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1、1受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞1 1个细胞个细胞“细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”23受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞1 1个细胞个细胞“细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”“细胞凋亡细胞凋亡”4l细胞增殖的概述细胞增殖的概述细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病l细胞周期及其调控细胞周期及其调控l细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病l调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治5细胞增殖细胞增殖(cellproliferation)细胞分化细胞分化(celldiffere
2、ntiation)细胞通过生长和分裂使细胞通过生长和分裂使细胞细胞数目增加数目增加,使子细胞获得和母细胞使子细胞获得和母细胞相同遗传特性相同遗传特性的过程。的过程。细胞通过分裂增殖产生细胞通过分裂增殖产生结构结构和功能上有特定差异和功能上有特定差异的子代细的子代细胞的过程。胞的过程。两者关系两者关系:相互关联相互关联 但有所不同但有所不同基因型相同基因型相同基因型相同基因型相同细胞表型不同细胞表型不同 概述概述6生命延续的保证生命延续的保证生长发育的基础生长发育的基础维持细胞数量稳态维持细胞数量稳态细胞增殖分化生物学意义细胞增殖分化生物学意义 概述概述参与创伤修复参与创伤修复7细胞周期细胞周期
3、(cellcycle)指细胞从一次分裂结束，到下一次指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。分裂终了的过程或间隔时间。细胞增殖是通过细胞增殖是通过细胞周期细胞周期来实现来实现G1期期:DNA合成前期合成前期S期期:DNA合成期合成期G2期期:DNA合成后期合成后期 M期期:有丝分裂期有丝分裂期8图图1 1 细胞周期过程细胞周期过程 特点特点:单向性单向性阶段性阶段性检查点检查点微环境影响微环境影响机体活细胞分类机体活细胞分类:周期性细胞周期性细胞 (连续分裂细胞连续分裂细胞)G G0 0期细胞期细胞 (休眠细胞休眠细胞)终端分化细胞终端分化细胞(不分裂细胞不分裂细胞)92001
4、年年10月月8日美国人日美国人LelandHartwell、英国人、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对因对细胞周期调控机细胞周期调控机理的研究理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖而荣获诺贝尔生理医学奖利兰利兰.哈特韦尔哈特韦尔保罗保罗.诺斯诺斯蒂莫西蒂莫西.亨特亨特ControllingGenesCDKscyclins10细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控v细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控11细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控CDKcyclinCDI检查机制检查机制驱动机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶周期素
5、依赖性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎引擎”“油门油门”“刹车刹车”“检查站检查站关卡关卡”细胞周期检查点细胞周期检查点12v细胞周期自身调控细胞周期自身调控周期素周期素(cyclin)“油门油门”o特点特点:呈周期性波动呈周期性波动o功能功能:激活相应激活相应CDK，驱动该期前进，驱动该期前进oCyclin至少有至少有8种，分三大类种，分三大类G1期期cyclinS期期cyclinG2/M期期cyclin:cyclinD,E等等:cyclinA等等:cyclinB等等13v细胞周期自身调控细胞周期自身调控周期素周期素(cyclin)“油门油门”o属丝氨酸属丝氨酸/
6、苏氨酸蛋白酶苏氨酸蛋白酶CDK家族有家族有9种成员（种成员（CDK19）oCDK的激活是细胞周期运行的直接动力的激活是细胞周期运行的直接动力-不同阶段有相应的不同阶段有相应的cyclin/CDK-CDK与相应的与相应的cyclin结合才能被激活结合才能被激活周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”14图图2不同阶段的不同阶段的cyclin/CDK复合物复合物CDK1/CycB15图图3 CDK3 CDK活性的影响因素活性的影响因素cyclin(正调节正调节)Thr161的磷酸化的磷酸化（活性位点）（活性位点）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化(抑制位点）抑制位点）某些氨基酸
7、某些氨基酸残基磷酸化状态残基磷酸化状态CDI(负调节负调节)泛素降解灭活泛素降解灭活CDKCAK+16周期素周期素(cyclin)“油门油门”周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控可特异性抑制可特异性抑制CDK的活性的活性周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车刹车”17周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(cyclindependentkinaseinhibitor,CDI)Ink4Kip结构特点结构特点组成成员组成成员作用特点作用特点含一个重复结含一个重复结构域锚蛋白构域锚蛋白
8、P16Ink4aP15Ink4bP18Ink4cP19Ink4d特异性地与特异性地与CDK4/6结合结合,抑制激酶活性抑制激酶活性N端含一个保守的端含一个保守的80个氨基酸序列个氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2与与cyclin/CDK复合复合物结合而抑制物结合而抑制CDK18周期素周期素(cyclin)“油门油门”周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车刹车”细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控oDNA损伤检查点损伤检查点：G1/S、G2/M交界处交界处oDNA复制检查点
9、：复制检查点：S/G2交界处交界处o纺锤体组装检查点：纺锤体组装检查点：M/G0交界处交界处在生物进化过程中，细胞发展出在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中一套保证细胞周期中DNA复制和染复制和染色体分配质量色体分配质量的检查机制。的检查机制。细胞周期检查点细胞周期检查点(checkpoint)“关卡关卡”19G1/S检查点检查点S/G2期期检查点检查点 图图4细胞周期检查点细胞周期检查点细胞凋亡细胞凋亡失败失败细胞周期细胞周期正常正常修复机制修复机制有问题有问题成功成功探测器探测器传感器传感器效应器效应器(CDK)质量情况质量情况G2/M检查点检查点 M/G0检查点检查点DNA损伤
