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1、 药药药药 物物物物 化化化化 学学学学Medicinal Chemistry 教材及参考书教材及参考书仉文升，李安良主编：仉文升，李安良主编：药物化学药物化学第第2版，高教出版社，版，高教出版社，2005年出版。年出版。尤启冬主编：尤启冬主编：药物化学药物化学，化学工业出版社，化学工业出版社，2004年出版。年出版。郑虎主编：郑虎主编：药物化学药物化学（第五版），人民卫生出版社，（第五版），人民卫生出版社，2003年出版年出版。郭宗儒郭宗儒主编主编：药物化学总论药物化学总论第第2版，中国医药科技出版社版，中国医药科技出版社,2003年出版年出版。闻韧闻韧主编主编：药物化学（药学专业辅导教材）
2、药物化学（药学专业辅导教材）科技文献出版社科技文献出版社,2005。C.G.Wermuth,Ed.The Practice of Medicinal Chemistry(Second Edition),Academic Press,March 2003.中译本名为中译本名为“创新药物化学创新药物化学”，世界图书出版，世界图书出版公司，公司，2005年年4月出版。月出版。G.Patrick,Instant Notes in Medicinal Chemistry.BIOS Scientific Publishers,2001.影印本，北京：科学出版社，影印本，北京：科学出版社，2003年年4月月
3、出版出版。考核方式考核方式成绩由两部分组成：成绩由两部分组成：平时成绩：平时成绩：30%期终考试：期终考试：70%平时成绩由平时作业、课堂交流和课堂表现等构成。平时成绩由平时作业、课堂交流和课堂表现等构成。期终进行闭卷考试。期终进行闭卷考试。内容提要内容提要内容提要内容提要第一部分第一部分药物概述药物概述形形色色的药物形形色色的药物药物的剂型药物的剂型Drug Formulation日日常常见见到到的的药药物物，为为已已制制成成不不同同剂剂型型可可直直接接使使用用的的药药品品（Medicine），由由主主成成分分和和其其它它辅辅助助成成分分配配制制而而成成。主主成成分分即即为为真真正正的的药药
4、物物（Drug），其其在在药药品品中中的的含量并不高（如口服给药一般剂量为含量并不高（如口服给药一般剂量为0.250.251000mg1000mg）。）。制制剂剂时时，主主要要添添加加一一些些辅辅助助成成分分，以以改改善善药药物物的的物物理理化化学学性性质质或或药药代代动动力力学学性性质质等等，如如提提高高化化学学稳稳定定性性、降降低低胃胃肠肠道道刺刺激激、减减轻轻注注射射疼疼痛痛、降降低低难难闻闻的的气味和不良味道等，这些都属于气味和不良味道等，这些都属于药剂学药剂学（Pharmaceutics）的研究范畴。的研究范畴。剂剂型型如如中中药药的的丸丸、散散、膏膏、丹丹，西西药药的的片片剂剂、胶
5、胶囊囊、注注射射剂剂、贴贴剂剂，还还有有汤汤剂、气雾剂等。剂、气雾剂等。预防预防疾病即疫苗疾病即疫苗诊断诊断疾病疾病保健保健如延缓衰老如延缓衰老治疗治疗如消炎、镇痛；如消炎、镇痛；药物药物用途用途 人人的的一一生生中中或或多多或或少少都都要要受受到到疾疾病病的的折折磨磨，但但药药物物的的发发展展已已使使许许多多致致命命的的疾疾病病得得到到有有效效控控制制甚甚至至消消除除，如如天天花花、疟疟疾疾、肺肺结结核核、血血吸吸虫虫病病等等，从从而而使使生生命命质质量量和和人人均均寿寿命命得得到到了了显显著著改改善善和和提提高高。据据统统计计，药药物物已已使使美美国国国国民民的的平平均均寿寿命命从从185
6、01850年的年的4747岁延长到目前的岁延长到目前的7878岁。岁。广义广义:一切能与生物体内大分子靶标相互作用的化合物，包括：一切能与生物体内大分子靶标相互作用的化合物，包括：医用药物（如青霉素医用药物（如青霉素PenicillinPenicillin、阿司匹林阿司匹林AspirinAspirin）兽用药物（如四环素兽用药物（如四环素TetracyclineTetracycline、土霉素、链霉素）土霉素、链霉素）农用药物（如甲胺膦、稻瘟净、敌敌畏）农用药物（如甲胺膦、稻瘟净、敌敌畏）毒物（如海洛因毒物（如海洛因HeroinHeroin、黄曲霉毒素、河豚毒素）黄曲霉毒素、河豚毒素）狭狭义义
