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1、药物化学药物化学MedicinalChemistryMedicinalChemistry授课教师：庞敏课程内容包括：课程内容包括：第一章第一章 绪论绪论第二章第二章 化学结构与理化性质化学结构与理化性质第三章第三章 化学结构与药物代谢化学结构与药物代谢第四章第四章 新药研究概论新药研究概论第五章第五章 镇静催眠药镇静催眠药第六章第六章 麻醉药麻醉药第七章第七章 抗帕金森病药抗帕金森病药第八章第八章 心血管药物心血管药物第九章第九章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第十章第十章 抗菌药等抗菌药等第十一章第十一章 抗病毒药等抗病毒药等第一章第一章 绪论绪论Introduction本章主要内容：药物化学的研究对
2、象和任务药物化学的研究对象和任务药物的分类和名称药物的分类和名称药物化学的历史药物化学的历史药物化学的学习内容和学习药物化学的学习内容和学习方法方法（一）药物：通常是低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。一、药物化学的研究对象和任务：（二）药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。药物化学与其他学科的关系相关学科在药物化学发展史上所起的作用相关学科在药物化学发展史上所起
3、的作用 药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于生物化学，生物物理理论有机化学及药而其发展则受益于生物化学，生物物理理论有机化学及药理学的发展理学的发展,特别是近年来分子生物学、分子药理学、量特别是近年来分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果子生物化学取得的一系列成果,使人们对机体的认识从宏使人们对机体的认识从宏观进入到微观的观进入到微观的“分子水平分子水平”在药物化学的发展史中在药物化学的发展史中,相相关学科的影响是多方面的。关学科的影响是多方面的。1.化学化学化学药物的出物的出现是是药物化学物化学发展
4、史上的一大展史上的一大进步步,而化学而化学药物之所以出物之所以出现,又是由于染料化学和其他又是由于染料化学和其他化学工化学工业的的发展展。通通过借借鉴或直接或直接应用有机化学用有机化学结构理构理论和反和反应机机理理,可以很好地解可以很好地解释药物分子同体内生物大分子物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方法法计算算药物分子的物分子的轨道参数能量和道参数能量和电荷密度荷密度,用物用物理化学和物理有机化学的方法分析能量理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分程和分子的子的轨道参数道参数,这些都已成些都已成为药物分子的化学物分子的
5、化学结构构的重要表达方式的重要表达方式。2.医学研究的基础科学药理学毒理学和理学毒理学和药物代物代谢动力学力学对评价价药物的活物的活性安全性和在体内的性安全性和在体内的处置置过程程,提供了提供了动物模型物模型分子分子药理学和分子生物化学理学和分子生物化学,则从分子水平上研究从分子水平上研究药物的作用与物的作用与过程程,解析解析药物与受体部位的相互作物与受体部位的相互作用。用。生理学和病理学的研究提示了正常生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同与器官同病病态的的组织器官之器官之间的的结构与功能的构与功能的变化和差异化和差异,这种差异种差异为合理地合理地设计新新药,尤其是研制具有特异尤其是研制
6、具有特异性性选择作用的新作用的新药,提供了依据。提供了依据。3.计算机技术 应用各种理用各种理论计算方法和分子算方法和分子图形模形模拟技技术进行行计算机算机辅助助药物物设计,可将构效关系的研究和可将构效关系的研究和药物物设计提高到新的水平提高到新的水平。X-线结晶学晶学计算化学和算化学和计算机算机图形学相形学相结合合,可以可以反映反映药物分子与受体分子在三物分子与受体分子在三维空空间中的相互位中的相互位置和作用置和作用,为研究研究药物分子的物分子的药效构象效构象诱导契合和契合和与受体作用的与受体作用的动态过程程,提供了方便而直提供了方便而直观的手段。的手段。4.现代生物技术 建立在分子生物学基
7、建立在分子生物学基础上的上的现代生物学技代生物学技术在医在医药领域中的域中的应用。用。帮助人帮助人们从整体水平到分子水平的各个从整体水平到分子水平的各个层次上次上认识机体的生理和病理本机体的生理和病理本质,研究研究药物分子怎物分子怎样与机与机体内的生物大分子相互作用。体内的生物大分子相互作用。随着受体学随着受体学说的的证实,药物作用的确切靶位日益明物作用的确切靶位日益明确确,由此来指由此来指导药物的物的结构和功能研究构和功能研究,不不仅帮助帮助克服了化学模式的缺陷克服了化学模式的缺陷,而且而且为化学理化学理论和技和技术在在药学学领域中的域中的应用开辟了广用开辟了广阔的天地。的天地。（三）药物化
