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1、关于细胞增殖分化凋亡异常与疾病第一张，PPT共一百页，创作于2022年6月受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞1 1个细胞个细胞“细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”第二张，PPT共一百页，创作于2022年6月2第三张，PPT共一百页，创作于2022年6月3受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞1 1个细胞个细胞“细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”“细胞凋亡细胞凋亡”第四张，PPT共一百页，创作于2022年6月4裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）瘤细胞为什么会发
2、生？第五张，PPT共一百页，创作于2022年6月Abnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Proliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases第六张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞增殖的概述细胞增殖的概述细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病细胞周期及其调控细胞周期及其调控细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治第七张，PPT共一百页，创作于2022年6月7细胞增殖细
3、胞增殖(cell proliferation)细胞分化（细胞分化（cell differentiation)细胞通过生长和分裂使细胞通过生长和分裂使细胞数细胞数目增加目增加,使子细胞获得和母细胞使子细胞获得和母细胞相同相同遗传特性遗传特性的过程的过程。细胞通过分裂增殖产生细胞通过分裂增殖产生结构和结构和功能上有特定差异功能上有特定差异的子代细胞的过的子代细胞的过程程。两者关系两者关系:相互关联相互关联 但有所不同但有所不同基因型相同基因型相同基因型相同基因型相同 细细胞表型不同胞表型不同第八张，PPT共一百页，创作于2022年6月8生命延续的保证生命延续的保证生长发育的基础生长发育的基础维持细
4、胞数量稳态维持细胞数量稳态细胞增殖分化生物学意义细胞增殖分化生物学意义 参与创伤修复参与创伤修复第九张，PPT共一百页，创作于2022年6月9细胞周期细胞周期(cell cycle)指细胞从一次分裂结束，到下一次指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。分裂终了的过程或间隔时间。细胞增殖是通过细胞增殖是通过细胞周期细胞周期来实现来实现G1期期:DNA合成前期合成前期 S期期:DNA合成期合成期 G2期期:DNA合成后期合成后期 M期期:有丝分裂期有丝分裂期第十张，PPT共一百页，创作于2022年6月10图图1 1 细胞周期过程细胞周期过程 特点特点:单向性单向性阶段性阶段性检查点
5、检查点微环境影响微环境影响机体活细胞分类机体活细胞分类:周期性细胞周期性细胞 (连续分连续分裂细胞裂细胞)G G0 0期细胞期细胞 (休眠细休眠细胞胞)终端分化细胞终端分化细胞(不分裂不分裂细胞细胞)第十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月11二、二、二、二、细胞周期的调控细胞周期的调控细胞周期的调控细胞周期的调控（Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle）细胞增殖异常细胞增殖异常1.1.细胞周期自身控制（细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signalsRegulation o
6、f intracellular signals ）细胞周期调控机制的核心是一组细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinaseCyclin dependent kinase,CDKs,CDKs）Key spotKey spot：CyclinCyclin、CDKsCDKs、CDICDI、Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle。Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycleRegulation of the
7、cell cycle by Regulation of the cell cycle by intracellular signalsintracellular signalsRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by extracellular signalsextracellular signals第十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞周期的调控细胞周期的调控细胞周期自身调控细胞周期自身调控CDK cyclinCDI检查机制检查机制驱动机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶(cyc
8、lin dependent kinase)“引擎引擎”“油门油门”“刹车刹车”“检查站检查站关卡关卡”细胞周期检查点细胞周期检查点第十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月13 Cyclin与CDKs CyclinCyclin（周期蛋白）（周期蛋白）【Classification Classification】Cyclin Cyclin A A、Cyclin Cyclin B1-2B1-2、Cyclin Cyclin D1-3D1-3、CyclinECyclinE、CyclinCyclinF F、CyclinCyclinG1-2G1-2、CyclinCyclinH H、CyclinICyc
9、linI、CyclinKCyclinK、CyclinI CyclinI T1-2T1-2。细胞增殖异常细胞增殖异常cyclincyclinCDKCDKCyclin/CDKCyclin/CDK催化亚基催化亚基催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基调节亚基调节亚基 三大类：G1期、S期、M期CyclinCyclin第十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins Cyclins 相关相关相关相关CDKs CDKs 细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 低物低物低物低物 降解降解降解降解 A CDK1A C
10、DK1，CDK2 S+G2,M p107+E2FCDK2 S+G2,M p107+E2F，p21p21，PCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,M p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 -PEST C CDK8 G1 -PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PC
11、NA Rb PEST E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST F -S -F -S -G -G1 -G -G1 -H CDK7 G1,S,G2,M -CDK1,4,6 -H CDK7 G1,S,G2,M -CDK1,4,6 -CyclinCyclin周期变化图周期变化图细胞增殖异常细胞增殖异常第十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月【CDKCDK1 1活化启动活化启动cell cyclecell cycle】CDKCDK1 1活化活化CyclinCyclin与与CD