7、:仅仅指指医医用用药药物物，即即专专门门用用于于预预防防、诊诊断断和和治治疗疗人人体体疾疾病病、调节人体机能、促进人体健康的化学物质。调节人体机能、促进人体健康的化学物质。药药物物的的本本质质：是是具具有有明明确确化化学学结结构构的的物物质质（由由C C、H H、O O、N N、S S、P P、卤卤素素等等元元素素组组成成），包包括括小小分分子子化化合合物物、拟拟肽肽类类似似物物、多多肽肽、甚至蛋白质等。甚至蛋白质等。What Are Drugs?药物的特性药物的特性高高活活性性（High Activity）：药药物物应应具具有有高高度度生生物物活活性性，能能与与疾疾病病的的分分子子靶靶标紧密
8、结合，极少的量即能产生足够的疗效；标紧密结合，极少的量即能产生足够的疗效；高高专专一一性性（High Specificity）：药药物物应应象象导导弹弹一一样样，具具有有专专一一识识别别并并作作用用于特定疾病组织的功能；于特定疾病组织的功能；安安全全性性（Safety）：药药物物进进入入体体内内以以后后，不不应应干干涉涉甚甚至至危危害害人人体体的的正正常常生生命活动，即尽量没有毒副作用；命活动，即尽量没有毒副作用；高高生生物物利利用用度度（High Bioavailability）：药药物物应应有有能能力力穿穿过过细细胞胞膜膜、血血脑脑屏障等，以最大血药浓度到达作用位点为最佳；屏障等，以最大血
9、药浓度到达作用位点为最佳；代代谢谢稳稳定定性性（Metabolic Stability）：药药物物在在发发生生药药效效之之前前需需保保持持活活性性结结构构完完整整，不不被被代代谢谢分分解解（前前药药除除外外）；但但一一旦旦完完成成了了治治疗疗使使命命，就就应应尽尽快快被代谢分解排出体外。被代谢分解排出体外。药物的体内过程药物的体内过程Drug Movement within Body 以以口口服服为为例例，药药物物入入口口后后，首首先先到到达达胃胃肠肠溶溶解解，然然后后释释放放出出游游离离的的药药物物分分子子。胃胃液液呈呈强强酸酸性性（pH值值为为13）为为弱弱酸酸性性药药物物的的重重要要吸吸
10、收收点点。而而最最主主要要的的吸吸收收点点为为肠肠道道，尤尤其其是是小小肠肠，肠肠内内pH值值接接近近中中性性，弱弱酸酸性性和和弱弱碱碱性性药药物物都都能能被被吸吸收收。药药物物被被吸吸收收后后随随血血流流通通过过门门静静脉脉进进入入肝肝脏脏，在在 肝肝 脏脏 遇遇 到到 首首 关关 代代 谢谢 作作 用用（First-Pass Metabolism），许许多多药药物物会会遇遇到到不不同同程程度度的的转转化化而而减减少少进进入入体体内内循循环环的的药药量量。过过关关后后的的药药物物随随着着血血液液循循环环分分布布到到全全身身组组织织和和器器官官，包包括括到到达所预期的作用靶标，而发生期待的药理
11、作用。达所预期的作用靶标，而发生期待的药理作用。作作作作用用用用于于于于中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的药药药药物物物物必必必必须须须须穿穿穿穿过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障（Blood-Brain Blood-Brain Blood-Brain Blood-Brain Barrier,Barrier,Barrier,Barrier,BBBBBBBBBBBB）才才才才能能能能到到到到达达达达作作作作用用用用靶靶靶靶标标标标，而而而而对对对对于于于于作作作作用用用用于于于于外外外外周周周周系系系系统统统统靶靶靶靶标标标标的的的的药药药药物物物物，则则则则必必必必
12、须须须须要要要要避避避避免免免免具具具具有有有有BBBBBBBBBBBB穿穿穿穿透透透透能能能能力力力力，以以以以免免免免对对对对中中中中枢神经系统具有副作用。枢神经系统具有副作用。枢神经系统具有副作用。枢神经系统具有副作用。药物机体相互作用药物机体相互作用Drug-Body Interactions药药物物与与机机体体的的相相互互作作用用包包括括两两个个方方面面的的内内容容：一一是是机机体体对对药药物物的的作作用用，另另一一是是药物对机体的作用。药物对机体的作用。前前者者属属于于药药代代动动力力学学（Pharmacokinetics）的的研研究究范范畴畴，包包括括机机体体对对药药物物的的吸吸
13、收、药物在机体内的分布、药物的代谢及排泄等。收、药物在机体内的分布、药物的代谢及排泄等。后者属于后者属于药效学药效学（Pharmacodynamics）的研究范畴，包括药理学和毒理学。的研究范畴，包括药理学和毒理学。药代动力学药代动力学药理学和毒理学药理学和毒理学位于天然药物和合成药物之间位于天然药物和合成药物之间的各种发酵产物和遗传工程产物的各种发酵产物和遗传工程产物（如基因重组胰岛素）（如基因重组胰岛素）采用化学合成手段得到的药物，采用化学合成手段得到的药物，现已成为临床应用药物的主要来源，现已成为临床应用药物的主要来源，也是药物化学研究的也是药物化学研究的主要内容主要内容主要内容主要内容
