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1、第第 29 29 章章 作用于血液及造血系作用于血液及造血系统的的药物物Drugs acting on the blood and the blood-Drugs acting on the blood and the blood-forming organsforming organs大大连医科大学医科大学 李李 淑淑 媛媛keyconcept概概述述常常用用药物物复复习思思考考题抗凝血抗凝血药抗血小板抗血小板药纤维蛋白溶解蛋白溶解药促凝血促凝血药作用于造血系作用于造血系统的的药物物血容量血容量扩充充药基本概念基本概念常用常用药物物右旋糖右旋糖酐基本概念基本概念基本概念基本概念基本概念基本概
2、念基本概念基本概念常用常用药物物常用常用药物物常用常用药物物常用常用药物物血血液液是是机机体体赖以以生生存存最最重重要要的的物物质之之一一。血血液液在在血血管管内内保保持持液液态流流动、血血细胞胞数数量量和和功功能能的的稳定定，以以及及血血容容量量的的维持持是是正正常常发挥血血液液生生理理功功能能的的重重要要条条件件。血血液液流流动性性能能或或造造血血功功能能的的改改变可可导致致多多种种疾疾病病：若若凝凝血血亢亢进或或纤溶溶能能力力不不足足可可引引发血血管管内内凝凝血血，并并形形成成血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，若若凝凝血血功功能能低低下下或或纤溶溶亢亢进可可引引起起出出血血性性疾疾病病；铁、
3、铜、多多种种维生生素素及及造造血血因因子子等等造造血血必必需需物物质的的缺缺乏乏，将将导致致造造血血功功能能障障碍碍而而出出现贫血血；而而各各种种原原因因引引起起大大量量失失血血造造成成的的血血容容量量降降低低，可可导致致休克，危及生命。休克，危及生命。一一些些作作用用于于血血液液及及造造血血系系统代代表表性性药物物的的发现及及治治疗原原则的的建建立立，树立立了了治治疗血血液液及及造造血血器器官官疾疾病病的的里里程程碑碑：1916年年，Mclean首首次次发现了了具具有有抗抗凝凝血血活活性性的的物物质肝肝素素，使使药物物抗抗凝凝取取得得了了历史史性性的的进展展；20世世纪30年年代代，纤维蛋蛋
4、白白溶溶解解药开开始始应用用，在在急急性性心心肌肌梗梗死死、脑梗梗死死等等血血栓栓性性疾疾病病的的治治疗中中发挥重重要要作作用用；随随着着对血血小小板板对血血栓栓形形成成的的深深入入认识，抗抗血血小小板板药物物逐逐渐成成为研研究究的的热点点，进一一步步拓拓展展了了抗抗凝凝药物物及及抗抗凝凝机机制制的的研研究究。抗抗贫血血药铁剂的的应用用始始于于16世世纪；1925年年发现维生生素素B12能能治治愈愈恶性性贫血血；本本世世纪70年年代代，由由于于分分子子生生物物学学技技术的的发展展，基基于于基基因因工工程程的的造造血血生生长因因子子开开始始用用于于临床床，治治疗各各种种原原因因引引起起的的血血细
5、胞胞数数量量减减少少和和（或或）功功能能的的降降低低，开开创了了药物物治治疗血血液液和和造血器官疾病的新造血器官疾病的新纪元。元。抗抗凝凝血血药是是一一类通通过干干扰机机体体生生理理性性凝凝血血过程程而而阻阻止止血血液液凝凝固固的的药物物，临床床主主要要用用于于防防止止血血栓栓形形成成和和阻止已阻止已经形成的血栓形成的血栓进一步一步发展。展。血液凝固是一系列凝血因子血液凝固是一系列凝血因子经蛋白蛋白酶水解活化的水解活化的级联反反应过程，可通程，可通过内源性途径或外源性途径启内源性途径或外源性途径启动，进而引起一系列凝血因子依次激活，最而引起一系列凝血因子依次激活，最终生成凝血生成凝血酶进入共同
6、途径，使可溶性的入共同途径，使可溶性的纤维蛋白原蛋白原变成成稳定、定、难溶的溶的纤维蛋白，网蛋白，网罗血血细胞而成血凝胞而成血凝块。参与凝血。参与凝血过程的凝血因子包括以程的凝血因子包括以罗马数字数字编号的号的12个凝血因子和个凝血因子和前激前激肽释放放酶（prekallikrein,Pre-K）、激）、激肽释放放酶（kallikrein,Ka）、高分子激）、高分子激肽腺（腺（highmolecularweightkininogen,HMWK）、血小板磷脂（）、血小板磷脂（PL或或PF3）等。）等。肝肝素素作用与机制作用与机制体内体内过程程临床作用床作用不良反不良反应药物相互作用物相互作用同同