12、KCDK1 1结合、磷酸化结合、磷酸化CAKCAK对对CDKCDK1 1活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化Cell cycleCell cycle CDKsCDKs家族家族CDKsCDKs是一组丝氨酸是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。苏氨酸蛋白激酶。CDKCDK1919。细胞增殖异常细胞增殖异常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDK activation kinasekinase CAK）第十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞增殖异常细胞增殖异常 【CDKsCDKs活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位】CAKCAK对对对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有
13、抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化。活化部位（活化部位（CDKCDK1 1ThrThr161161）磷酸化）磷酸化抑制部位（抑制部位（CDKCDK1 1ThrThr1414、TyrTyr1515）去磷酸化依赖）去磷酸化依赖P80P80cdc25酶作用酶作用CDKCDK1 1与与cyclin Bcyclin B1 1结合结合(Maturation promoting factor,MPFMaturation promoting factor,MPF)启动启动MM期期CDKCDK1 1
14、与与cyclin Acyclin A结合结合 启动启动GG2 2期期磷酸酶P80cdc25【CDKCDK活化与调控细胞周期活化与调控细胞周期】CDKCDK2 2与与cyclin Ecyclin E结合，结合，CDKCDK4 4、CDKCDK6 6与与cyclin Dcyclin D1 1、D D2 2、D D3 3结合结合 pRbpRb磷酸化磷酸化 游离游离E2FE2F释放释放 启动启动G1G1期期 DNADNA合成合成 启动启动S S期期第十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月不同阶段的不同阶段的cyclin/CDK复合物复合物 CDK1/CycB第十八张，PPT共一百页，创作于202
15、2年6月CDKCDK活性的影响因素活性的影响因素cyclin(正调节正调节)Thr161的磷酸化的磷酸化（活性位点）（活性位点）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化(抑制位点）抑制位点）某些氨基酸残基某些氨基酸残基磷酸化状态磷酸化状态CDI(负调节负调节)泛素降解灭活泛素降解灭活CDKCAK+第十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月19【抑制途径抑制途径】CDIs CDIs通过直接结合通过直接结合CDK-cyclinCDK-cyclin复复合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDKCDK的激酶活性。的激酶活性。P16P16INK4aINK4a通过结合通过结合CDKCD
16、K4 4单体，单体，阻断它与阻断它与cyclinscyclins的结合。的结合。CDICDI：复合物：复合物CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。Ink4Ink4：P16P16INK4aINK4a、P15P15INK4bINK4b、P18P18INK4cINK4c和和P19P19INK4d INK4d CDKCDK4 4、CDKCDK6 6Cip/KipCip/Kip：p21p21CiplCipl、P27P27Kip1Kip1和和P57P57Kip1Kip1 CDKCDK2 2细胞增殖异常细胞增殖异常第二十张，PPT共一百页，创作于2022年6月【Check mech
17、anismCheck mechanism】P53P53 ：当：当DNADNA损伤后，使损伤后，使P53P53磷酸化，磷酸化，磷酸化磷酸化P53P53上调上调 p21p21CiplCipl基因的转录，基因的转录，P21P21CiplCipl能能与多种与多种 CDK-cyclinCDK-cyclin复合物结合，抑制复合物结合，抑制CDKsCDKs的激活，阻滞的激活，阻滞GG1 1/S/S的过渡，为的过渡，为DNADNA修复提修复提供足够时间。供足够时间。细细 胞胞 周周 期期 检检 查查 点点（Checkpoint Checkpoint of of cell cell cyclecycle）细胞内
18、存在监控机制细胞内存在监控机制检测点（检测点（CheckpointCheckpoint）。）。DNA DNA 损伤检查点损伤检查点 GG1 1/S/S Checkpoint Checkpoint DNA DNA复制检查点复制检查点 S/GS/G2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG2 2/M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常第二十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月 抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-）可可可可以以以以下下下下调调调调cyclincyclin和和和和CDKCDK4 4的的的的表表表表达达达达和和和和促促促促进进进进P21P21waflwafl、P27P27kiplk
19、ipl和和和和P15P15ink4bink4b等等等等CDICDI产产产产生生生生，使使使使细胞阻滞在细胞阻滞在细胞阻滞在细胞阻滞在GG1 1期。期。期。期。pRb E2F 2.2.细细胞胞外外信信号号的的调调控控（Regulation Regulation of of extracellular extracellular signalssignals）GG1 1期期存存在在一一个个“限限定定点点”（restriction restriction pointpoint），它它决决定定细胞是否进入周期。细胞是否进入周期。这这“限定点限定点”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。刺激信
20、号（生长因子刺激信号（生长因子 ）细胞增殖异常细胞增殖异常（EGF、IGF、IL）第二十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核Smad4 Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途径对细胞增殖的负调控作用途径对细胞增殖的负调控作用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达诱导诱导CDICDI的产生的产生第二十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月23-Checkpoint+驱动机制驱动机制检查机制检查机制CDICyclin-CDK抑制信号抑制信
21、号-+增殖信号增殖信号+-自自 身身 调调 控控 胞胞胞胞外外外外信信信信号号号号 调调调调控控控控 细胞周期调控细胞周期调控第二十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月24细胞周期细胞周期调控异常调控异常细胞增殖过度细胞增殖过度 细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷疾疾病病驱动机制异常驱动机制异常检查机制障碍检查机制障碍恶性肿瘤恶性肿瘤、家族性红细、家族性红细胞增多症、前列腺肥胞增多症、前列腺肥大等大等糖尿病肾病、神经退糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍行性疾病、再生障碍性贫血等性贫血等细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病第二十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月25细胞周期异常与疾
