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1、关于细胞增殖和凋亡异常与疾病(2)第1页，讲稿共91张，创作于星期三裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）瘤细胞为什么会发生？第2页，讲稿共91张，创作于星期三Abnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases第3页，讲稿共91张，创作于星期三细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病一、细胞周期及其调控一、细胞周期及其调控 细胞周期和概念细胞周期和概念（Concept and phases of Cell cycle）【Cell Proliferation】细胞分裂和再生的过程，细胞
2、通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。细胞增殖、分化不良（过度）组织器官发育不全细胞增殖、分化不全 肿瘤发生第4页，讲稿共91张，创作于星期三What is cell proliferation?Cell proliferation is a process of cell division and regeneration,which results in an increase in the cell number with exact passages of genetic information to their daughter cells.第5页，讲稿共9
3、1张，创作于星期三2001 Nobel PrizeLeland H.Hartwell 1970s“Checkpoint”Yeast genetics100 CDC genesTim Hunt 1980sCyclinsSea UrchinsPaul M.Nurse1970sCDKsyeast 第6页，讲稿共91张，创作于星期三 【细胞增殖过程细胞增殖过程】细胞生长细胞生长DNADNA复制复制细胞分裂细胞分裂细胞周期第7页，讲稿共91张，创作于星期三细胞周期分期（By stages）G1SG2M 【Cell cycleCell cycle】Cell Cell cycle cycle is is d
4、efined defined as as a a period period from from the the end end of of one one division division to to the the end end of of next division of a proliferative cell.next division of a proliferative cell.第8页，讲稿共91张，创作于星期三G1G1期：期：DNADNA合成前期合成前期 （RNARNA和蛋白质合成）和蛋白质合成）S S期：期：DNADNA合成期合成期 (DNA(DNA复制、组蛋白和非组蛋
5、白复制、组蛋白和非组蛋白)G2G2期：期：DNADNA合成后期合成后期/分裂前期（微丝、微管蛋白，成分裂前期（微丝、微管蛋白，成熟因子等合成）熟因子等合成）M phase MM phase M期：有丝分裂期期：有丝分裂期InterphaseInterphaseCell cycle phase第9页，讲稿共91张，创作于星期三Interphase Prophase Prometaphase Metaphase Telophase Cytokinesis MitosisAnaphase第10页，讲稿共91张，创作于星期三Phases of the cell cycleDNA Cell Cycle
6、Analysis 第11页，讲稿共91张，创作于星期三单向性单向性:G:G1 1S S G G2 2 M M 阶段性阶段性:各期细胞形态和代谢特点有明显差异。各期细胞形态和代谢特点有明显差异。检查点：决定细胞增殖分化趋向。检查点：决定细胞增殖分化趋向。细胞微环境：细胞外信号、条件等影响细胞周期。细胞微环境：细胞外信号、条件等影响细胞周期。细胞（增殖）周期特点细胞（增殖）周期特点 第12页，讲稿共91张，创作于星期三Cell Cycle Regulation Cyclins Cyclin Dependent Kinases(CDKs)Cyclin Dependent Kinases Inhibi
7、tors(CDKIS)(CDI)第13页，讲稿共91张，创作于星期三细胞周期的控制（Regulation of the cell cycle）1.1.细胞周期自身控制（细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signalsRegulation of intracellular signals ）细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinaseCyclin dependent kinase,CDKs,CDKs）Key spotKey spot：CyclinCyclin
8、、CDKsCDKs、CDICDI、Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle。Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by intracellular signalsintracellular signalsRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by extracel