7、类药物物香豆素香豆素类枸枸橼酸酸钠体内体内过程程不良反不良反应药物相互作用物相互作用作用与机制作用与机制临床作用床作用Heparin activates antithrombin III,which limits bloodclotting by inactivating thrombin and other factors.Heparinmustbindtobothantithrombinandthefactorbeinginactivated.It also inhibits platelet aggregation,possibly as a result ofinhibitingthr
8、ombin.Heparinisusedinthetreatmentofdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism.Heparinhasseveralsideeffects.Theseincludehaemorrhagehypersensitivity,andosteoporosisifusedlongterm.Heparinshouldnotbegiventopatientswiththrombocytopenia,orpepticulcers.HeparinandLMWH(lowmolecularweightheparins)Heparin因最初得自肝因最初
9、得自肝脏，故名肝素，故名肝素,存在于哺乳存在于哺乳动物的物的许多多脏器中，但以肺和器中，但以肺和肠粘膜的含量最高。粘膜的含量最高。药用用heparin多自猪多自猪肠粘膜和猪、牛肺粘膜和猪、牛肺脏中提得。中提得。它是由它是由D-葡糖胺、葡糖胺、L-艾杜糖艾杜糖醛酸及酸及D-葡糖葡糖醛酸交替酸交替组成的粘多糖硫酸成的粘多糖硫酸酯。普通。普通heparin的相的相对分子分子质量量为(330)103，平均相，平均相对分子分子质量量约12 103。强酸酸性，性，带有大量有大量负电荷且与其抗凝作用有关。荷且与其抗凝作用有关。肝素（肝素（heparin）1.抗凝作用抗凝作用特点：迅速、特点：迅速、强大，体内
10、、体外均有效。大，体内、体外均有效。Heparin的的生生物物活活性性主主要要取取决决于于血血浆蛋蛋白白酶抑抑制制剂抗抗凝凝血血酶（AT），它它是是2-球球蛋蛋白白，为heparin的的辅助助因因子子（cofactor）。AT含含有有Arg-Ser（精精氨氨酸酸-丝氨氨酸酸）肽活活性性部部位位，能能与与许多多因因子子（凝凝血血酶、因因子子a、a、a、a、Ka）及及纤维蛋蛋白白溶溶酶发生生缓慢慢的的化化学学结合合，形形成成稳定定的的1:1的的复复合合物物，从从而而抑抑制制这些因子，些因子，发挥抗凝血作用。抗凝血作用。高高剂量量的的Heparin也也抑抑制制血血小小板板聚聚集集，这可可能能是是抑抑
11、制制凝凝血血酶后后的的继发性性结果果（凝凝血血酶可可促促进血血小小板板聚聚集）。集）。2.抗抗动脉粥脉粥样硬化作用硬化作用通通过以下几方面以下几方面实现：(1)降降血血脂脂Heparin能能促促进脂脂蛋蛋白白酶从从组织释放放到到血血浆中中，进而而水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白，降低血脂。水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白，降低血脂。(2)保保护动脉脉内内皮皮Heparin尤尤其其是是低低分分子子量量组分分与与血血管管内内皮皮有有较高高的的亲和和力力，使使血血管管内内皮皮细胞胞负电荷荷增增加加，阻阻止止血血小小板板和和其其他他物物质与血管内皮的粘附，从而保与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮脉内皮
12、细胞的功能。胞的功能。(3)抗抗平平滑滑肌肌细胞胞增增殖殖较低低浓度度的的Heparin就就有有此此作作用用且且与与其其抗抗凝活性无关。凝活性无关。3.抗炎作用抗炎作用Heparin对炎症反炎症反应有抑制作用，能抑制白有抑制作用，能抑制白细胞游走、胞游走、趋化及粘化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种活多种酶等。等。Heparin是高极性大分子物是高极性大分子物质，不易通，不易通过生物膜，生物膜，故口服和直故口服和直肠给药均无效。皮下注射血均无效。皮下注射血浆浓度低。肌度低。肌内注射可内注射可发生局部血生局部血肿。临床多采用静脉床多采用静