14、。根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：药物的分类药物的分类F天然药物或中药天然药物或中药F化学药物化学药物F生物药物生物药物来源于植物来源于植物;来源于矿物；来源于矿物；来源于动物来源于动物Classification of Drugs根据对病源作用机制的不同，药物可分为两大类：根据对病源作用机制的不同，药物可分为两大类：化学治疗药物化学治疗药物（Chemotherapeutics）药效药物药效药物（Pharmacodynamics）化化学学治治疗疗药药物物用用于于治治疗疗由由外外来来因因素素（如如寄寄生生虫虫、细细菌菌、真真菌菌、病病毒毒等等）引引
15、起起的的疾疾病病，目目的的是是清清除除或或杀杀灭灭感感染染的的病病原原体体，而而对对宿宿主主无无伤伤害害作作用用，对对病病原原体体的的选选择择性性毒毒性性（Selective Toxicity）是是化化疗疗药药物物的的主主要要特特征征。根根据据病病原原体体的的不不同同，可可分分为为以以下几类：下几类：抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物抗菌药物（抗生素）抗菌药物（抗生素）药药效效药药物物用用于于治治疗疗由由内内源源性性病病因因（如如生生理理功功能能或或免免疫疫功功能能失失调调）所所引引起起的的疾疾病病，通通过过调调节节机机体体的的酶酶、受受体体等等生生物物大大分分子子或或神神经经的的功功能能而而使使失
16、失衡衡的的组组织织器器官官成成为为正正常的状态。又可以分为以下几类：常的状态。又可以分为以下几类：神经系统药物神经系统药物心脑血管系统药物心脑血管系统药物消化系统药物消化系统药物呼吸系统药物呼吸系统药物 内分泌、免疫和代谢疾病药物内分泌、免疫和代谢疾病药物内分泌、免疫和代谢疾病药物内分泌、免疫和代谢疾病药物 解热镇痛及非甾体抗炎药物解热镇痛及非甾体抗炎药物解热镇痛及非甾体抗炎药物解热镇痛及非甾体抗炎药物 激素类药物激素类药物激素类药物激素类药物 维生素维生素维生素维生素 抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物药物的命名药物的命名同一个药物分子，通常具
17、有多个名称，如同一个药物分子，通常具有多个名称，如商品名、通用名和商品名、通用名和化学名化学名等。等。商品名商品名（Trade Name），也叫），也叫品牌名品牌名（Brand Name），需在），需在国家商标或专利局注册，未经许可任何人不得擅自使用。国家商标或专利局注册，未经许可任何人不得擅自使用。通用名通用名（Generic Name），也称），也称国际非专利名国际非专利名（International Nonproprietary Name,INN），是世界卫生组织推荐使用的），是世界卫生组织推荐使用的名称。名称。另外，按照国际标准命名法，药物都有一个另外，按照国际标准命名法，药物都有一个
18、化学名化学名。我国卫生部药典委员会编写的我国卫生部药典委员会编写的中国药品通用名称中国药品通用名称（CADN）是中国药品命名的依据，中文名可采用音译、意是中国药品命名的依据，中文名可采用音译、意译或音译意译组合，但以音译为主。译或音译意译组合，但以音译为主。INN采用的部分词干的中文译名表采用的部分词干的中文译名表-cillin西林西林青霉素类青霉素类抗生素抗生素Cef-头孢头孢头孢菌素类头孢菌素类抗生素抗生素-conazole康唑康唑咪康唑类咪康唑类抗真菌药抗真菌药-vir韦韦阿昔洛韦类阿昔洛韦类抗病毒药抗病毒药-statin他汀他汀抑制素类抑制素类降胆固醇药降胆固醇药-nidazole硝唑
19、硝唑甲硝唑类甲硝唑类抗菌药抗菌药-caine卡因卡因普鲁卡因普鲁卡因局部麻醉药局部麻醉药-oxacin沙星沙星萘啶酸类萘啶酸类合成抗菌药合成抗菌药处方药与非处方药处方药与非处方药药物通常被分为两大类型：药物通常被分为两大类型：处方药物和非处方药物。处方药物和非处方药物。处处方方药药物物是是指指那那些些必必须须通通过过由由执执业业医医师师（Doctor）根根据据病病情情需需要要而而开开具具的的书书面面处处方方（Prescription）才才能能到到药药店店（Pharmacy）购购买买到到的的药药物物，服服用用时时还还必必须须遵遵循循执执业业药药师师（Pharmacist）的的嘱咐，以保证药物的正