10、损伤20P53P53图图5P53促进促进CDI中的中的P21cip1表达表达21周期素周期素(cyclin)“油门油门”周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车刹车”细胞周期检查点细胞周期检查点(checkpoint)“关卡关卡”其它因素其它因素细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控o泛素泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统依赖的蛋白溶解系统o抑癌基因产物抑癌基因产物P53和和Rb蛋白蛋白22v细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控增殖信号：增殖信号：促促cyclinDc
11、yclinD的合成及下调的合成及下调CDICDI的合成的合成细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控抑制信号：抑制信号：增殖信号：肽类生长因子等增殖信号：肽类生长因子等23图图2不同阶段的不同阶段的cyclin/CDK复合物复合物CDK1/CycBCyclinD肽类生长因子肽类生长因子Ras/Raf/ERK(+)(+)24下调下调cyclin和和CDK等表达，诱导等表达，诱导CDI产生产生v细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控抑制信号：抑制信号：TGF-等等增殖信号：肽类生长因子等增殖信号：肽类生长因子等细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周
12、期自身调控25丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途径对途径对细胞增殖细胞增殖的负调控作用的负调控作用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达诱导诱导CDICDI的产生的产生26-Checkpoint+驱动机制驱动机制检查机制检查机制CDICyclin-CDK抑制信号抑制信号-+增殖信号增殖信号+-自自身身调调控控 胞胞胞胞外外外外信信信信号号号号 调调调调控控控控 细胞周期调控细胞周期调控27细胞周期细胞周期调控异常调控异常细胞增殖过
13、度细胞增殖过度 细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷疾疾病病驱动机制异常驱动机制异常检查机制障碍检查机制障碍恶性肿瘤恶性肿瘤、家族性、家族性红细胞增多症、前红细胞增多症、前列腺肥大等列腺肥大等糖尿病肾病、神经糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生退行性疾病、再生障碍性贫血等障碍性贫血等细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病28细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病29驱动机制驱动机制检查机制检查机制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cycl
14、inBCyclin-CDK+细胞恶性增殖细胞恶性增殖驱动力增强驱动力增强检查机制失灵检查机制失灵v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制30v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增 cyclinD1cyclinD1过表达的主要机制过表达的主要机制过表达的主要机制过表达的主要机制染色体倒位染色体倒位染色体倒位染色体倒位cyclinD机制机制染色体易位染色体易位染色体易位染色体易位31v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多细胞增殖过度与肿
15、瘤细胞增殖过度与肿瘤主要见于主要见于CDK4和和CDK6过度表达过度表达32丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达诱导诱导CDICDI的产生的产生TGF-途径对途径对细胞增殖细胞增殖的负调控作用的负调控作用33v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多CDI表达不足和突变表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤34Ink4Ink4（-）（-）（-）
16、35v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多CDI表达不足和突变表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤Ink4失活失活:P16Ink4a失活等失活等Kip含量减少含量减少:P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关36v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多CDI表达不足和突变表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤检查点功能障碍检查点功能障
17、碍37G1/S检查点检查点G2/M检查点检查点DNA损伤损伤细胞阻滞细胞阻滞于于G1期期细胞凋亡细胞凋亡修复失败修复失败缺陷的缺陷的DNAwtP53Kip表达表达BaxBcl-2修修复复成成功功细胞周期细胞周期Li-Fraumeni癌癌症综合征症综合征是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50的受累家族成的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员以上的受累家族成员70岁前会发生
18、肿瘤。岁前会发生肿瘤。38v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多CDI表达不足和突变表达不足和突变检查点功能障碍检查点功能障碍细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤G G1 1/S/S检查点功能障碍检查点功能障碍 P P5353突变突变G G2 2/M/M检查点功能障碍检查点功能障碍39v肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多CDI表达不足和突变表达不足和突变检查点功能障碍检查点功能障碍恶恶性性增增殖殖细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤40细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖
19、过度与肿瘤v糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制lP27P27过表达过表达细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病CDK4,6/cyclinD高糖高糖TGF-P21p27（-）细胞细胞增殖增殖（-）糖尿病肾病、神经退行性疾糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等病、再生障碍性贫血等41细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤v糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制lP27P27过表达过表达lpRbpRb低磷酸化低磷酸化细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病CDK4高糖高糖TGF-（-）细胞增殖细胞增殖（-）pRb低磷酸化低
20、磷酸化42细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病v衰老细胞增殖缺陷的机制衰老细胞增殖缺陷的机制v糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制lCDKCDK和和cyclincyclin均有异常均有异常lCDK-cyclinCDK-cyclin复合物活性降低复合物活性降低lCDICDI过表达过表达43调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号抑制抑制cyclincyclin或或/和和CDKCDK的表达和活性的表达和活性提高提高CDICDI的表达和活性的表达和活性修复或利用缺陷
21、的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点上皮生长因子（上皮生长因子（EGFEGF）Flavopiridol以肿瘤为例以肿瘤为例44细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病l概述概述l细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制45概述概述q细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)由体内外因素触发细胞内由体内外因素触发细胞内预存的死预存的死亡程序亡程序而导致细胞死亡的过程。而导致细胞死亡的过程。特点：特点：主动过程主动过程细胞死亡的一种方式细胞死亡的一种方式46表表1细胞凋亡
22、与细胞坏死的细胞凋亡与细胞坏死的比校比校 凋亡凋亡 坏死坏死性质性质 生理性或病理性生理性或病理性,特异性特异性 病理性病理性,非特异性非特异性诱因诱因 较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生 基因调控基因调控 有有 无无形态变化形态变化47核固缩或碎裂核固缩或碎裂凋亡小体形成凋亡小体形成(apoptotsisbody)细胞皱缩细胞皱缩出芽出芽染色质边集染色质边集炎症反应炎症反应无炎症反应无炎症反应ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis细胞肿胀细胞
23、肿胀细胞结构细胞结构全面破坏全面破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别细胞凋亡与坏死形态学改变的差别48细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNA片段化片段化DNA双链在核小体连接区被核酸内双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍或其整倍数的片段。数的片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活49核小体核小体30nm染色质的基本结构染色质的基本结构DNA片段长度片段长度约为约为200bp酶切点酶切点50细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNA片段化片段化D
24、NA双链在核小体连接区被核酸内双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍或其整倍数的片段。数的片段。电泳呈特征性的电泳呈特征性的“梯梯”状条带状条带(ladderpattern)51“梯梯”状条带状条带(ladderpattern)坏死条带坏死条带52细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变:内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活o灭活凋亡抑制蛋白灭活凋亡抑制蛋白o分解与细胞骨架构成相关的蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白o直接作用于细胞结构使之解体直接作用于细胞结构使之解体o瓦解核结构成核碎片瓦解核结构成
25、核碎片含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶(cysteine-containingaspartate-specificprotease)53表表1细胞凋亡与细胞坏死的细胞凋亡与细胞坏死的比校比校 凋亡凋亡 坏死坏死性质性质 生理性或病理性生理性或病理性,特异性特异性 病理性病理性,非特异性非特异性诱因诱因 较弱刺激较弱刺激 强烈刺激强烈刺激凋亡小体凋亡小体 有有 无无基因调控基因调控 有有 无无形态变化形态变化 细胞皱缩，胞膜及细胞细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩器相对完整，核固缩细胞肿胀细胞肿胀 细胞结构全面破坏细胞结构全面破坏主动过程主动过程,有新蛋白合成有新
26、蛋白合成 被动过程被动过程,无新蛋白合成无新蛋白合成DNA电泳电泳DNA片状不规则，电泳多片状不规则，电泳多呈涂抹状呈涂抹状DNA片段化片段化电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带 无无 有有 炎症反应炎症反应生化特点生化特点54细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病l概述概述l细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制55细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞
27、的清除凋亡细胞的清除?56凋亡信号凋亡信号u生理性凋亡信号生理性凋亡信号v激素或生长因子的直接作用激素或生长因子的直接作用u病理性凋亡信号病理性凋亡信号v激素或生长因子的间接作用激素或生长因子的间接作用57l诱导性因素诱导性因素v理化因素理化因素射线、化疗药射线、化疗药v微生物学因素微生物学因素细菌、病毒细菌、病毒v免疫性因素免疫性因素l抑制性因素抑制性因素u病理性凋亡信号病理性凋亡信号v化学促癌物质化学促癌物质v病毒病毒EB病毒病毒58细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞
28、的清除凋亡细胞的清除?59细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导(transduction)v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路v内质网介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路60死亡受体死亡受体 -是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的膜受体配体：配体：TNF-TNF-、FasLFasL、TRAILTRAIL等等v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路61v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路62v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路63Fas细胞膜细胞膜FasL肿瘤坏死因子
29、受体家族肿瘤坏死因子受体家族Caspase-1降解降解H1组蛋白组蛋白DNA暴露暴露酶切位点酶切位点胞外胞外抗抗Fas抗体、免疫抗体、免疫细胞表面的细胞表面的FasL及可溶性及可溶性FasL等等神经鞘磷神经鞘磷脂酶活性脂酶活性神经酰胺神经酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶caspases级联反应级联反应Ca2+信信号系统号系统核酸内切酶核酸内切酶细胞凋亡细胞凋亡64细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导(transduction)v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动由死亡受体非依赖的凋亡信号启动65线粒体线粒体内外内外膜
30、膜间间通透通透性转换孔性转换孔(PTP)开放开放线粒体膜通透性增大线粒体膜通透性增大凋亡启动因子释放凋亡启动因子释放细胞凋亡细胞凋亡线粒体跨膜电位线粒体跨膜电位(m)凋亡诱导因素凋亡诱导因素Ca2+、NO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等？v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路66v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等67v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等68v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+2+、NON
31、O、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等69细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导(transduction)v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路v内质网介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路70 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路小结小结71细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除?72 凋亡相关基因的激活凋亡相关基因的激活-凋亡相关基因按预定程序激
32、活执凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶CaspasesCaspases组织型转谷氨酰胺酶组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白连接蛋白和粘附蛋白等交联形成僵硬不等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体溶的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑参与酶的活化和膜的再塑73细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除74凋亡诱凋亡诱导因素
33、导因素信号信号转导转导启动凋启动凋亡程序亡程序凋亡凋亡双向调控基因双向调控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL-促进凋亡基因促进凋亡基因wtp53wtp53BaxBax+凋亡的调控基因凋亡的调控基因75促凋亡基因促凋亡基因wtP53细胞凋亡细胞凋亡修复失败修复失败细胞阻滞细胞阻滞于于G1期期缺陷的缺陷的DNAwtP53CIP表达表达修修复复成成功功细胞周期细胞周期“分子警察分子警察”?76P53P53介导的凋亡反应模式介导的凋亡反应模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解细胞凋亡细胞凋亡CtyC
34、ATPApaf-1线粒体线粒体BidFasDRSCaspase-8,10衔接子衔接子77抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2抗凋亡机制抗凋亡机制:o抑制促凋亡性调节蛋白抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等等)o抑制抑制caspases的激活的激活o抗氧化作用抗氧化作用o抑制线粒体释放促凋亡的蛋白抑制线粒体释放促凋亡的蛋白o维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态即即B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因(Bcelllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)78C-myc(癌基因癌基因)对细胞凋亡具有双向调节作用对细胞凋亡具有双向调节作用C-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡无无GF
35、GF双向调控基因双向调控基因79细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除?80凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除吞噬细胞受体对凋亡细胞识别吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记）（凋亡细胞有死亡标记）凝集素：凝集素：识别细胞表面糖类识别细胞表面糖类Victronectin受体：受体：由血小板反应蛋白介导由血小板反应蛋白介导磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸81 凋亡信号凋亡信号凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因