13、脉给药的方式。的方式。静脉注射后，静脉注射后，80%与血与血浆蛋白蛋白结合，均匀分布于血合，均匀分布于血浆和白和白细胞。主要在肝胞。主要在肝脏经肝素肝素酶代代谢为低抗凝活性的低抗凝活性的尿肝素尿肝素(uroheparin)，部分肝素，部分肝素经肾脏排泄，其余部排泄，其余部分分经网状内皮系网状内皮系统等清除。等清除。t1/212h，可随，可随剂量增加量增加而延而延长。本。本药不通不通过胸膜、腹膜、胎胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。及乳汁。体内体内过程程1主主要要用用于于防防治治血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病：如如静静脉脉血血栓栓，肺肺栓塞，周栓塞，周围动脉血栓栓塞。脉血栓栓塞。2用用于于心心肌肌梗梗死死、
14、脑梗梗死死、心心血血管管手手术及及外外周周静静脉脉术后后血血栓栓的的防防治治：心心肌肌梗梗死死后后用用肝肝素素可可预防防高高危危患患者者发生生静静脉脉血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，并并预防防大大块前前壁壁性性心心肌肌梗梗死死患患者者发生生动脉栓塞。脉栓塞。3治治疗早早期期弥弥散散性性血血管管内内凝凝血血（DIC）：如如脓毒毒血血症症、胎胎盘早早期期剥剥离离、恶性性肿瘤瘤溶溶解解等等所所致致的的DIC。早早期期应用用肝肝素素治治疗，可可防防止止因因纤维蛋蛋白白和和凝凝血血因因子子的的消消耗耗引引起起继发性出血。性出血。4体外抗凝：如血液透析、心体外抗凝：如血液透析、心导管管检查、心血管手、心血管
15、手术等。等。1出血出血是是heparin最常最常见的不良反的不良反应，发生率生率为5%10%。表。表现为各种粘膜出血、关各种粘膜出血、关节腔腔积血和血和伤口口出血等。出血等。防治：适当控制防治：适当控制剂量及量及严密密监测患者的凝血患者的凝血时间或部分凝血活素或部分凝血活素时间。如系。如系heparin轻度度过量，停量，停药即即可。如出血可。如出血严重，可重，可缓慢静脉注射特效解毒慢静脉注射特效解毒剂硫酸硫酸鱼精蛋白（精蛋白（protaminesulphate,一种一种强碱性蛋白碱性蛋白质，可与，可与heparin结合成合成稳定的复合物而使定的复合物而使heparin失活）注射液失活）注射液急
16、救，急救，1.0mg1.5mg的的protaminesulphate可使可使100u的的heparin失活，但每次失活，但每次剂量不可超量不可超过50mg。不良反不良反应2血血小小板板减减少少症症发生生率率5%6%，多多发生生于于用用药后后14天天，且且多多为一一过性性，一一般般程程度度较轻，不不需需停停药即即可恢复。可恢复。3其其他他偶偶有有过敏敏反反应，如如哮哮喘喘、荨麻麻疹疹、结膜膜炎炎和和发热等等。长期期应用用heparin可可引引起起脱脱发、骨骨质疏疏松松和骨折等。和骨折等。禁禁用用于于：heparin过敏敏者者、出出血血倾向向者者、血血友友病病、血血小小板板功功能能不不全全和和血血
17、小小板板减减少少症症、紫紫癜癜、严重重高高血血压、细菌菌性性心心内内膜膜炎炎、肝肝肾功功能能不不全全、溃疡病病、颅内内出出血血、活活动性性肺肺结核核、孕孕妇、先先兆兆流流产及及产后后、内内脏肿瘤瘤、外外伤及及术后等患者。后等患者。Heparin与阿司匹林、非甾体抗炎与阿司匹林、非甾体抗炎药、双、双嘧达莫、达莫、右旋糖右旋糖酐合用，可增加出血的危合用，可增加出血的危险；Heparin与与肾上腺皮上腺皮质激素、依他尼酸合用，可激素、依他尼酸合用，可导致胃致胃肠道出血；道出血；Heparin与胰与胰岛素或磺素或磺酰脲类合用可合用可导致低血糖；致低血糖；Heparin与血管与血管紧张素素转化化酶抑制抑
18、制药合用可能引合用可能引起高血起高血钾；静脉同静脉同时应用用heparin和硝酸甘油，可降低和硝酸甘油，可降低heparin活性；活性；与碱性与碱性药物同物同时应用，用，heparin失去抗凝活性失去抗凝活性。药物相互作用物相互作用LMWH是是20世世纪70年代年代发展起来的一种新型抗展起来的一种新型抗凝血凝血药物，平均相物，平均相对分子分子质量量(12)103，作，作为heparin中相中相对分子分子质量量较低部分可由普通低部分可由普通heparin直直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。目前目前临床常用的床常用的LMWH制制剂有：有：依依诺肝
19、素（肝素（enoxaparm），替地肝素（），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（洛莫肝素（lomoparin）等。）等。低相低相对分子分子质量肝素量肝素（lowmolecularlowmolecularweightheparinsLMWHweightheparinsLMWH）CoumarinblockthereductionofvitaminKepoxide,whichisnecessaryforitsactionasaco-factorinthesynthesisoffactorsII,VII,I