20、确使用。嘱咐，以保证药物的正确使用。非非处处方方药药物物（OTC）则则是是指指那那些些不不需需医医生生处处方方即即可可在在药药店店直直接接购购买买到到的的药药物物，通通常常是是一一些些安安全全性性能能好好的的、容容易易使使用用的的、能能治治疗疗一一些些常常见见小小毛毛病病的的药药物物，如如治治疗疗头头痛痛、感感冒冒、皮皮肤肤过过敏敏或皮炎等简单疾病的药物，如阿司匹林、皮炎平。或皮炎等简单疾病的药物，如阿司匹林、皮炎平。病病人人可可通通过过非非非非处处处处方方方方药药药药物物物物进进行行自自我我保保健健，至至于于哪哪些些药药属属于于处处方方药药，哪哪些些药药为为非非处处方方药药，则则需需由由国国
21、家家食食品品药药品品管管理理局局（State Food and Drug Administration）决定。）决定。第二部分第二部分药物发展简史药物发展简史远古远古-1800药物发展简史药物发展简史1800-18601860-19301930-19701970-20002000-天然产物时期天然产物时期天然产物有效成分提取时期天然产物有效成分提取时期合成药物发展时期合成药物发展时期抗菌药与抗生素时期抗菌药与抗生素时期药物分子设计时期药物分子设计时期后基因组时代后基因组时代天然产物时期（远古天然产物时期（远古1800）特特点点：来来自自大大自自然然，主主要要为为天天然然植植物物的的草草、叶叶、
22、根根、茎茎、皮皮等等，也也有有动动物物的的甲甲壳壳、脏脏器器和和分分泌泌物物等等，还还有有少少量量矿矿物物，都都是是人人类类长期与疾病作斗争的经验结晶。长期与疾病作斗争的经验结晶。古人为我们留下了许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值：古人为我们留下了许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值：古古 希希 腊腊 古古 罗罗 马马：Hippocrates为为“医医 学学 之之 父父”，Dioscorides 药药物物论论（De Materia Medica）是是欧欧洲洲1600年年间药物学基础。间药物学基础。古古代代中中国国：从从“神神农农尝尝百百草草”传传说说到到明明朝朝李李时时珍珍本本草草纲纲目目为
23、天然药物之集大成为天然药物之集大成。天然产物有效成分提取时期天然产物有效成分提取时期（1800-1860）特特点点：从从天天然然产产物物中中提提取取了了大大量量有有效效成成分分，主主要要为为生生物物碱碱（Alkaloids）。但但刚刚开开始始时时没没有有阐阐明明结结构构，第第一一个个被被确确定定结结构构的是毒芹碱（的是毒芹碱（Schiff,1870年）。年）。1803年法国药剂师年法国药剂师 Derosne 的那可丁的那可丁（Narcotine）；）；1805年德国药物学家年德国药物学家 Serturner 的吗啡的吗啡（Morphine）；）；1817年从植物马钱子中提取出年从植物马钱子中提
24、取出马钱子碱马钱子碱（Strychnine）；）；1819年年分分离离得得到到番番木木鳖鳖碱碱（Brucine），胡胡椒椒碱碱（Piperine），咖啡因咖啡因（Caffenine）；）；1820年从金鸡纳属植物中提取出年从金鸡纳属植物中提取出奎宁奎宁（Quinine）；等等。）；等等。青蒿素中药宝库中发掘的抗疟新药青蒿素中药宝库中发掘的抗疟新药（Artemisinin）青青蒿蒿素素是是从从菊菊科科植植物物黄黄花花蒿蒿中中提提取取的的有有过过氧氧基基团团的的倍倍半半萜萜内内酯酯抗抗疟疟新新药药，青青蒿蒿素素类类产产品品为为中中国国科科学学家家首首创创，其其中中蒿蒿甲甲醚醚是是我我国国第第一一个
25、个被被国国际际公公认认的的首首创创新新药药，19971997年年被被收收入入世世界界药药典典。现现已已取取代代奎奎宁宁（QuinineQuinine）和和其其他他抗抗疟疟药药物物，被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物。被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物。青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例 合成药物发展时期（合成药物发展时期（18601930）合合成成药药物物即即现现代代西西药药的的发发展展，得得益益于于化化学学理理论论特特别别是是有有机机化化学学理论的发展：理论的发展：1865年，年，Kekule建立了芳香化合物的结构理论；建立了芳香化合物的
