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1、高催乳素血症和催乳素瘤诊疗规范2023版一、高催乳素血症高催乳素血症（hyperprolactinemia, HPL）是指各种原因引起血清催乳素（prolactin , PRL）水平持续高于正常值，并出现以性腺功能减退、泌乳与不育为主要表现的病症，为 最常见的下丘脑-垂体轴异常的内分泌系统疾病，女性多见，育龄妇女HPL的发生率高达 5%17%o【病因】PRL分泌受下丘脑PRL释放因子（PRF）和PRL释放抑制因子（PIF）调节，张力性 抑制调节占优势。下丘脑弓状核芋节漏斗部肽能神经元释放的多巴胺（DA）是一种PIF。 任何干扰下丘脑DA合成及DA由垂体门静脉系统向垂体输送，以及DA与PRL细胞
2、DA 受体（D2）结合的因素均可减弱抑制性调节引起的HPL,其原因可归为生理性、病理性、 药理性和特发性四类。（一）生理性多种生理因素可以引起PRL短暂升高：排卵期和妊娠时升高的雌激素水 平抑制DA对PRL细胞的效应，妊娠后期再度增高的雌激素水平促使PRL细胞分泌大量 PRL,从而催乳；乳头刺激直接促使垂体分泌PRL；此外，强体力运动、低血糖、唾眠后 期、婴儿出生后23个月等均可使PRL生理性轻度升高（VlOOp,人L） o（一）药理性增强PRF或拮抗PIF的药物，抑制DA合成或阻断其作用的药物均可引 起HPL,包括：雌激素、TRH与血管活性肠肽：吩廛嗪类（氯丙嗪、奋乃静）、丁酰苯类 （氟哌睫
3、醇）、舒必利等抗精神药；三环类（丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、氯哌氧罩） 与单胺氧化陋抑制剂（苯乙腓）等抗抑郁药；西咪替丁、雷尼替丁等比受体拮抗剂；甲氧 氯普胺、多潘立酮、西沙必利等胃肠动力药；维拉帕米、甲基多巴、利血平等心血管药； 甘草、阿片制剂等。（三） 病理性包括下丘脑-垂体疾病及一些非内分泌疾病，如引起传入神经兴奋的胸 壁病变与脊索疾病、慢性肾衰竭、严重肝病等。临床上在作出病理性HPL诊断时必须除外 引起PRL增高的其他原因。（四） 特发性与巨高催乳素血症凡不属于上述三类而原因未明者，经数年随访并无 临床症状和影像学证据者，可能为特发性HPL”。（发病机制】药理性机制见上述。病理性HPL
4、发病机制可见于：下 丘脑PIF不足或下达至垂体受 阻，使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除，见于下丘脑或垂体病变。原发性甲状 腺功能减退时TRH （作为PRF）可显著增高而消除DA对PRL的抑制。PRL细胞单克 隆株自主性高分泌，如催乳素瘤及“内分泌伴癌综合征”。传入神经增强的刺激可加强 PRF作用，见于各类胸壁炎症性、创伤性及肿瘤性疾病，以及脊索病变。PRL肾脏降解 受损（见于仔衰竭），或肝性脑病时假神经递质形成，PIF作用减弱。【临床表现】（-）溢乳、闭经/性腺功能减退与不育HPL可致育龄妇女溢乳、闭经（或少经）与 不育。据统计，约1/3闭经病例是HPL,闭经伴溢乳的患者中，HPL高
5、达70%,无排卵妇 女15%为HPL,伴溢乳的无排卵者43%为HPL。催乳素瘤患者90%有溢 乳，双侧或单侧, 多为挤压性溢乳，可为暂时或间歇性，少数量多自发溢出，乳汁呈白色或黄色。溢乳与闭 经常是本症的主要表现和女性患者就诊的原因。溢乳需与乳腺管内乳头状瘤或癌所产生的 乳头溢液鉴别,血PRL升高伴闭经但无溢乳者，则需考虑全腺垂体功能减退或长期缺乏 E2o垂体催乳素瘤引起的HPL本身即可引起血清E2低下，并可有相应症状。男性患者常有血清睾酮降低，精子数减低或消失而致不育，常有性欲减退或消失，可 有不同程度的勃起功能障碍。”3男性患者可有少量挤压性溢乳。青少年起病者可表现为青春期延迟，如为大腺瘤