8、学的研究内容（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特性、稳定性研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系设计新的活性化合物分子寻求和发现新药（四）药物化学的任务：四）药物化学的任务：为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。“化学制药工艺学”寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。“新药设计”创新药生产化学药物临床用药研究为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学”PharmaceuticalchemistryMedicinolchemistry二、药物的分类和名称：（一）药物的分类方法：按照
9、来源分类：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等按疗效分类：按照化学结构分类：（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名药物的商品名是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。又称国际非专利药名(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN)，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的中国药
10、品通用名称（CADN）是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。INN不能和已有的名称（包括商品名）相同，INN中对同一类药物常采用同一词干，CADN对这种词干规定了相应的中文译文。药物的通用名药物的化学名药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的有机化学命名原则命名，母体的选定与美国化学文摘(ChemicalAbstract,CA)系统一致，然后
11、将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）举例：药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物举例：化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通如：盐酸硫胺（VitaminB1）氯化氯化-4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）嘧啶基）甲基甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐羟乙基）噻唑嗡盐酸盐三、药物化学的历史：发现阶段：19世纪末20世纪30年代
12、。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。发展阶段：20世纪30年代60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。设计阶段：20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rationaldrugdesign)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。药物化学的物化学的历史与史与现状状药物化学的起源物化学的起源近近现代的代的药物化学物化
13、学一、药物化学的历史回顾一、药物化学的历史回顾（一）药物化学的 起源炼丹丹术、炼金金术对药物化学的物化学的贡献献中国的炼丹术在中国的奴隶社会在中国的奴隶社会转入封建社会的入封建社会的时期，生期，生产普遍普遍获得了得了发展，其中展，其中酿造、制陶、采造、制陶、采矿、冶金等工、冶金等工业都迅都迅速速发展起来。由于生展起来。由于生产的的发展，展，统治治阶级不不仅希望提希望提高物高物质享受，而且希望享受，而且希望长生不死。在生不死。在这样的的时代背景代背景下，下，炼丹丹术就就应运而生了。运而生了。据史据史书记载，早在公元前四世，早在公元前四世纪的的战国国时期，我国就期，我国就有有炼丹土方，秦、丹土方，
14、秦、汉时，炼丹丹术得到得到进一步一步发展。秦展。秦始皇始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就武帝本人就热衷于神仙和衷于神仙和长生不死之生不死之药。这时炼丹丹术兴起来了，不起来了，不仅是是寻找自然界的找自然界的长生不死之生不死之药，而，而且要且要炼制制长生不死之生不死之药。到了到了东汉炼丹丹术得到得到进一步一步发展，出展，出现了著名的了著名的炼丹丹术家魏伯阳，著家魏伯阳，著书周易参同契周易参同契以以阐明明长生不死之生不死之说。他。他说巨巨胜（胡麻）尚延年，（胡麻）尚延年，还丹可丹可入口。金性不入口。金性不败朽，故朽，故为万物宝。万物宝。术士
15、取食之，士取食之，寿命保寿命保长久久。继后，晋代后，晋代炼丹述家陶弘景著丹述家陶弘景著书真真诰。到了唐代，。到了唐代，炼丹丹术跟道教跟道教结合起来而合起来而进入全盛入全盛时期，期，这时炼丹丹术家家孙思邈，著作思邈，著作丹丹房房诀要要。这些些炼丹丹术著作都有不少化学知著作都有不少化学知识，据据统计共有化学共有化学药物六十多种，物六十多种，还有有许多关于化多关于化学学变化的化的记载。阿拉伯的炼金术唐代的唐代的丝绸之路将中国的之路将中国的炼丹丹术带入阿拉伯帝国，入阿拉伯帝国，与古希腊与古希腊传来的来的炼金金术相融合，从而形成了阿拉相融合，从而形成了阿拉伯的伯的炼金金术。伊斯伊斯兰炼金金术继承了古代承