26、结构理论；1870年年，建建立立了了原原子子假假说说和和元元素素周周期期表表以以及及以以原原子子量量和和价键为基础的化学理论。酸碱理论也基本成熟。价键为基础的化学理论。酸碱理论也基本成熟。制药学与制药工业也开始出现。现代制药工业有两个源头：制药学与制药工业也开始出现。现代制药工业有两个源头：Merck公公司司起起源源于于1668年年建建立立在在德德国国的的一一家家小小药药店店，1840年代开始生产药物；年代开始生产药物；1880年年代代起起一一些些染染料料和和化化学学公公司司发发现现了了其其产产品品的的药药用用价价值，并开始生产药物，如德国的值，并开始生产药物，如德国的Bayer公司。公司。药
27、学人物药学人物 Paul EhrlichPaul Ehrlich（1854-1915）：德德国国血血液液学学家家和和免免疫疫学学家家，化化学学疗疗法法的的奠奠基基人人之之一一。他他提提出出了了受受体体（Receptor）假假说说，并并根根据据特特殊殊亲亲和和性性提提出出了了“魔魔弹弹”（Magic Bullet）概概念念，即即化化合合物物对对引引起起疾疾病病的的微微生生物物有有专专一一性性作作用用，能能发发现现病病原原体体并并摧摧毁毁，但但对对病病人人其其它它器器官官无无伤伤害害，此此即即化化学学疗疗法法（Chemotherapy）的的起起源源。根根据据魔魔弹弹思思想想，他他发发展展出出世世界
28、界上上第第一一种种化化疗疗药药物物，即即洒洒尔尔佛佛散散（Salvarsan），为为治治疗疗梅梅毒毒的的特效药。特效药。1908年的诺贝尔生理或医学奖年的诺贝尔生理或医学奖Geld （金钱）（金钱）Geschick（智慧）（智慧）Geduld （耐心）（耐心）Glck （运气）（运气）“4G”哲学观哲学观德国德国1996年发行的面年发行的面值为值为200马克的钞票马克的钞票阿司匹林一个传奇的药物阿司匹林一个传奇的药物1828年年Buchner从从柳柳树树皮皮中中分分离离得得到到了了水水杨杨苷苷(Salicin)。1838年年Piria将将水水杨杨苷苷转转化化为为水水杨杨酸酸。1853年年Ger
29、hardt首首次次合合成成乙乙酰酰水水杨杨酸酸，但但不不纯纯，也也没没有有阐阐明明结结构构。1869年年Kraut首次阐明乙酰水杨酸的结构。首次阐明乙酰水杨酸的结构。1874年年水水杨杨酸酸在在德德国国生生产产，用用于于镇镇痛痛。1897年年Bayer公公司司化化学学家家Felix Hoffman首首次次合合成成了了纯纯净净的的乙乙酰酰水水杨杨酸酸。1899年年Bayer公公司司将将其其上上市市，取取名名为为阿阿司司匹匹林林（Aspirin），成为第一个畅销药物。成为第一个畅销药物。1915年，阿司匹林成为非处方药。年，阿司匹林成为非处方药。1971年年John Vane发发现现阿阿司司匹匹林
30、林能能抑抑制制前前列列腺腺素素的的合合成成，首首次次阐阐明明其其作作用用机机理理，Vane因因此此获获得得1982年年诺诺贝贝尔尔生生理理或医学奖。或医学奖。1998年年美美国国FDA批批准准阿阿司司匹匹林林用用于于预预防防心心脏脏病病。医医生生推推荐：荐：一天一片一天一片Aspirin，可降低心脏病风险。，可降低心脏病风险。抗菌药与抗生素时期（抗菌药与抗生素时期（19301970）19321932年年 Domagk发发 现现 首首 个个 磺磺 胺胺 类类（Sulfoamides）抗抗 菌菌 药药 物物 百百 浪浪 多多 息息（Prontosil），从从而而开开创创了了抗抗微微生生物物化化学学
31、疗疗法法新新纪纪元元。Domagk因因之之获获得得19391939年诺贝尔生理或医学奖年诺贝尔生理或医学奖。19301930年代也是另一个新纪元时期抗生素治疗的诞生年代也是另一个新纪元时期抗生素治疗的诞生。SERENDIPITY Alexander Fleming discovered the antibiotic properties of penicillin,produced by the mold Penicillium chrysogenumLIFE SAVER During World War II,penicillin was used to combat infections