22、病细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle&diseasesAbnormal cell cycle&diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation of cell cycleDeregulation of cell cycle】细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（CyclinCyclin、CDKCDK和和CDICDI表达异常）表达异常）监控（检查）机制受损（监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint The impa
23、irment of checkpoint systemsystem）细胞增殖异常细胞增殖异常第二十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月恶性肿瘤细胞增殖异常机制细胞增殖异常机制第二十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月 1 1细胞周期驱动机制失控细胞周期驱动机制失控 CyclinsCyclins的过表达（的过表达（Over expression of cyclins）肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。）过量表达有关。【Cyclin DCyclin D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因）过表达原因】（原癌基因）（原癌基因）基因扩增（基
24、因扩增（Cyclin DCyclin D1 1过表达的主要机制）过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin DCyclin D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversion）Cyclin DCyclin D1 1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin DCyclin D1 1蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（Chromosome translocationChromosome translocation)甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1
25、 t(11:14)(q13:q32)Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位易位 Cyclin DCyclin D1 1受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响 Cyclin DCyclin D1 1表达表达（p15:q13p15:q13）第二十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月 CDK CDK 表达异常表达异常主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。CDKCDK4 4+cyclin D+cyclin D结合结合 CDKCDK4 4/cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达 pRb pRbpRb pRb磷酸化磷酸化
26、细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F GE2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速【Cyclin DCyclin D过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制】Cyclin DCyclin D过表达过表达 +生长因子生长因子 CDKsCDKs瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常基因突变基因突变Cyclin DCyclin D1 1 T T286286突变突变 Cyclin DCyclin D1 1泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin DCyclin D1 1 可能第二十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞增殖异常细胞增殖异常 CDI CDI
27、表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。InK4InK4失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因基因失活原因】突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。【MechanismMechanism】p16 p16 InK4 InK4基因表达基因表达 CDKCDK4 4与与cyclin Dcyclin D结合结合 细胞周期处在细胞周期处在“易于易于”被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能第三十张，PPT共一百页
28、，创作于2022年6月细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正常正常 【MechanismMechanism】p53p53基因突变基因突变 P21P21cip1cip1转录转录 DNADNA受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/CipKip/Cip含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip）P21P21ciplcipl功能功能 cyclins/CDKscyclins/CDKs活性活性 细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA）阻滞阻滞DNADNA复制复制 2.2.细胞周
29、期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system)主要原因：主要原因：GG1 1/S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常 失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）第三十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月表表 人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%）突变热点突变
30、热点 肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点肺癌肺癌 56 15756 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定结肠癌结肠癌 50 17550 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌 45 24945 249食道癌食道癌 45 45 不确定不确定 胶质癌胶质癌 25 17525 175、248248卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273 乳腺癌乳腺癌 22 17522 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌 22 24822 248皮肤癌皮肤癌 44
31、 24844 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌 13 24813 248、273273胃癌胃癌 41 41 不确定不确定 白血病白血病 12 17512 175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌 7 2737 273膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常第三十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月 G G2 2/M/M 交界处失察交界处失察 GG2 2/M/M交界处交界处 DNADNA双链断裂双链断裂 激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入MM