6、则可影响生长。（-） 骨质疏松不论男性或女性，HPL可使骨密度进行性减少，以致骨质疏松， 可随PRL与性激素水平正常而好转。（三） 垂体大腺瘤引起的占位症群参见第三章第五节“垂体瘤”。（四） 相关的原发病症状与体征【诊断】（-）病史和体检注意有关症状，如女性出现闭经、溢乳、不育三联症，男性出现性 腺功能减退、勃起功能障碍和溢乳等，并需详细了解患者的月经史、生育史、哺乳史、药 物服用史，以及神经系统症状（有无头痛、视力和视野改变）和疾病史：亦要注意除外生 理性、药理性因素。体检要重点注意视力、视野、乳腺（是否有白色乳汁溢出，常需挤压 后才有乳汁溢出，少数患者可为单侧性）及胸壁和男性性腺等变化。）
7、内分泌学检查1 .PRL测定及其动态试验PRL100p.g/L者催乳素瘤可能性很大。催乳素瘤越大，则PRL水平越高，200jjig/L者常为 大腺瘤。轻度PRL增高（60g/L）可能为 应激或脉 冲分泌峰值，可连续3天采血或同一天连续3次采血，每次相隔1小时，多次测 定可除外脉冲或应激以利于判断。刺激PRL分泌的药物，如TRH、甲氟氯普胺、氯丙嗪、 西咪替丁、精氨酸，或抑制PRL分泌的药物，如左旋多巴、漠隐亭等，可选择性地用以 观察PRL的动态变化。催乳素瘤对上述兴奋剂与抑制剂 无明显反应或反应减弱。2 .其他内分泌功能检查甲状腺功能、促性腺激素、E2、睾酮、GH、ACTH、皮质醇等 的测定，
8、应选择进行，以助病因与病情判断。(三)影像学检查MRI或CT检查用于了解下丘脑或垂体病变。【治疗】根据病因制订治疗措施。异源HPL应针对原发癌肿；药源性者停用相关药物；催乳素 瘤治疗见下文“二、催乳素瘤”：HPL且有性腺功能减退达12年，而影像学检查未能 肯定垂体病变者可应用澳隐亭等治疗以抑制PRL分泌与恢更性腺功能；部分HPL患者伴 有PCOS,经澳陶亭治疗PRL水平下降至 正常后，可恢复排卵。二、催乳素瘤催乳素瘤(prolaclinoma )是最常见的功能性垂体瘤(约占半数)，也是病理性HPL最主 要的原因。研究表明美国人口 1/4有垂体微腺瘤，其中40%为催乳素瘤。伴有临床症状的垂 体瘤
9、约为14/10万。催乳素瘤的大小与PRL分泌有关，通常肿瘤越大，PRL水平越高。PRL 水平仅中等量增高(50IOOng/ml)的垂体瘤可能为催乳素混合瘤，其症状不同于单克隆催 乳素瘤。催乳素瘤的发病机制尚未完全阐明，除了 PRF与PIF调节紊乱外，PRL分泌细胞本身 功能缺陷及其影响因素尚待明确。妊娠不仅使原有催乳索瘤增大，而且也是催乳素瘤形成 的一个促发因素(据统计约10%催乳素瘤发生于妊娠后)。催乳素瘤根据大小可分为微腺 瘤(vlOmm)与大腺瘤(三10mm),两者的生物学行为有明显差别。MEN-1基因突变会诱发常染色体显性遗传的多发性内分泌腺瘤病I型(MEN-1),这是 以甲状旁腺痛(