20、XandX.Coumarinareusedintheprophylaxisandtreatmentofdeepvein thrombosis and pulmonary embolism,the prophylaxis ofembolizationinatrialfibrillationandrheumaticdisease,andinpatientswithprosthticheartvalves.HaemorrhageismainsideeffectofCoumarin.Coumarin should not be given to patients with cerebralthromb
21、osis,peripheral arterial occlusion,peptic ulcers,orhypertension,ortopregnantwomen.Warfarin,dicoumarol,andacenocoumarol华法林（法林（warfarin，苄丙丙酮香豆素）香豆素）双香豆素（双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝），新抗凝）。均均具具有有4-羟基基香香豆豆素素的的基基本本结构构，口口服服有有效效，故故又又称口服抗凝血称口服抗凝血药。仅体内有效体内有效香豆素香豆素类药本本类药物物是是维生生素素K的的拮拮抗抗剂。肝肝脏合
22、合成成凝凝血血因因子子、的的前前体体必必须在在氢醌型型维生生素素K存存在在的的条条件件下下，经羧化化酶作作用用，使使谷谷氨酸的残基氨酸的残基-羧化而活化上述的凝血因子。化而活化上述的凝血因子。本本类药物物能能抑抑制制肝肝脏的的维生生素素K环氧氧还原原酶，阻阻止止维生生素素K的的环氧氧型型向向氢醌型型的的转变，从从而而使使上上述述凝凝血血因因子子的的-羧化化作作用用发生生障障碍碍，影影响响其活化，其活化，产生抗凝作用。生抗凝作用。作用及机制作用及机制Warfarin和和acenocoumarol吸收快而安全，吸收快而安全，dicoumarol的吸收因受食物的影响慢而不的吸收因受食物的影响慢而不规
23、则；三三药的血的血浆蛋白蛋白结合率高，均合率高，均经肾脏排泄。排泄。t1/2为1060h，能通，能通过胎胎盘屏障，屏障，dicoumarol和和acenocoumarol也可也可见于母乳中。于母乳中。体内体内过程程 本本药与与heparin相似，主要用于防治血栓栓相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓脉血栓栓塞，肺栓塞，心房塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉伴附壁血栓和冠脉闭塞塞等。等。优点是口服有效，作用点是口服有效，作用时间较长。缺点是。缺点是显效慢，作用效慢，作用过于持久，不易控制。于持久，不易控制。对需快速需快速抗凝者抗凝者则应
24、先用先用heparin发挥治治疗作用后再用香作用后再用香豆素豆素类药物物维持持疗效。效。应用期用期间必必须测定凝血定凝血酶原原时间，一般控，一般控制在制在2530 s s（正常（正常为12s s）较好。注意好。注意调整整剂量，如用量量，如用量过大引起出血大引起出血时，应立即停立即停药和和缓慢静脉注射大量慢静脉注射大量维生素生素K或或输新新鲜血。血。临床床应用用过量量易易致致自自发性性出出血血，发生生率率为9%10%，可可累累及机体的所有及机体的所有脏器，最器，最严重者重者为颅内出血。内出血。应严密密观察察。轻度度出出血血者者减减量量或或停停药可可以以缓解解，中中度度或或重重度度出出血血者者，应
25、给予予维生生素素K1治治疗，维生生素素K3对香香豆豆素素类过量量导致致的的出出血血无无效效。同同时输注注新新鲜血血、血血浆或凝血或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。还可可有有胃胃肠道道反反应、粒粒细胞胞增增多多等等。Warfarin能能通通过胎胎盘屏屏障障，影影响响胎胎儿儿骨骨骼骼正正常常发育育。Warfarin还可能引起肝可能引起肝脏损害，口服抗凝害，口服抗凝药易致胎儿畸形。易致胎儿畸形。此此类药物禁忌物禁忌证同同heparin。不良反不良反应阿阿斯斯匹匹林林、保保泰泰松松等等与与血血浆蛋蛋白白结合合率率高高，与与香香豆豆素素类药物物合合用用使使血