32、期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复 失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常第三十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病概述概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制第三十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月34凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspa
33、ses激活激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞悉尼悉尼 布雷诺尔布雷诺尔罗伯特罗伯特 霍维茨霍维茨约翰约翰 苏尔斯顿苏尔斯顿2002200220022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程(The process of apoptosis)+cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的概述一、细胞凋亡的概述细
34、胞凋亡的概念细胞凋亡的概念细胞凋亡异常细胞凋亡异常第三十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月核固缩或碎裂核固缩或碎裂凋亡小体形成凋亡小体形成(apoptotsis body)细胞皱缩细胞皱缩出芽出芽染色质边集染色质边集炎症反应炎症反应无炎症反应无炎症反应Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis细胞肿胀细胞肿胀细胞结构全面细胞结构全面 破坏破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别细胞凋亡与坏死形态学改变的差别第三十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月36凋亡细胞(扫描电镜)凋亡
35、细胞(透射电镜)APLAPLApoptosisApoptosis形态学改变形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常第三十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNA片段化片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。或其整倍数的片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活第三十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月38核小体核
36、小体30nm染色质的基本结构染色质的基本结构DNA片段长度片段长度约为约为200bp酶切点酶切点第三十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月39细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNA片段化片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。或其整倍数的片段。电泳呈特征性的电泳呈特征性的“梯梯”状条带状条带(ladder pattern)第四十张，PPT共一百页，创作于2022年6月40“梯梯”状条带状条带(ladder pattern)坏死条带坏死条带第四十一张
37、，PPT共一百页，创作于2022年6月41细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变:内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活灭活凋亡抑制蛋白灭活凋亡抑制蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白直接作用于细胞结构使之解体直接作用于细胞结构使之解体瓦解核结构成核碎片瓦解核结构成核碎片含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 (cysteine-containing aspartate-specific protease)第四十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月42表表1 细胞凋亡与细胞坏死的细胞凋亡与细胞
38、坏死的比校比校 凋亡凋亡 坏死坏死性质性质 生理性或病理性生理性或病理性,特异性特异性 病理性病理性,非特异性非特异性诱因诱因 较弱刺激较弱刺激 强烈刺激强烈刺激凋亡小体凋亡小体 有有 无无基因调控基因调控 有有 无无形态变化形态变化细胞皱缩，胞膜及细胞器相对细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩完整，核固缩细胞肿胀细胞肿胀 ,细胞结构全面破坏细胞结构全面破坏主动过程主动过程,有新蛋白合成有新蛋白合成 被动过程被动过程,无新蛋白合成无新蛋白合成DNA电泳电泳DNA片状不规则，电泳多呈涂抹状片状不规则，电泳多呈涂抹状DNA片段化片段化电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带 无无 有有 炎症反应炎症反应
39、生化特点生化特点第四十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病概述概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制第四十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月44 细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除第四十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月45凋亡信号凋亡信号生理性凋亡信号生理性凋亡信号激素
40、或生长因子的直接作用激素或生长因子的直接作用病理性凋亡信号病理性凋亡信号激素或生长因子的间接作用激素或生长因子的间接作用第四十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月46诱导性因素诱导性因素理化因素理化因素 射线、化疗药射线、化疗药微生物学因素微生物学因素 细菌、病毒细菌、病毒免疫性因素免疫性因素 抑制性因素抑制性因素病理性凋亡信号病理性凋亡信号化学促癌物质化学促癌物质病毒病毒 EB病毒病毒第四十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月47细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路线粒
41、体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第四十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月48死亡受体死亡受体 -是一类通过与相应配体结合，是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的膜受体传递细胞凋亡信号的膜受体配体：配体：TNF-TNF-、FasLFasL、TRAILTRAIL等等死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第四十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月49死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第五十张，PPT共一百页，创作于2022年6月50死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第五十一张，PPT共一百页，创作于2022