16、了古代东方的方的炼金金术传统，主，主要是以要是以亚力山大力山大为中心的赫中心的赫尔墨斯神智学和中国墨斯神智学和中国的的炼金金术。穆斯林最早的。穆斯林最早的炼金金术是倭麦是倭麦亚王子哈王子哈立德立德伊本伊本叶基德。叶基德。欧洲的炼金术（alchemy）西方的西方的炼金金术可追溯到希腊化可追溯到希腊化时期，期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大大约生活在公元生活在公元350至至420年的佐息年的佐息摩斯相信存在着一种物摩斯相信存在着一种物质，它能魔，它能魔术般地使金属出般地使金属出现人所企望的人所企望的变化。化。炼金术的意义炼金金术经过现代科学代科学证明是明是错
17、误的。但作的。但作为近代近代化学的先化学的先驱在化学在化学发展史上起到了一定的展史上起到了一定的积极作极作用。通用。通过炼金金术，人，人们积累了化学操作的累了化学操作的经验，发明了多种明了多种实验器具，器具，认识了了许多天然多天然矿物。物。炼金金术在欧洲成在欧洲成为近代化学近代化学产生和生和发展的基展的基础.（二）近现代的药物化学发现阶段段(discovery)发展展阶段段(development)设计阶段段(design)1.发现阶段19世世纪，有机化学工，有机化学工业从无到有从无到有发展很快。人展很快。人们在煤焦油中分离出苯、在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一、蒽、甲苯、苯胺等一系
18、列新的化合物。系列新的化合物。1856年，化学家帕金年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英，英)以苯胺以苯胺为原料合成了苯原料合成了苯胺紫胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，成了一系列染料，发现了了药物和香料。物和香料。19世世纪发现的具有的具有药效的生物碱有效的生物碱有10余种余种1817年，从吐根中提得吐根碱年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木年，从番木鳖中得到番木中得到番木鳖碱碱;1820年，从金年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋从秋水仙种子中分离出秋水仙碱水仙种子中分离出秋水
19、仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从年，从鸦片中分离出那塞因与可待因片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯年，从古柯树叶中得到古柯碱叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。麻黄素。古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简
20、单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此
21、被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥Paul Ehrlich Paul Ehrlich（德）是体（德）是体液免疫的倡导者。由此认为液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免抗体的形成是
22、机体的一种免疫应答现象，主要是体液中疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获链学说共获19081908年的诺贝尔年的诺贝尔生理和医学奖。生理和医学奖。通过构效关系的研究发现扑通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。疟奎、阿的平等合成抗疟药。606606抗病毒。抗病毒。n n进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动
23、物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。PaulEhrlich2.发展阶段百浪多息磺胺复方磺胺甲恶唑片磺胺嘧啶甾体激素甾体激素类药物如物如肾上腺皮上腺皮质激素和性激素的广泛研激素和性激素的广泛研究和究和应用用,对调整内分泌失整内分泌失调起重要作用。起重要作用。以青霉素以青霉素为代表的抗生素的出代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研和半合成抗生素的研究、神究、神经系系统药物、心物、心脑血管治血管治疗药以及以及恶性性肿瘤的瘤的化学治化学治疗等都等都显示出很大的示出很
24、大的进步。步。从从药物化学的角度看物化学的角度看,这一一阶段的成就同有机化学的段的成就同有机化学的理理论和和实验技技术的的发展有密切的关系展有密切的关系。3.设计阶段20世世纪60年代至今在年代至今在这期期间，恶性性肿瘤、心瘤、心脑血血管疾病和免疫性等疾病的管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开物研究与开发遇到了遇到了困困难，按以前的方法与途径研究开，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令成效并不令人人满意。意。物理化学和物理有机化学物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化生物化学和分子生物化学的学的发展展,精密的分析精密的分析测试技技术如色如色谱法、放射免法、放射免疫疫测定、定、质谱、核磁共