32、in soldiers.Alexander Fleming无意发现，培养皿中的葡萄球菌由无意发现，培养皿中的葡萄球菌由于被污染长了一大团霉，重要的是在霉团周围的葡萄球菌于被污染长了一大团霉，重要的是在霉团周围的葡萄球菌都被杀死，而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这都被杀死，而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这种霉菌接种到各种细菌的培养皿中，发现葡萄球菌、链球种霉菌接种到各种细菌的培养皿中，发现葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。于是，他把经过滤而含有菌和白喉杆菌等都能被它抑制。于是，他把经过滤而含有霉菌分泌物的液体叫做霉菌分泌物的液体叫做“青霉素青霉素”。青霉素第一个抗生素青霉素
33、第一个抗生素19281928年年，英英国国细细菌菌学学家家弗弗莱莱明明（A.A.FlemingFleming）在在实实验验室室中中的的无无意意发发现现；19291929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。年，弗莱明发表论文报告了他的发现。19351935年年，英英国国病病理理学学家家弗弗洛洛里里和和侨侨居居英英国国的的德德国国生生物物化化学学家家钱钱恩恩合合作作，重重新新研研究究青青霉霉素素的的性性质质、分分离离和和化化学学结结构构，终终于于解解决决了了青青霉霉素素不不能能浓浓缩的问题。缩的问题。时时值值第第二二次次世世界界大大战战，青青霉霉素素的的研研制制和和生生产产转转移移到到了了美美国国。
34、19411941年年，青青霉霉素素开开始始投投入入大大批批量量生生产产，因因此此拯拯救救了了千千百百万万伤伤病病员员，成成为为二二战战中中与与原原子子弹弹、雷雷达达并并列列的的三三大大发发明明之之一一。这这一一造造福福人人类类的的贡贡献献使使弗弗莱莱明明、钱恩和弗洛里共同获得了钱恩和弗洛里共同获得了19451945年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖。青霉素是最早发现的抗生素，其发现是人类医学史上的青霉素是最早发现的抗生素，其发现是人类医学史上的一个里程碑一个里程碑。反应停著名的悲剧药物反应停著名的悲剧药物反反应应停停（Thalidomide，又又称称沙沙利利度度胺胺），它它造造成成了
35、二十世纪世界上最大的药物灾难。了二十世纪世界上最大的药物灾难。该该药药1953年年被被合合成成，1957年年10月月被被批批准准上上市市，由由原原联联邦邦德德国国的的Chemie Grnenthal生生产产。至至该该药药于于1961年年11月月27日日撤撤离离市市场场为为止止的的4年年间间，先先后后在在原原联联邦邦德德国国、澳澳大大利利亚亚、加加拿拿大大、日日本本等等28个个国国家家，发发现现畸畸形形胎胎儿儿12000余余例例。美美国国因因FDA官官员员Kelsey严格把关而躲过了灾难。严格把关而躲过了灾难。1998年年美美国国FDA批批准准其其作作为为抗抗炎炎药药（商商标标名名Thalomi
36、d），但但被被严严格格限限制制使使用用。最最近近又又陆陆续续发发现其具有抗血管增生、免疫调节、抗癌等作用。现其具有抗血管增生、免疫调节、抗癌等作用。SAFETYS CHAMPION In the 1960s,Kelsey prevented the marketing of thalidomide in the U.S.through her insistence on credible proof of its safety.药物分子设计时期（药物分子设计时期（19702000）1960年年代代中中期期定定量量构构效效关关系系（QSAR）概概念念的的提提出出，标标志志 着药物分子设计时代的到
37、来。着药物分子设计时代的到来。特特点点：计计算算机机逐逐步步进进入入药药物物研研究究领领域域，出出现现了了计计算算机机辅辅助助 药药物物设设计计；药药物物研研究究进进入入分分子子水水平平，合合理理药药物物设设计计思思想想开开始始出出现现并并取取得得成成功功；分分子子生生物物学学和和结结构构生生物物学学的的发发展展，使使得得生生命科学对药物研究越来越重要。命科学对药物研究越来越重要。1990年年早早期期出出现现的的组组合合化化学学（Combinatorial Chemistry）和和高通量筛选高通量筛选（High-Throughput Screening)。1980年年代代早早期期出出现现的的艾