26、血浆中中游游离离香香豆豆素素浓度度升升高高，抗抗凝凝作作用用增增强。能能降降低低维生生素素K生生物物利利用用度度的的药物物或或因因各各种病理状种病理状态导致胆汁减少均可增致胆汁减少均可增强此此类药物的作用。物的作用。广广谱抗抗生生素素抑抑制制肠道道能能产生生维生生素素K的的菌菌群群，从从而而减减少少维生生素素K的的形形成成；或或肝肝病病时，凝凝血血因因子子合合成成减减少也可增少也可增强香豆素香豆素类的作用。的作用。肝肝药酶诱导剂如如苯苯巴巴比比妥妥，苯苯妥妥英英钠、利利福福平平等等能加速香豆素能加速香豆素类药物的代物的代谢，使其抗凝作用降低。，使其抗凝作用降低。药物相互作用物相互作用Sodiu
27、mcitrate为体外抗凝体外抗凝药，其酸根与，其酸根与Ca2+可形可形成成难解离的可溶性解离的可溶性络合物，合物，导致血中致血中Ca2+浓度降低，度降低，故有抗凝作用。故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如用于体外抗凝，如输血血时每每100mL全血中加入全血中加入2.5%sodiumcitrate10mL可使血液不凝固。可使血液不凝固。枸枸橼酸酸钠（sodiumcitrate）抗血小板抗血小板药 是指能抑制血小板粘附、是指能抑制血小板粘附、聚集以及聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用放等功能，防止血栓的形成，用于防治心于防治心脏或或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的性疾病
28、的药物。物。抗血小板抗血小板药阿司匹林阿司匹林利多格雷利多格雷依前列醇依前列醇双双嘧达莫达莫噻氯匹定匹定阿加曲斑阿加曲斑水蛭素水蛭素Aspirin blocks the synthesis of thromboxane A2.thromboxane A2.stimulates PLC,thus increasingcalciumlevelsandcausingplateletaggregation.Aspirinalso blocks the synthesis of prostacyclin formendothelialcells,whichinhibitsplateletaggregat
29、ion.Aspirinisusedprophylacticallyagainstmyocardialinfarctionandstroke.Side effects of aspirin include bronchospasm andgastrointestinalhaemorrhage.Aspirin should not be given to children under 12yearsofage,tobreast-feedingwomen,tohaemophiliacpeople,ortopatientswithpepticulcers.AspirinAspirin又称乙又称乙酰水水
30、杨酸，酸，对胶原、胶原、ADP、抗原、抗原抗体复合物以及某些病毒和抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集菌引起的血小板聚集都有明都有明显的抑制作用，可防止血栓形成。的抑制作用，可防止血栓形成。Aspirin也能部分拮抗也能部分拮抗纤维蛋白原溶解蛋白原溶解导致的血致的血小板激活及抑制小板激活及抑制组织型型纤溶溶酶原激活因子原激活因子(t-PA)的的释放。放。临床上可用于心床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的痛、心肌梗死等疾病的预防防和治和治疗。有关内容。有关内容详见解解热镇痛痛药。阿司匹林（阿司匹林（aspirin）Ridogrel是是强大大的的TXA2合合成成酶抑抑制制剂和和中中度度的的T
31、XA2受受体体阻阻断断剂。临床床用用于于血血栓栓病病的的治治疗尤尤其其对新新形形成成的的血血栓栓疗效效较好好。不不良良反反应一一般般较轻，如如轻度度胃胃肠道道反反应，易易耐耐受受。未未发现出出血血性性脑卒卒中中等等合合并并症。症。同同类药物物有有匹匹可可托托安安（picotamide），其其作作用用比比ridogrel弱，不良反弱，不良反应轻。利多格雷（利多格雷（ridogrel）Epoprostenol又称前列又称前列环素，素，为PGI2的制的制剂，具有具有较强的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，是最是最强的抗凝血的抗凝血药。可用于体外循可用于体外循环