9、lular signalsextracellular signals第14页，讲稿共91张，创作于星期三（二）细胞周期的调控（二）细胞周期的调控1.1.细胞自身的调控细胞自身的调控(1)(1)周期素周期素（cyclincyclin）是一个调节亚基，需与催化亚基是一个调节亚基，需与催化亚基CDKCDK形成复合物，激活相应的形成复合物，激活相应的CDKCDK和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。(2)(2)细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶（CDKCDK）一组丝氨酸一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 需与需与cyclincyclin形成复合物行使其
10、催化亚基的功能形成复合物行使其催化亚基的功能 含有磷酸化活化调控部位含有磷酸化活化调控部位 活性受上游的活性受上游的CDKCDK活化激酶（活化激酶（CAK)CAK)的影响的影响 CDICDI可抑制其活性可抑制其活性 泛素降解泛素降解CDKCDK第15页，讲稿共91张，创作于星期三Cdks第16页，讲稿共91张，创作于星期三cyclins自1983年首次发现周期蛋白后，许多科学家纷纷开展周期蛋白研究，短短10年就从各种生物中克隆分离了数十种周期蛋白，如酵母的Cln1、Cln2、Cln3、Clb1-Clb6，高等动物的周期蛋白A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等等。各种周期蛋白
11、均含有100个左右的保守氨基酸序列，称为周期蛋白框，它可介导周期蛋白与CDK结合。M期周期蛋白(A2,B1)分子的N端含有破坏框。G1期周期蛋白分子的C端含有一个PEST序列。第17页，讲稿共91张，创作于星期三部分周期蛋白分子结构特征部分周期蛋白分子结构特征 图中除Cln3外，均为人的周期蛋白分子，所有这些分子均含有一个周期蛋白框。第18页，讲稿共91张，创作于星期三CDKCDKPSTAIRE cyclincyclinCDKCDKCyclin/CDKCyclin/CDKCombineCombineCyclin box Cyclin box 结构与功能结构与功能100aa100aa组成组成组成
12、组成cyclin boxcyclin boxCyclinCyclin-COOH-COOHH H2 2N-N-催化亚基催化亚基催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基调节亚基调节亚基 Cyclin/CDK/CDICyclin/CDK/CDIClassification Classification Cyclin Cyclin B1B1、Cyclin Cyclin A A、Cyclin Cyclin E E、Cyclin DCyclin D1 1,D,D2 2,D,D3 3,F F,G,H,TG,H,T。第19页，讲稿共91张，创作于星期三细胞周期蛋白的破坏框与降解途径细胞周期蛋白的破坏框与降解途径G1
13、周期蛋白也通过类似的途径降解，但其N端没有破坏框，C端有一段PEST序列与其降解有关。第20页，讲稿共91张，创作于星期三PESTPEST 短寿命蛋白C-末端都有一个(或一个以上)富含Pro(P),Glu(E),Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），丝氨酸（S），及苏氨酸（T）残基)的40个aa残基组成的结构域，简称PEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性。PEST 样序列中3 个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将3个赖氨酰残基都进行突变，ste3p 的泛素化和胞吞会严重受损。第21页，讲稿共91张，创作于星期三Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋
14、白 Cyclins Cyclins 相关相关相关相关CDKs CDKs 细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 底物底物底物底物 降解降解降解降解 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2/M p107+E2FCDK2 S+G2/M p107+E2F，p21p21，PCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2/M p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2/M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 -PEST C CD
15、K8 G1 -PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1/S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1/S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST F -S -F -S -G -G1 -G -G1 -H CDK7 G1/S,G2/M -CDK1,4,6 -H CDK7 G1/S,G2/M -CDK1,4,6 -Cyclin周期变化图周期变化图第22页