38、艾滋滋病病成成为为人人类类新新的的恶恶梦梦，但但促促使使人人们们不不断断寻寻找找和和发发展展新新的的方方法法技技术术。如如基基于于HIV-1蛋蛋白白酶酶（Protease）晶体结构的设计取得很大的成功。晶体结构的设计取得很大的成功。万艾可万艾可（伟哥）神奇的蓝色药丸（伟哥）神奇的蓝色药丸通通用用名名为为西西地地那那非非（Sildenafil），由由美美国国辉辉瑞瑞（Pfizer）公公司司研研制制生生产产，美美国国FDA于于1998年年3月月27日日正正式式批批准准该该药药作作为为治治疗男性勃起功能障碍的专用药物。疗男性勃起功能障碍的专用药物。2001年起在中国上市。年起在中国上市。1994年年
39、开开始始临临床床试试验验，结结果果令令人人振振奋奋，终终于于造造就就了了该该药药的的成成功功，且且为为辉辉瑞瑞带带来来了了巨巨大大的的财财富富和和声声望望，短短短短几几年年迅迅速速成成为为当今世界第一制药巨头。当今世界第一制药巨头。立普立普妥妥史上销售额最大的药物史上销售额最大的药物Lipitor,通通用用名名为为阿阿伐伐他他汀汀（Atorvastatin），是是辉辉瑞瑞于于1997年年推推出出的的降降胆胆固固醇醇药药物物。它它通通过过抑抑制制HMG-CoA还还原原酶酶这这个个胆胆固固醇醇合成途径的起始部分来起作用。合成途径的起始部分来起作用。立立普普妥妥降降低低胆胆固固醇醇，预预防防心心脏脏
40、病病，这这和和以以前前直直接接救救死死扶扶伤伤治治疗疗感感染染性性疾疾病病的的畅畅销销药药如如抗抗生生素素等等非非常常不不同同。随随着着人人类类平平均均寿寿命命的的增增长长，生生活活质质量量的的提提高高，21世世纪纪的的畅畅销销药药多多以以治治疗疗现现代代“文文明病明病”如高血压，高血脂，糖尿病及精神疾病为主。如高血压，高血脂，糖尿病及精神疾病为主。后基因组时代（后基因组时代（2000）本本世世纪纪初初人人类类基基因因组组计计划划（Human Genome Project）的的完完成成，标志着后基因组时代的到来。标志着后基因组时代的到来。特特点点：生生命命科科学学的的迅迅速速发发展展，使使得得
41、能能采采用用蛋蛋白白质质组组学学、化化学学生生物物学学等等手手段段发发现现更更多多的的药药物物作作用用靶靶标标和和药药物物；大大规规模模、自自动动化化、理理性性化化手手段段将将成成为为常常规规的的药药物物发发现现方方法法；计计算算机机技技术术将将渗渗透透到到药药物物研研发发的的各各个个阶阶段段；同同时时新新方方法法、新新技技术术还还将将不不断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。系系统统生生物物学学将将发发挥挥越越来来越越重重要要的的作作用用，在在药药物物设设计计时时将将人人体体作作为为一一个个整整体体来来考考虑虑；同同时时基基因因组组学学和
42、和生生物物信信息息学学结结合合，可可即即时时测测定定病病人人的的基基因因组组，并并采采用用计计算算机机迅迅速速分分析析病病人人的的症症状状，从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成为现实。从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成为现实。改变了世界的改变了世界的46个药物个药物镇痛药镇痛药aspirin麻醉药麻醉药ether 抗焦虑药抗焦虑药Librium 抗菌药抗菌药isoniazid penicillin Prontosil 抗癌药抗癌药cisplatin 6-mercaptopurine Rituxan Taxol 抗惊厥药抗惊厥药phenobarbital 抗抑郁药抗抑郁药Prozac止
43、吐药止吐药medical marijuana 抗组胺药抗组胺药Allegra 抗炎药抗炎药Vioxx 抗疟疾药抗疟疾药quinine 抗寄生虫药抗寄生虫药ivermectin 抗帕金森氏症药抗帕金森氏症药L-dopa 抗精神病药抗精神病药Thorazine 抗梅毒药抗梅毒药Salvarsan抗溃疡药抗溃疡药Tagamet 抗病毒药抗病毒药AZT crixivan 支气管扩张药支气管扩张药salbutamol 心脏病药心脏病药digoxin 牙洞预防药牙洞预防药fluoride 降胆固醇药降胆固醇药Lovastatin 疾病预防药疾病预防药vaccines 激素类药物激素类药物erythropo
44、ietin hydrocortisone insulin oral contraceptives oxytocin Premarin RU-486 thyroxine 免疫调节药免疫调节药thalidomide 免疫抑制药免疫抑制药cyclosporine成瘾性麻醉药成瘾性麻醉药fentanyl methadone morphine 神经肌肉调节药神经肌肉调节药Botox 营养物质营养物质vitamins 抗骨质疏松药抗骨质疏松药Fosamax 兴奋剂兴奋剂Ritalin 血管舒张药血管舒张药Viagra 资料来源：资料来源：C&EN,June 20,2005我国药物化学的发展我国药物化学的发