32、和某些心血管疾病的患者防止和某些心血管疾病的患者防止血栓的形成。血栓的形成。依前列醇（依前列醇（epoprostenol）Dipyridamolecausesinhibitionofthephosphodiesterase enzyme that hydrolyses cAMP.Increased cAMPlevels result in decreased calciumlevelsandinhibitionofplateletaggregation.Dipyridamoleisusedinconjunctionwithwarfarinandotheroralanticoagulantsin
33、theprophylaxisagainstthrombosisassociatedwithprostheticheartvalves.Itisalsousedinangina-thishasadifferentmechanismofaction.Dipyridamole can cause hypotension.And nausea,diarrhoea,andheadache.DipyridamoleDipyridamole又又名名潘潘生生丁丁（persantin），原原为血血管管扩张药。20世世纪60年年代代发现其其具具有有抗抗血血小小板板作作用用，本本药通通过多多种种机机制制抑抑制制血血
34、小小板板的的聚聚集集和和粘粘附附；还可可促促进血血管管内内皮皮细胞胞PGI2的的生生成成。也也可可阻阻抑抑动脉脉粥粥样硬硬化化早早期的病理期的病理过程。程。Dipyridamole一一般般与与口口服服抗抗凝凝药香香豆豆素素类合合用用，治治疗血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病。用用于于人人工工心心脏瓣瓣膜膜置置换术后后患患者者，可可抑抑制制血血小小板板在在损伤血血管管内内膜膜和和人人工工瓣瓣膜膜表表面面粘粘附附，防防止止血血栓栓形形成成。与与Warfarin合合用用于于修修复复心心脏瓣瓣膜膜时抑抑制制血血栓栓形形成成。与与aspirin合合用用，可可延延长血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病的血小板生存的血小
35、板生存时间，增，增强aspirin的抗血小板聚集作用。的抗血小板聚集作用。双双嘧达莫（达莫（dipyridamole）Ticlopidine又又称称氯苄噻唑啶、抵抵克克立立得得（ticlid）。在在体体内内转化化为活活性性代代谢产物物，能能选择性性及及特特异异性性地地干干扰ADP介介导的的血血小小板板活活化化，从从而而具具有有抗抗血血小小板板聚聚集集和和粘附作用。粘附作用。Ticlopidine主主要要用用于于防防治治动脉脉血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病如如脑中中风、心心肌肌梗梗死死及及外外周周动脉脉血血栓栓性性疾疾病病的的复复发等等，特特别适适用用于于不不宜宜应用用aspirin治治疗的的患患
36、者者。此此外外，还可可改改善善血血管管闭塞塞性性脉脉管管炎炎、闭塞塞性性动脉脉硬硬化化患患者者的的临床床症症状，状，对糖尿病的微血管病糖尿病的微血管病变也有一定的防治作用。也有一定的防治作用。常常见不不良良反反应为恶心心、腹腹泻泻、嗜嗜中中性性粒粒细胞胞减减少少等。等。还可可见皮疹、皮肤瘀点和瘀斑等。皮疹、皮肤瘀点和瘀斑等。氯吡格雷（吡格雷（clopidogrel）的作用与）的作用与ticlopidine相似。相似。噻氯匹定（匹定（ticlopidine）Argatroban为精精氨氨酸酸的的衍衍生生物物。Argatroban不不影影响响凝凝血血酶的的生生成成，但但可可与与凝凝血血酶的的催催化
37、化部部位位结合合，抑抑制制凝凝血血酶的的蛋蛋白白水水解解作作用用，导致致纤维蛋蛋白白原原不不被被裂裂解解，纤维蛋蛋白白凝凝块不不能能形形成成；某某些些凝凝血血因因子子不不能能活活化化；抑抑制制凝凝血血酶诱导的的血血小小板板聚聚集集及及分分泌泌作作用用；最最终抑抑制制纤维蛋白交蛋白交联并促使并促使纤维蛋白溶解。蛋白溶解。临床床上上常常与与aspirin合合用用于于血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病的的治治疗。采采用用使使APTT平平均均延延长1.6倍倍的的剂量量并并不不延延长出出血血时间，患者易耐受，无不良反患者易耐受，无不良反应，但仍需不断，但仍需不断观察。察。还可局部可局部应用于移植物上防止血栓形
