吐根中提得吐根碱；年，从吐根中提得吐根碱；18181818年，从番木鳖中得到番木鳖碱（士的宁）；年，从番木鳖中得到番木鳖碱（士的宁）；18201820年，从金鸡纳树皮中分离出年，从金鸡纳树皮中分离出抗疟药抗疟药抗疟药抗疟药奎宁；奎宁；从秋水仙种子中分离出从秋水仙种子中分离出急性痛风药急性痛风药急性痛风药急性痛风药秋水仙碱；秋水仙碱；18211821年，从咖啡豆中得到咖啡因；年，从咖啡豆中得到咖啡因；18281828年，从烟草中提取出尼古丁；年，从烟草中提取出尼古丁；18
29、321832年，从鸦片中分离出年，从鸦片中分离出镇咳止痛药镇咳止痛药镇咳止痛药镇咳止痛药可待因；可待因；18561856年，从古柯叶中得到年，从古柯叶中得到局麻药局麻药局麻药局麻药古柯碱；古柯碱；18711871年，从山道年篙中得到山道年碱；年，从山道年篙中得到山道年碱；18851885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。吗啡的发现吗啡的发现吗啡的发现吗啡的发现vv从阿片中提取吗啡从阿片中提取吗啡从阿片中提取吗啡从阿片中提取吗啡是发现天然药物的是发现天然药物的是发现天然药物的是发现天然药物的一大成就。虽然吗一大成就。虽然吗一大成就。虽然吗一大成就。虽然吗啡有
30、严重的成瘾性啡有严重的成瘾性啡有严重的成瘾性啡有严重的成瘾性和引起便秘等副作和引起便秘等副作和引起便秘等副作和引起便秘等副作用，但迄今吗啡仍用，但迄今吗啡仍用，但迄今吗啡仍用，但迄今吗啡仍是临床使用的重要是临床使用的重要是临床使用的重要是临床使用的重要的镇痛药。的镇痛药。的镇痛药。的镇痛药。罂粟罂粟强心苷强心苷强心苷强心苷vv从毛花洋地黄叶中分从毛花洋地黄叶中分从毛花洋地黄叶中分从毛花洋地黄叶中分离的强心苷有强心作离的强心苷有强心作离的强心苷有强心作离的强心苷有强心作用，也是用，也是用，也是用，也是19191919世纪药物世纪药物世纪药物世纪药物发展的重要成就。洋发展的重要成就。洋发展的重要成
31、就。洋发展的重要成就。洋地黄毒苷、地高辛和地黄毒苷、地高辛和地黄毒苷、地高辛和地黄毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的甲地高辛等是重要的甲地高辛等是重要的甲地高辛等是重要的强心药物。强心药物。强心药物。强心药物。毛花洋地黄毛花洋地黄可卡因（古柯碱）可卡因（古柯碱）可卡因（古柯碱）可卡因（古柯碱）vv可卡因是从南美植可卡因是从南美植可卡因是从南美植可卡因是从南美植物古柯中得到的，物古柯中得到的，物古柯中得到的，物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古代印第安人咀嚼古代印第安人咀嚼古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳古柯叶以驱除疲劳古柯叶以驱除疲劳古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快和饥饿，并有欣快和饥饿，并有欣快
32、和饥饿，并有欣快感。感。感。感。19191919世纪发现可世纪发现可世纪发现可世纪发现可卡因有局麻作用，卡因有局麻作用，卡因有局麻作用，卡因有局麻作用，至今仍为外用局部至今仍为外用局部至今仍为外用局部至今仍为外用局部麻醉药。麻醉药。麻醉药。麻醉药。Coca阿托品阿托品阿托品阿托品vv从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是一
33、类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是阿托品，临床上仍在广泛使用。是阿托品，临床上仍在广泛使用。是阿托品，临床上仍在广泛使用。是阿托品，临床上仍在广泛使用。2 2、开始了简单的药物合成、开始了简单的药物合成vv1919世纪中期以后，化学工业的发展和有机合成技术的进世纪中期以后，化学工业的发展和有机合成技术的进世纪中期以后，化学工业的发展和有机合成技术的进世纪中期以后，化学工业的发展和有机合成技术的进步，使人们由简单的化工原料来合成药物成为可能。步，使人们由简单的化工原料来合成药物成为可能。步，使人们由简单的化工原料来合成药物成为可
34、能。步，使人们由简单的化工原料来合成药物成为可能。vv当时合成药物的重要代表：当时合成药物的重要代表：当时合成药物的重要代表：当时合成药物的重要代表：乙醚和氯仿用作全麻药乙醚和氯仿用作全麻药乙醚和氯仿用作全麻药乙醚和氯仿用作全麻药阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用亚甲蓝可对细胞染色
35、，具有抗疟作用锥虫砷胺治疗梅毒病等锥虫砷胺治疗梅毒病等锥虫砷胺治疗梅毒病等锥虫砷胺治疗梅毒病等普鲁卡因的发现普鲁卡因的发现v1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。年，从古柯树叶中得到古柯碱。v1865年，化学家洛逊年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱爱康宁康宁(托品环托品环)、苯甲酸和甲醇。、苯甲酸和甲醇。v1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。发现也有局麻作用，此药被称作麻因。v1897年，化学家哈里斯年，化学家哈里斯(Ha
36、rris)合成了优卡因，这是一种带有托品环合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。v1904年，化学家艾因霍恩在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的年，化学家艾因霍恩在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。局麻药普鲁卡因。阿司匹林的发现阿司匹林的发现阿司匹林的发现阿司匹林的发现v2300多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成
37、分。用，但弄不清它的有效成分。v1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。水杨甙的物质。v1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。烈的刺激。v1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止
38、痛作用，毒性和副作斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。用却大为降低。v1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。3 3 3 3、理论上的发展、理论上的发展、理论上的发展、理论上的发展vv19001900年，年，年，年，EhrlichEhrlich提出了提出了提出了提出了受体受体受体受体理论，他认为药物必须与原生理论，他认为药物必须与原生理论，他认为药物必须与原生理论，他认为药物必须与原生质中的某些物质的特定基团结合质中的某些物质的特定基团
39、结合质中的某些物质的特定基团结合质中的某些物质的特定基团结合“固定固定固定固定”才能发挥作用。才能发挥作用。才能发挥作用。才能发挥作用。这一这一这一这一理论理论理论理论被认为是现代被认为是现代被认为是现代被认为是现代化学治疗化学治疗化学治疗化学治疗（ChemotherapyChemotherapy）和和和和分子分子分子分子药理学药理学药理学药理学（Molecular PharmacologyMolecular Pharmacology）的始点。的始点。的始点。的始点。vvLangmiurLangmiur后来用后来用后来用后来用电子等排概念电子等排概念电子等排概念电子等排概念（Isosteris