45、展新新中中国国成成立立以以前前，我我国国化化学学制制药药工工业业非非常常落落后后，基基础础薄薄弱弱，设设备备落后。落后。1949年全国生产原料药仅年全国生产原料药仅40种，总产量不足百吨。种，总产量不足百吨。目目前前已已形形成成比比较较完完备备的的医医药药工工业业体体系系，化化学学原原料料药药生生产产规规模模位位居居世界第二世界第二。新新药药研研究究能能力力也也有有了了较较大大的的发发展展，创创制制了了一一些些重重要要类类型型的的化化学学药药，如如石石杉杉碱碱甲甲、青青蒿蒿素素等等，计计算算机机辅辅助助药药物物设设计计也也受受到到较较大大的的重重视视和发展。和发展。但但是是，总总的的说说来来，
46、新新药药原原创创研研究究能能力力严严重重不不足足，据据统统计计97的的药药物都是国外原创的；其次是药物制剂研究水平落后。物都是国外原创的；其次是药物制剂研究水平落后。第三部分第三部分新药研究与开发新药研究与开发什么是新药？什么是新药？完全创新药物（完全创新药物（New Chemical Entity,NCE）：）：新的作用靶点新的作用靶点全新化学结构全新化学结构独特的作用机制独特的作用机制再创药物（再创药物（Me-too药物）：根据已有的药物信息，研制出具有显药物）：根据已有的药物信息，研制出具有显著特点的新型药物，特点：著特点的新型药物，特点：药理优势药理优势（药效和毒副作用）和药代特点（适
47、合临床）（药效和毒副作用）和药代特点（适合临床）药物新颖性（能获得知识产权保护）药物新颖性（能获得知识产权保护）改变药物应用形式：改变药物应用形式：剂型、适应症、多种已知药物的复方制剂。剂型、适应症、多种已知药物的复方制剂。为什么需要不断寻找新药？为什么需要不断寻找新药？首首先先，对对已已知知的的许许多多疾疾病病还还没没有有找找到到十十分分对对症症的的药药物物，即即使使已已有有临临床床应应用用的的药药物物，也也或或多多或或少少存存在在各各种种缺缺陷陷，如如疗疗效效不不高、毒副作用等；高、毒副作用等；其其次次，在在药药物物治治疗疗过过程程中中，机机体体易易出出现现成成瘾瘾性性、耐耐药药性性或或抗
48、抗药药性性等等问问题题。如如吗吗啡啡类类镇镇痛痛药药物物的的成成瘾瘾性性，由由微微生生物物（包包括括寄寄生生虫虫、细细菌菌、真真菌菌、病病毒毒等等）引引起起的的疾疾病病逐逐渐渐产产生生的的抗抗药药性性，使得原来有效的药物变成无效。，使得原来有效的药物变成无效。第第三三，现现代代社社会会中中还还不不断断有有新新的的疾疾病病出出现现，如如上上世世纪纪八八十十年年代代初初发发现现的的爱爱滋滋病病（AIDS）和和2003年年爆爆发发的的萨萨斯斯病病（SARS），这这些些新新出出现现的的疾疾病病促促使使人人们们不不得得不不迅迅速速寻寻找找对对策策，以以发发现现有有效药物来控制并治疗这些疾病。效药物来控制
49、并治疗这些疾病。现代新药研发，一条漫长的路现代新药研发，一条漫长的路动动物物安安全全性性研研究究化合物合成化合物合成活性筛选活性筛选项目组项目组与计划与计划发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究健康志愿者研究健康志愿者研究(I(I期期)大量候选药大量候选药物的合成物的合成制剂开发制剂开发100-300100-300患者研究患者研究(II(II期期)候选药物测试候选药物测试3-10,0003-10,000患者患者 (III(III期期)临床数据分析临床数据分析临床数据分析临床数据分析注册注册注册注册现代药物研发过程现代药物研发过程后基因组时代创新药物研究的新模式：后基因组时代创新药物研
50、究的新模式：药物作用靶标药物作用靶标靶靶标标（Target）是是指指导导致致疾疾病病（Disease or Disorder）或或与与疾疾病病产产生生密密切切相相关关的的生生物物大大分分子子，包包括括蛋蛋白白质质（酶酶、受受体体、离离子子通通道道），核酸（，核酸（DNA、RNA），糖类等。），糖类等。相相应应地地，药药物物一一般般指指能能与与靶靶标标专专一一结结合合的的、加加强强或或阻阻止止靶靶标标进进行行正正常常生生理理活活动动的的有有机机小小分分子子，可可分分为为酶酶活活化化剂剂（Activator）和和抑抑制制剂剂（Inhibitor）、受受体体激激动动剂剂（Agonist）和和拮拮抗抗