38、成。用于移植物上防止血栓形成。阿加曲斑（阿加曲斑（Argatroban）Hirudin为多多肽类化化合合物物，是是迄迄今今为止止最最强的的凝凝血血酶特异性抑制特异性抑制药。Hirudin与与凝凝血血酶结合合后后，使使凝凝血血酶的的蛋蛋白白水水解解功功能能受受到到抑抑制制，从从而而抑抑制制纤维蛋蛋白白的的凝凝集集，也也抑抑制制凝凝血血酶引引起起的的血血小小板板聚聚集集和和分分泌泌，使使纤维蛋蛋白白和和交交联蛋蛋白白形成的血小板聚集物易于溶解，最形成的血小板聚集物易于溶解，最终达到抗凝的目的。达到抗凝的目的。Hirudin主主要要用用于于治治疗DIC、心心脑血血管管疾疾病病如如急急性性冠冠状状动脉
39、脉综合合征征和和预防防经皮皮冠冠状状动脉脉形形成成术（PTCA）术后冠状后冠状动脉再阻塞等。脉再阻塞等。凝血凝血酶抑制抑制剂的主要副作用是出血和血的主要副作用是出血和血压降低。降低。水蛭素水蛭素(hirudin)纤维蛋白溶解蛋白溶解药（fibrinolytics）可使）可使纤维蛋白溶蛋白溶酶原（原（plasminogen，又称，又称纤溶溶酶原）原）转变为纤维蛋白蛋白溶溶酶（plasmin，又称，又称纤溶溶酶），后者迅速水解），后者迅速水解纤维蛋蛋白和白和纤维蛋白原，蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓溶解致血栓溶解，故又称血栓溶解药（thrombolytics）。）。纤维蛋白溶解蛋白溶解药（fib
40、rinolytics）链激激酶尿尿激激酶阿阿尼尼普普酶重重组葡葡激激酶组织型型纤溶溶酶原原激激活活剂 StreptokinaseStreptokinase form a complex with,and activates,plasminogen.Streptokinase is used in life-threatening venousthrombosis,pulmonaryembolismarterialthromboembolismandacutemyocardialinfarction.Sideeffectsofstreptokinaseincludenausea,vomiting
41、,andbleeding.Streptokinase should not be given to patients withhaemorrhageorbleedingdisorder.Streptokinase是是由由C组-溶溶血血性性链球球菌菌培培养养液液中中提提得得的的一一种种非非酶性蛋白性蛋白质，相，相对分子分子质量量约为47。Streptokinase可可与与内内源源性性纤溶溶酶原原结合合成成复复合合物物，促促使使纤溶溶酶原原转变为纤溶溶酶，迅速水解血栓中，迅速水解血栓中纤维蛋白，蛋白，导致血栓溶解。致血栓溶解。主主要要用用于于治治疗血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病。静静脉脉注注射射治治
42、疗动静静脉脉内内新新鲜血血栓栓形形成成和和栓栓塞塞，如如急急性性肺肺栓栓塞塞和和深深部部静静脉脉血血栓栓等等。现试用用于于心心肌肌梗梗死死早早期期治治疗，可可缩小小梗梗死死面面积，使使病病变血血管管重重建建血血流流。冠脉注射冠脉注射streptokinase，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。主主要要不不良良反反应是是易易引引起起出出血血，注注射射局局部部可可出出现血血肿，一一般般不不需需治治疗。如如严重重出出血血可可注注射射对羧基基苄胺胺对抗抗。更更严重重者者可可补充充纤维蛋蛋白白原原或或全全血血。出出血血性性疾疾病病、新新创伤、伤口口愈愈合合中中、消消化道化
43、道溃疡、严重高血重高血压者禁用。者禁用。链激激酶（streptokinase）Urokinase是从人尿中分离得来的一种糖蛋白，是从人尿中分离得来的一种糖蛋白，也可由基因重也可由基因重组技技术制制备，相，相对分子分子质量量约为53 103。Urokinase可直接激活可直接激活纤溶溶酶原使之原使之转变为纤溶溶酶，发挥溶血栓作用。溶血栓作用。urokinase还能促能促进血小板聚集。血小板聚集。Urokinase血血浆t1/2约20minmin。适适应证、不良反、不良反应及禁忌及禁忌证同同streptokinase。Urokinase没有抗原性，也不引起没有抗原性，也不引起streptokina
44、se样的的过敏反敏反应，对streptokinase过敏者可用之。敏者可用之。尿激尿激酶（urokinase）阿阿尼尼普普酶(anistreplase)是是将将streptokinase进行行改改良良的的第第二二代代溶溶栓栓药，是是streptokinase与与乙乙酰化化纤溶溶酶原原形形成成的的复复合合物物。Anistreplase进入入血血液液后后经逐逐渐去去乙乙酰化化作作用用而而被被激激活活，然然后后与与纤溶溶酶原原结合合，使使后后者者活活化化为纤溶溶酶。临床床常常用用于于急急性性心心肌肌梗梗死死，可可改改善善症症状状，降降低低病病死率，也用于其他血栓性疾病。死率，也用于其他血栓性疾病。最