36、激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除小结：小结：生理性凋亡信号生理性凋亡信号病理性凋亡信号病理性凋亡信号死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路激活执行凋亡所需的激活执行凋亡所需的各种酶类各种酶类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspases等等吞噬细胞凝集素的作用吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介导吞噬血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用磷脂酰丝氨酸受体的作用82细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病l概述概述l细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控l细胞凋亡失
37、调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制83细胞凋亡异常发生机制细胞凋亡异常发生机制q氧化损伤氧化损伤q钙稳态失衡钙稳态失衡q线粒体损伤线粒体损伤q死亡受体的激活死亡受体的激活84超氧阴离子（超氧阴离子（O2-）羟自由基（羟自由基（OH.）过氧化氢（过氧化氢（H2O2）等）等q氧化损伤氧化损伤氧化应激氧化应激(oxidativestress)电离辐射等电离辐射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化损伤生物大分子氧化损伤细胞凋亡异常发生机制细胞凋亡异常发生机制85氧化应激致细胞凋亡的机制氧化应激致细胞凋亡的机制:引起钙稳态失衡及
38、线粒体损伤引起钙稳态失衡及线粒体损伤促进凋亡基因的表达促进凋亡基因的表达激活激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶损伤损伤DNA，激活，激活P53基因基因脂质过氧化作用损伤细胞膜脂质过氧化作用损伤细胞膜86q钙稳态失衡钙稳态失衡胞内胞内Ca2+浓度升高浓度升高TNF-,抗抗CD3抗体等抗体等激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活谷氨酰胺转移酶激活谷氨酰胺转移酶Ca2+使使DNA易被切割易被切割促凋亡基因表达促凋亡基因表达细胞凋亡细胞凋亡87 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路q线粒体损伤线粒体损伤88凋亡信号转导凋亡信号转导凋
39、亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡诱导因素凋亡诱导因素(+)细胞凋亡异常发生机制细胞凋亡异常发生机制q氧化损伤氧化损伤q钙稳态失衡钙稳态失衡q线粒体损伤线粒体损伤q死亡受体的激活死亡受体的激活89细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病q细胞凋亡不足细胞凋亡不足q细胞凋亡过度细胞凋亡过度q细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存“该死的细胞没死该死的细胞没死”“不该死的细胞死了不该死的细胞死了”90q细胞凋亡不足细胞凋亡不足肿瘤肿瘤“该死的细胞没死该死的细胞没死”凋亡抑制凋亡抑制Bcl-2基因表达增加基因表达增加P53基因基因突变或缺失突
40、变或缺失细胞细胞癌变癌变增殖失控增殖失控肿瘤形成肿瘤形成91病毒感染性疾病病毒感染性疾病q细胞凋亡不足细胞凋亡不足“该死的细胞没死该死的细胞没死”肿瘤肿瘤o凋亡促进基因的凋亡促进基因的P53失活失活o凋亡抑制基因凋亡抑制基因bcl-2的过表达的过表达o灭活灭活ICE痘病毒产生痘病毒产生ICE的抑制物的抑制物92q细胞凋亡过度细胞凋亡过度心血管疾病心血管疾病心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血-再灌注损伤再灌注损伤“不该死的细胞死了不该死的细胞死了”心肌细胞凋亡的可能机制：心肌细胞凋亡的可能机制：o氧化应激氧化应激o缺血缺氧缺血缺氧死亡受体死亡受体Fas表达显著上调表达显著上调o缺氧缺氧P53基因激活基
41、因激活93q细胞凋亡过度细胞凋亡过度心血管疾病心血管疾病心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血-再灌注损伤再灌注损伤心力衰竭心力衰竭病毒感染病毒感染HIV感染感染SARS冠状病毒感染冠状病毒感染神经元退行性疾病神经元退行性疾病阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病帕金森氏病等帕金森氏病等“不该死的细胞死了不该死的细胞死了”94q细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)致病因素致病因素血管内皮细胞凋亡过度血管内皮细胞凋亡过度平滑肌细胞凋亡相对不足平滑肌细胞凋亡相对不足粥样硬化灶形成粥样硬化灶形成95细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意
42、义防治防治思路思路凋亡不足凋亡不足凋亡过度凋亡过度凋亡诱导因素凋亡诱导因素凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行诱导细诱导细胞凋亡胞凋亡抑制细抑制细胞凋亡胞凋亡(+)氧化损伤氧化损伤 钙稳态失衡钙稳态失衡线粒体损伤线粒体损伤(-)(-)96细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素用外源性用外源性TNFTNF诱导白血病细胞诱导白血病细胞凋亡治疗白血病凋亡治疗白血病用神经生长因子治疗阿尔茨海默氏病用神经生长因子治疗阿尔茨海默氏病97细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相
43、关因素合理利用凋亡相关因素q干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导用阿霉素刺激肿瘤细胞表达用阿霉素刺激肿瘤细胞表达Fas，促使肿瘤细胞凋亡促使肿瘤细胞凋亡用环胞霉素用环胞霉素A阻抑线粒体跨膜电位下降阻抑线粒体跨膜电位下降和防止和防止PTP开放防止细胞凋亡开放防止细胞凋亡98细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素q干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导q调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因向肿瘤细胞导入野生型向肿瘤细胞导入野生型p53基因，基因，促使肿瘤细胞凋亡促使肿瘤细胞凋亡99细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义q合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素q干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导q调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因q控制凋亡相关的酶控制凋亡相关的酶用锌抑制核酸内切酶和用锌抑制核酸内切酶和caspases的活性治疗的活性治疗AD和和AIDS用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和caspases防治缺血再灌注损伤防治缺血再灌注损伤