10、90%),胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(64%)和垂体腺瘤(35%-40%)为特征的疾病, 约22%的患者有催乳素瘤。催乳素瘤也可发生于家族性孤 立性垂体腺瘤(FIPA)。有些催乳 素瘤是嗜珞细胞瘤-副神经节 瘤-垂体腺瘤联合症 (pheochromcx:yloma-paraganglioma-pituitary adenoma association, 3PA )的部分。本病多见于2040岁青壮年，女性显著多于男性。女性患者以微腺瘤常见占2/3,大腺 瘤为1/3,但绝经后女性患者以大腺瘤为主，男性患者几乎都是大腺瘤。催乳素瘤经长期药 物治疗可明显钙化。催乳素瘤绝大多数为良性，PRL细胞癌极少见。【
11、临床表现】可从无症状偶然发现到垂体功能减退，甚至垂体卒中、失明等，轻重不一。（一）溢乳与性腺功能减退育龄女性典型症状为闭经、溢乳、不育三联症，在男性则为性 欲减退、阳痿与不育三联症，参阅本节上述“一、高催乳素血症” O（一）垂体瘤占位性症状大腺瘤可产生占位性神经症状 与垂体功能减退症状（参见垂体 瘤）。男性垂体PRL腺瘤患者，虽有高催乳素血症相应症状,但常常被忽视，未能及时确诊, 直至肿瘤体积增大，出现上述肿瘤压迫症状始获确诊者不在少数。（三）其他症状1 .急性垂体卒中0. 6%-10%的垂体瘤可自发出血，一般见于大腺瘤，偶见于微腺瘤。 主要表现为严重出血所致的脑膜刺激症状，以及周围组织的受压
12、迫症状，以视力、视野损 害及头痛为主，症状多不典型，头颅CT、MRI扫描有助于明确诊断，参 见本章第五节“垂 体瘤”。2 .催乳索混合瘤的其他内分泌症状催乳索瘤可与其他垂体激素腺瘤同时存在，最常见 为生长激素与催乳素混合瘤。20%40%的肢端肥大症病例血清PRL水平升高，可有闭经 与溢乳。3 .骨质疏松慢性高PRL水平可促进骨质丢失。女性患者E2浓度极度降低者，其骨 密度常低于绝经期妇女平均水平。4 -青春期前催乳素瘤多为大腺瘤，患者发育停滞，身材矮小，溢乳，原发闭经。【诊断】1 .除外生理性和药理性高催乳素血症。2 . PRL测定、PRL动态试验与其他内分泌功能检查（疑混合瘤时常须做相应内分
13、泌功能 检查，参见本篇第二章第一节“下丘脑-垂体功能检查”）。对于某些垂体大腺瘤患者，PRL 水平很低或正常，可能是检测时PRL水平过高产生了 Hook效应（钩状效应），可将标本 稀释100倍后,再测定血清PRL。3 .影像学检查CT与MRI因其高分辨率与直接的肿瘤 影像效果，可发现34mm的微小 腺瘤，特别是对于治疗后复查随访有其优越性。对于垂体微腺瘤的诊断要注意与鞍内小囊 肿，以及青春期女性经期和妊娠期间表现的生理性垂体轻度增大和信号不均匀等鉴别，避 免误诊，可结合PRL测定作出鉴别，必要时可做动态MRI增强扫描。鞍内的其他常见病 变如鞍内蛛网膜囊肿和Rathke囊肿、空泡蝶鞍综合征等也需
14、注意鉴别。【治疗】针对催乳素瘤的高PRL分泌、占位性神经症状与腺垂体功能减退，可使用DA受体激动剂治疗，并同时或择期进行手术切除或放射治疗，以改善临床症状，缩小乃至消除肿瘤，求得最佳效果。与大腺瘤不同，95%的微腺瘤不会进行性生长，故抑制肿瘤生长不是治疗 指征，微腺瘤治疗要点是消除溢乳、恢复月经与生育。（一）药物治疗1-DA受体激动剂（1）漠隐亭：是麦角类衍生物，为特异性DA受体激动剂。其抑制PRL分泌的作用是 直接兴奋垂体PRL细胞D2受体而 抑制PRL分泌,并间接兴奋下丘脑的D2受体而增加PIF 的释放。漠隐亭可特异地抑制PRL-mRNA,导致细胞凋亡，不损伤其他垂体细胞，并能 抑制溢乳，