45、最常常见不不良良反反应为出出血血，常常发生生于于注注射射部部位位或或胃胃肠道道，亦亦可可发生生一一过性性低低血血压和和与与streptokinase类似似的的过敏反敏反应。阿尼普阿尼普酶(anistreplase)葡激葡激酶（r-SAKrecombinantstaphyloikinase）是从金黄）是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异性溶解血栓的特异性溶解血栓的酶类物物质。应用基因工程方法已能制用基因工程方法已能制备。r-SAKrecombinantstaphyloikinase与与血血栓栓中中的的纤维蛋蛋白白有有较高高的的亲和和力力，它它能能在在血血栓栓的的
46、部部位位与与纤溶溶酶原原结合合，此此结合物能合物能够激活激活纤溶溶酶原原转变为纤溶溶酶，从而溶解血栓。，从而溶解血栓。r-SAKrecombinantstaphyloikinase对富富含含血血小小板板的的血血栓栓溶栓效果也溶栓效果也较好，好，这是它是它优于其他溶栓于其他溶栓药物的重要特点。物的重要特点。血管内血管内给药治治疗急性心肌梗塞等血栓性疾病。急性心肌梗塞等血栓性疾病。该药属属异异体体蛋蛋白白，给药后后可可产生生抗抗体体。不不良良反反应与与streptokinase相相似似，但但免免疫疫原原性性较streptokinase强。SAK突突变体的免疫原性体的免疫原性显著降低。著降低。重重组
47、葡激葡激酶 Tissue-typeplasminogenactivatorsAlteplaseandanistreplaseareexamplesoftPAs.tPAsaretissue-typeplasminogenactivators.tPAsusedinacutemyocardialinfarction.Side effects of tPAs include nausea,vomiting,andbleeding.tPAsshouldnotbegiventopatientswithhaemorrhageandbleedingdisorders.t-PA于于1984年年用用DNA重重组技
48、技术合合成成获得得成成功功，含含有有527个个氨氨基基酸酸。t-PA的的溶溶栓栓机机制制是是激激活活内内源源性性纤溶溶酶原原使使之之转变为纤溶溶酶。这种种作作用用比比激激活活循循环中中游游离离型型纤溶溶酶快快数数百百倍倍。由由于于t-PA选择性性激激活活与与纤维蛋蛋白白结合合的的纤溶溶酶原原，因因而而不不产生生应用用streptokinase时常常见的出血并的出血并发症。症。t-PA主主要要在在肝肝中中代代谢，t1/2约5min。t-PA的的溶溶栓栓作作用用较强，对血栓具有血栓具有选择性，作用快，再灌注率高。性，作用快，再灌注率高。现已已试用用于于治治疗肺肺栓栓塞塞和和急急性性心心肌肌梗梗死死
49、。用用后后阻阻塞塞血血管管再再通通率率比比streptokinase高高，且且副副作作用用小小，是是一一个个较好好的的第第二二代代溶溶栓栓药。单链尿尿激激酶型型纤溶溶酶原原激激活活物物（scu-PA）为第第三三代代溶溶栓栓药。组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂tissuse-typeplasminogenactivator,t-PA 本本类药是用于治是用于治疗因凝血因子缺乏、因凝血因子缺乏、血小板减少或血小板减少或纤溶功能溶功能过强等所致凝血功等所致凝血功能障碍的一能障碍的一类药物。按其作用机制可分物。按其作用机制可分为促促进凝血因子活性的凝血因子活性的药物，凝血因子制物，凝血因子制剂和抗和抗纤溶
50、溶药等。等。促凝血促凝血药维生素生素K凝血因子制凝血因子制剂血血浆抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白凝血凝血酶凝血凝血酶原复合物原复合物纤维蛋白溶解抑制蛋白溶解抑制剂VitK1VitK3VitaminKisneededfortheposttranscriptional-carboxylation of glutamic acid residues of prothrombin andclottingfactorsVII,IX,andXbytheliver.Vitamin K is used as an antidote to the effects of oralanticoagulants,and