25、振和、核磁共振和X-线结晶学的晶学的进步步,以以及及电子子计算机的广泛算机的广泛应用用,为阐明作用机理和深入明作用机理和深入解析构效关系准解析构效关系准备了了坚实的理的理论和和强有力的有力的实验技技术,使使药物化学的理物化学的理论与与药物物设计的方法和技的方法和技术不断地升不断地升华和完善和完善。1964年年Hansch和藤田以及和藤田以及Free-Wilson同同时提出了定量构效关系的研究方法提出了定量构效关系的研究方法,成成为药物化学物化学发展的新的里程碑展的新的里程碑.此外此外,用用计算机算机辅助研究助研究药物在体内的物在体内的过程程,从整从整体水平上体水平上为研究研究设计新新药提供了新
26、的方法和参数提供了新的方法和参数,体内微量内源性物体内微量内源性物质如花生四如花生四烯酸及其代酸及其代谢物物,以以及受体激及受体激动剂和拮抗和拮抗剂的的设计与合成与合成,离子通道的离子通道的激激动剂和阻滞和阻滞剂的的发现,前前药原理和原理和软药原理的广原理的广泛泛应用等用等,都在一定程度上把都在一定程度上把药物化学提到了新的物化学提到了新的水平。水平。前前药原理和原理和软药原理原理前前药：是指一些无：是指一些无药理活性的化合物，但是理活性的化合物，但是这些些化合物在生物体内化合物在生物体内经过代代谢的生物的生物转化，被化，被转化化为有活性的有活性的药物。物。如：百浪多息如：百浪多息硬硬药：是指
27、具有：是指具有发挥药物作用所必需的物作用所必需的结构特征构特征的化合物，的化合物，该化合物在生物体内不化合物在生物体内不发生代生代谢或或转化，可避免化，可避免产生某些毒性代生某些毒性代谢产物。物。软药是本身具有治是本身具有治疗作用的作用的药物，在生物体内作物，在生物体内作用后常用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能不能发生代生代谢失活，因此很失活，因此很难从生物体内消除从生物体内消除而而产生不良反生不良反应，很少直接，很少直接应用，常将其用，常将其进行化行化学改造而制成学改造而制成软药后使用。后使用。二、我国药物化学的发展现状自改革开放以来，我国医自改
28、革开放以来，我国医药工工业发展速度加快，展速度加快，以每年以每年约20的的发展速度展速度递增，医增，医药工工业总产值由由1978年的年的64亿元增加到元增加到2000年的年的2330亿元。我国元。我国大中小大中小规模的化学制模的化学制药厂厂4000余家，可以生余家，可以生产24大大类原料原料药1400余种，制余种，制剂4000余种。我国的化学余种。我国的化学药物品种比物品种比较齐全，可全，可满足足临床需要，原料床需要，原料药出口在国出口在国际市市场也占到了相当的比重。但与也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我达国家相比，我国的医国的医药总产值还相当低，亟待相当低，亟待发展。展。化学合成药物研
29、究的现状科研科研经费严重不足重不足医医药工工业规模太小，中小企模太小，中小企业居多，大多企居多，大多企业无无优势品种，生品种，生产利利润低微，一般低微，一般挣扎在盈扎在盈亏平衡平衡线上。因此根本无力上。因此根本无力创建自己的研建自己的研发体体系。大多数企系。大多数企业由于由于资金不足，金不足，连基本科研基本科研仪器也很器也很难配配齐，仪器落后，技器落后，技术落后，根本不具落后，根本不具备仿制国外仿制国外专利利药品的能力。品的能力。科研人才水平低，科研人才水平低，创新人才新人才匮乏乏大大专院校，科院校，科研院所和一些研院所和一些较大的医大的医药企企业尽管有自己的研尽管有自己的研发体系，体系，也致
30、力于合成新也致力于合成新药的研究。但在化学合成的研究。但在化学合成药物的研究物的研究上，几乎全部走仿制国外上，几乎全部走仿制国外专利利药品（到期和未到期的）品（到期和未到期的）之路。之路。合成合成药物研究物研究选题立立项水平差，重复水平差，重复审报频率率高高大多医大多医药研究研究单位位选题能力差，只要有某一研究能力差，只要有某一研究单位在国内首家申位在国内首家申报合成合成药物新品种，只要物新品种，只要临床前床前的研究的研究资料一上料一上报，则有数家有数家单位蜂位蜂拥而上，争先而上，争先恐后申恐后申报，导致即使是仿制新致即使是仿制新药也是一上市就陷于也是一上市就陷于残酷的残酷的竞争之中。争之中。
31、制制剂研制水平低研制水平低剂型型单一，技一，技术落后，落后，辅料料品种数量和品种数量和质量上量上远远落后于国外先落后于国外先进企企业，竞争争力差，力差，难以以进入国入国际市市场。而先。而先进国家的医国家的医药总产值则主要来源其制主要来源其制剂产品的全球品的全球销售售。取得的成就平阳霉素、平阳霉素、创新霉素新霉素牛胰牛胰岛素素联苯双脂苯双脂青蒿素青蒿素四、药物化学课程内容和学习方法：根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：各类药物的发展讨论药物分类或化学结构类型药物化学结构与理化性质的关系药物化学结构与生物活性的关系各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点药物研究与开发的途径和方法