40、mIsosterism解释有机化解释有机化解释有机化解释有机化学和药物化学中的构学和药物化学中的构学和药物化学中的构学和药物化学中的构-性和构效关系。性和构效关系。性和构效关系。性和构效关系。（二）发展阶段（二）发展阶段(Development）v大致是在大致是在2020世纪世纪3030年代到年代到6060年代。年代。v其特点是合成药物的大量涌现，内源性生其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的的“黄金时期黄金时期”。1 1、发展阶段涌现的合成药物、发展
41、阶段涌现的合成药物v由由百浪多息百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药。研究发展磺胺药。v以以青霉素青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究。的研究。v甾体激素类药物甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。素类药物治疗牛皮癣。v神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。化学治疗等都显示出长足的进步。磺胺药物的研制磺胺药物的研制vv19321932
42、19321932年年年年12121212月月月月20202020日日日日，德国药物学，德国药物学，德国药物学，德国药物学家、病理学家、细菌学家家、病理学家、细菌学家家、病理学家、细菌学家家、病理学家、细菌学家德国德国德国德国DumagkDumagkDumagkDumagk首先发现红色染料百浪首先发现红色染料百浪首先发现红色染料百浪首先发现红色染料百浪多息多息多息多息(Prontosil)(Prontosil)(Prontosil)(Prontosil)可治愈小鼠可治愈小鼠可治愈小鼠可治愈小鼠的细菌感染。的细菌感染。的细菌感染。的细菌感染。v磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产磺胺药的发现
43、使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。褥热等疾病的药物。19391939年，多马克获得了诺贝尔年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。生理学和医学奖。百浪多息百浪多息百浪多息百浪多息(Prontosil)Prontosil)Prontosil)Prontosil)对氨基苯磺酰胺的抑菌作用对氨基苯磺酰胺的抑菌作用利尿药利尿药降血糖降血糖抗疟药抗疟药抗炎药抗炎药抗通风药抗通风药格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲磺胺异丙噻唑磺胺异丙噻唑磺胺丁脲磺胺丁脲乙酰唑胺乙酰唑胺氢氯噻嗪氢氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪抗生素类药物研制的历史抗生素类药物研制的历史抗生素类药物研制的历
44、史抗生素类药物研制的历史青霉素G1929半合成青霉素头孢菌素C1945第一代头孢菌素(1962)第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素链霉素（1944）氯霉素（1947）红霉素（1952）万古霉素（1956）金霉素（1948）土霉素（1950）四环素（1952）半合成四环素类半合成红霉素类利福霉素（1958）卡那霉素（1957）庆大霉素（1963）利福平氨基糖苷类氨基糖苷类 内内酰胺类酰胺类氯霉素全合成（1949）激素类药物的研制激素类药物的研制vv皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产
45、生的微量皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作用。用。用。用。vv通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制出可的松、氢化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、出可的松、氢化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、出可的松、氢化可的
46、松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、出可的松、氢化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。糖皮质激素的发展糖皮质激素的发展糖皮质激素的发展糖皮质激素的发展2 2、理论上的发展、理论上的发展vv分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。了重要的作用。了重要的作用。了
47、重要的作用。vv从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的印记。和原理，往往打上了有机化学的印记。和原理，往往打上了有机化学的印记。和原理，往往打上了有机化学的印记。传统的新药研究与开发的模式传统的新药研究与开发的
48、模式传统的新药研究与开发的模式传统的新药研究与开发的模式 （三）设计阶段（Design）v始于始于始于始于20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代。在这之前药物的研究与开发遇年代。在这之前药物的研究与开发遇年代。在这之前药物的研究与开发遇年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难。到了困难。到了困难。到了困难。v一方面，疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类一方面，疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类一方面，疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类一方面，疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，耗费大量的人力物力，而成药物的研制难度较大，耗费大量的人力物力，而成药物的研制难
49、度较大，耗费大量的人力物力，而成药物的研制难度较大，耗费大量的人力物力，而成效并不令人满意；效并不令人满意；效并不令人满意；效并不令人满意；v另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周期和经费。期和经费。期和经费。期和经费。反应停致海豹样婴儿反应停致海豹样婴儿反应停致海豹样婴儿反应停致海豹
50、样婴儿1 1、药物设计技术的发展、药物设计技术的发展v1964196419641964年年年年HanschHanschHanschHansch和藤田以及和藤田以及和藤田以及和藤田以及Free-WilsonFree-WilsonFree-WilsonFree-Wilson同时提出了同时提出了同时提出了同时提出了定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系的研究方法。的研究方法。的研究方法。的研究方法。v定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要