15、恢复性腺功能和生育力（80%90%经漠隐亭治疗的育龄女患者可恢复排卵）：对 于男性PRL大腺瘤患者，除瘤体缩小及PRL分泌受抑外，血清睾酮水平与精子数可恢复 正常。澳隐亭口服后迅速从肠中吸收，但吸收并不完全，半衰期34小时，每天剂量可分 23次服用。有效剂量个体差异很大，自2. 5 - 15mg/d不等。起始剂量可为0.625mg/d, 晚餐后服，以后每周递增l.25mg/d,分早晚两次服用。对于耐受良好者每天剂量一次性给 予，疗效相同。药物治疗期间，每12个月测定PRL并及时调整剂量。80%大腺瘤治疗 后可缩小，可在治疗46周后或数月后见瘤体缩小。治疗24个月以上再停药，25%患者可 在停药
16、后直维持正常。长期药物治疗后大腺瘤可明显钙化。澳隐亭治疗催乳素瘤疗效好、 并发症少、垂体功能恢更较佳，故主张对于垂体PRL微腺瘤或大腺瘤而无鞍上发展或视野 缺损者首选漠隐亭治疗。漠隐亭的不良反应与其对DI和D3受体、肾上腺素受体及血清素受体的活性作用有关， 常见对胃肠黏膜的刺激，出现恶心、呕吐、腹痛等，必要时可服用吗丁林（多潘立酮）以消 除恶心、呕吐。较大剂量可因内脏平滑肌松弛及交感神经活性受抑制而出现眩晕、头痛、 嗜睡、便秘、直立性低血压、鼻塞等反应。大剂量治疗者偶有严重不良反应，需警惕。小 剂量澳隐亭的副作用常短暂，餐后服用常可减轻。所以该药需从小剂量开始，缓慢递增。有5%-18%的患者对
17、DA受体激动剂治疗无反应，PRL水平无法降至正常或肿瘤缩小 未超过50%,称为DA抵抗或耐药，与催乳素瘤DA受体的表达下降有关，而与PRL水平 或肿瘤大小无关。耐药分部分耐药和完全耐药，部分耐药是指PRL水平下降但肿瘤体积不 变，或PRL水平不变而肿瘤体积缩小；完全耐药是指没有PRL明显下降，也无肿瘤体积 缩小；对漠隐亭耐药的患者可试用以下两种对D2受体亲和性更高的药物。 卡麦先林（cabergoline）：是长效的麦角衍生物，是PRL分泌细胞D2受体高度选择 性激动剂，比澳隐亭耐受性好。可降低PRL水平、恢复性腺功能和缩小肿瘤。其半衰期长 达62-115小时，初始每周给予0.5吨，分12次给
18、药。作为催乳素瘤的一线药物，可用于 对澳隐亭不耐受或抵抗者。严重心血管病、雷诺病、溃疡病、低血压等患者须慎用。对80%-90% 的大腺瘤有效，2/3大腺瘤瘤体可以缩小1/2, 90%患者视野因而改善。经过2年以上卡麦 角林治疗，2/3患者停药后PRL水平可维持正常、瘤体不复增大。唾高利特（quinagolide）：这是一种新型非麦角类长效非特异性DA受体激动剂，可 兴奋D2受体，也作用于D1受体和其他神经递质系统。其结构为八氢节唾咻，对PRL的 抑制 作用是漠隐亭的35倍，消化道副作用则较少。剂量为75400jig/d（维持量为 75150|ig/d）。此药是治疗催乳素瘤的二线药，常用于对漠隐
19、亭有抵抗或不耐受者。治疗开 始可引起直立性低血压，此外多数患者可有：恶心、呕吐的副作用，或者头痛、眩晕、疲 乏，多数见于治疗初期，可以自行消失。有精神病病史者需慎用。2.过氧化物酚体增殖物激活受体（PPAR-y）激动剂PPARy可在所有垂体瘤细胞表达， 研究证实其配体罗格列酮能抑制垂体瘤细胞增殖并促进其凋亡，罗格列酮有可能成为治疗 催乳素瘤的一种新选择，目前尚处于研究阶段。（-）手术治疗对于药物治疗不敏感（瘤体的缩减和PRL下降不明显），或不能坚持药物治 疗者（如考虑妊娠等因素）的大腺瘤可以选择手术治疗。已有鞍上累及者可予以药物和手术 治疗同时进行。除传统的经额垂体瘤大部切除视交叉减压术外，目