42、年6月51Fas细胞膜细胞膜FasL肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族Caspase-1降解降解H1组蛋白组蛋白DNA暴露酶暴露酶切位点切位点胞外胞外抗抗Fas抗体、免疫细胞表面抗体、免疫细胞表面的的FasL及可溶性及可溶性FasL等等神经鞘磷神经鞘磷脂酶活性脂酶活性神经酰胺神经酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶caspases级联反级联反应应Ca2+信信号系统号系统核酸内切酶核酸内切酶细胞凋亡细胞凋亡第五十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月52线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动由死亡受体非依赖的凋亡信号启动第五十三张，PPT共一百页，创作于2022
43、年6月53线粒体线粒体内外内外膜膜间间通透性通透性转换孔转换孔(PTP)开放开放 线粒体膜通透性增大线粒体膜通透性增大 凋亡启动因子释放凋亡启动因子释放 细胞凋亡细胞凋亡线粒体跨膜电位线粒体跨膜电位(m)凋亡诱导因素凋亡诱导因素Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧、缺血、缺氧及活性氧等等？线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路第五十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月54线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺氧、缺血、缺氧及活性氧等及活性氧等第五十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月55线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2
44、+2+、NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第五十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月56线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第五十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月57 Ca Ca2+2+、NONO、缺血、缺、缺血、缺氧及活性氧等氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路小结小结第五十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月58 凋亡相关基因的激活凋亡相关基因的激活-凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶凋
45、亡蛋白酶凋亡蛋白酶CaspasesCaspases组织型转谷氨酰胺酶组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白附蛋白等交联形成僵硬不溶等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑参与酶的活化和膜的再塑第五十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月59凋亡诱凋亡诱导因素导因素信号信号转导转导启动凋启动凋亡程序亡程序凋亡凋亡双向调控基因双向调控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL-促进凋亡基因促进凋亡基因wtp53wtp53BaxBax+凋亡的调控基因
46、凋亡的调控基因第六十张，PPT共一百页，创作于2022年6月60促凋亡基因促凋亡基因wtP53细胞凋亡细胞凋亡修复失败修复失败细胞阻滞细胞阻滞于于G1期期缺陷的缺陷的DNAwtP53CIP表达表达修修复复成成功功细胞周期细胞周期“分子警察分子警察”?第六十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月61P53P53介导的凋亡反应模式介导的凋亡反应模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解细胞凋亡细胞凋亡Cty C ATPApaf-1线粒体线粒体BidFas DRSCaspase-8,10衔接子衔接子第六十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月62抑制
47、凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡机制抗凋亡机制:抑制促凋亡性调节蛋白抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等等)抑制抑制caspases的激活的激活抗氧化作用抗氧化作用抑制线粒体释放促凋亡的蛋白抑制线粒体释放促凋亡的蛋白维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态即即B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因 (B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)第六十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月C-myc(癌基因癌基因)对细胞凋亡具有双向调节作用对细胞凋亡具有双向调节作用C-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡无无GFGF双向调控基因双向调控基因第六十四张，PPT共一
48、百页，创作于2022年6月64凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除吞噬细胞受体对凋亡细胞识别吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记）（凋亡细胞有死亡标记）凝集素：凝集素：识别细胞表面糖类识别细胞表面糖类Victronectin受体：受体：由血小板反应蛋白介导由血小板反应蛋白介导磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸第六十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月65 凋亡信号凋亡信号凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除小结：小结：生理性凋亡信号病理性生理性凋亡信号病理性凋亡信号凋亡信号死亡受体介
49、导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介线粒体介导的凋亡通路导的凋亡通路 内质网介导的凋亡内质网介导的凋亡通路通路激活执行凋亡所需的各种酶激活执行凋亡所需的各种酶类类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶 凋亡蛋凋亡蛋白酶白酶caspases等等吞噬细胞凝集素的作用吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介导吞噬血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用磷脂酰丝氨酸受体的作用第六十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月66细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病概述概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制细
50、胞凋亡异常的发生机制第六十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月67细胞凋亡异常发生机制细胞凋亡异常发生机制氧化损伤氧化损伤钙稳态失衡钙稳态失衡线粒体损伤线粒体损伤死亡受体的激活死亡受体的激活第六十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月68超氧阴离子（超氧阴离子（O2-）羟自由基（羟自由基（OH.）过氧化氢（过氧化氢（H2O2）等）等氧化损伤氧化损伤氧化应激氧化应激(oxidative stress)电离辐射等电离辐射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化损伤生物大分子氧化损伤第六十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月69氧化应激致细胞凋亡的机制氧化应激致细胞凋亡的机制:引起钙稳态失衡