20、前较多开展创伤较小的 经蝶窦选择性垂体瘤切除术，除适合于微腺瘤外，也应用于鞍上扩展视交叉受压不严重的 病例。术后如有残余瘤存在，需继续药物治疗或辅以放射治疗。外科手术后可有感染、脑 脊液漏和短暂的尿崩症等并发 症。手术有效率为7（）%-80%,大腺瘤则为30%。（三）放射治疗常用在手术治疗后PRL水平未能降至正常水平，瘤组织有残余时。传 统放射治疗因其疗效出现迟缓，易引起继发性垂体功能低下（特别是LH和FSH缺乏的发 生率各为47%和70%）,以及视野、视力和下丘脑损害潜在倾向，故已弃用。现多采用立体 定向放射治疗，如丫刀或XX，优点为定位准确，对下丘脑与颅脑损伤少、疗程短，但依 然有远期并发
21、症出现。（三）与妊娠和哺乳相关的问题需要考虑妊娠本身对母体催乳素瘤的影响，以及漠隐亭 治疗对胎儿的影响。PRL微腺瘤患者妊娠后瘤体较少增长，而大腺瘤患者妊娠后瘤体增长 可能性达25%以上。妊娠期间PRL自然升高，PRL不是需要监测的指标，而应密切监测 症状和视力视野的变化。澡隐亭为孕期的B级药物，对胎儿安全性较高。垂体PRL腺瘤妇 女应用漠隐亭治疗，妊娠后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率与正常妇女妊娠后这 些异常的发生率相近。基本的原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。对于微腺瘤患者，一旦发现妊娠，一般应及早停药。由于黄体功能维持的需要，可在 孕12周后停药。孕期定期进行视 野检
22、查，如需要可行垂体MRI检查。产后6周应复查垂体 MRL对于有生育要求的大腺瘤妇女，首先考虑孕前手术切除肿瘤。如果选择药物治疗，则 需要在漠隐亭治疗有效、腺瘤缩小后方可妊娠。妊娠期间推荐全程用药，经常监测视野变 化。如果孕期视力受到威胁或发生.腺瘤卒中，可予以大剂量皮质激素或手术治疗。产后6 周行垂体MRI检查。没有证据支持哺乳会刺激肿瘤生长。对于有哺乳意愿的妇女，除非妊娠诱导的肿瘤生 长需要治疗，一般可到结束哺乳时再使用漠隐亭。(四)治疗方案选择虽然大的催乳素腺瘤是由较小的病变发展而来的，但是微腺瘤仅有 7%发展为大腺瘤。微腺瘤患者经过35年的观察而未予任何处理，其中PRL增高的患者 数 不
23、到10%, 20%-30%的患者可以下降。对于各种治疗方法的选择，应该根据患者病情、生 育史和特殊要求，依照循证医学原则并充分尊重患者的意愿作出选择。推荐阅读1. BERNARD V, YOUNG J, BINART N. Prolactin-a pleiotropic factor in health and disease J. Nat Rev Endocrinol, 2019, 15(6) ： 356-365.2. MELMED S, KLEINBERG D. Pituitary masses and tumors M MELMED S, POLONSKY K S, Larsen PR, ct al. Williams textbook of endocrinology. 13 th cd. Philadelphia： Elsevier Saunders, 2016 ： 260-265.3. ARAUJO P B, NETO L V， GADELHA M R. Pituitary lumor management in pregnancy J . Endocrinol Metab Clin North Am 2015 44 ( 1 )： 181-197.