16、，讲稿共91张，创作于星期三Cdks第23页，讲稿共91张，创作于星期三低磷酸化低磷酸化RbRb与与E2FE2F结合，抑制其介导的激活作用，阻止结合，抑制其介导的激活作用，阻止G1G1到到S S期的转期的转变；变；高磷酸化高磷酸化RbRb不能与不能与E2FE2F结合，不能抑制其功能。结合，不能抑制其功能。pRb pRb蛋白：人视网膜母细胞瘤基因蛋白：人视网膜母细胞瘤基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因,作用于作用于G1G1期，阻止期，阻止G1G1到到S S期的转化。期的转化。RbRb蛋白在蛋白在G1G1期呈低磷酸化状态，在晚期呈低磷酸化状态，在晚G1G1期，期，S S、G2G2、MM期则高磷期则高磷酸
17、化；酸化；RbRb磷酸化时，磷酸化时，E2FE2F被释放，启动多种对细胞周期的进行很重要的基因转录，包括被释放，启动多种对细胞周期的进行很重要的基因转录，包括二氢叶酸还原酶、胸苷激酶、二氢叶酸还原酶、胸苷激酶、DNADNA多聚酶多聚酶、胸苷酸合酶（、胸苷酸合酶（thymidylate thymidylate synthasesynthase）、）、b-mybb-myb、CDK1CDK1及及c-mycc-myc等基因。等基因。第24页，讲稿共91张，创作于星期三CyclinsKinasecomplexVertebrateYeastCyclinCDKCyclinCDKG1-CDKCyclin D*
18、CDK4、6Cln 3CDK1(CDC28)G1/S-CDKCyclin ECDK2Cln 1、2CDK1(CDC28)S-CDKCyclin ACDK2Clb 5、6CDK1(CDC28)M-CDKCyclin BCDK1(CDC2)Clb 1-4CDK1(CDC28)第25页，讲稿共91张，创作于星期三【CDKCDK1 1活化促进活化促进G2/MG2/M转换转换】CDKCDK1 1活化活化CyclinCyclin与与CDKCDK1 1结合、磷酸化结合、磷酸化CAKCAK对对CDKCDK1 1活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化Cell cycleCell cycleCDKsCDKs家族家族CD
19、KsCDKs是一组丝氨酸是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋白激酶。称为CDKCDK1919。Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDK activation kinase,CAK）Thr161第26页，讲稿共91张，创作于星期三 【CDKsCDKs活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位】CAKCAK对对对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。活化部位（活化部位（CDK1Thr161）磷酸化）磷酸化抑制部位（
20、抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用酶作用CAKCAK（CDK activation kinase,CDK活化激酶）由由cyclin Hcyclin H、CDK7CDK7和和P36P36蛋白组成的复合物蛋白组成的复合物调节大多数调节大多数CDKCDK活性活性本身通过本身通过CDK7 ThrCDK7 Thr170170残基的磷酸化后被激活残基的磷酸化后被激活是转录因子是转录因子TFIIHTFIIH的组成成分，在的组成成分，在RNARNA转录中发挥作用转录中发挥作用第27页，讲稿共91张，创作于星期三CDK2与与cyclin E和和A结合后结合
21、后 识别染色体识别染色体ARS 促进促进S期期CDK1与与cyclin B1结合结合(Maturation promoting factor,MPF)启动启动M期期CDK2与与cyclin A结合结合 启动启动G2期期磷酸酶磷酸酶P80cdc25【CDK活化与调控细胞周期活化与调控细胞周期】CDK2与与cyclin E结合，结合，CDK4、CDK6与与cyclin D1、D2、D3结合结合 pRb磷酸化磷酸化 游离游离E2F释放释放 启动启动G1期期 DNA合成合成 启动启动S期期第28页，讲稿共91张，创作于星期三【抑制途径抑制途径】CDIs通过直接结合通过直接结合CDK-cyclin复复合
22、物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。的激酶活性。P16INK4a通过结合通过结合CDK4单体，单体，阻断它与阻断它与cyclins的结合。的结合。(3)(3)CDICDI：复合物：复合物CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。Ink4Ink4：P16P16INK4aINK4a、P15P15INK4bINK4b、P18P18INK4cINK4c和和P19P19INK4d INK4d CDKCDK4 4、CDKCDK6 6Cip/KipCip/Kip：p21p21ciplcipl、P27P27Kip1Kip1和和P57P57Kip2Kip2
23、CDKCDK2 2 癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因第29页，讲稿共91张，创作于星期三1.Ink:p16ink4a在S期达到高峰，是G1/S限制点负调控机制的重要组成部分。2.P21kip1作用较强，作用谱较广泛。主要调控细胞周期确保遗传物质精确地传递给下一代，以消除DNA损伤而引发的肿瘤。3.P27kip1为停止细胞分裂所必需，在休止细胞内高表达，在增殖细胞内低表达。与G1后期的cyclinE/CDK2复合物结合，抑制其磷酸化。CDI第30页，讲稿共91张，创作于星期三CyclinsCyclins降解主要是泛素降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解 泛泛素素蛋白质蛋白
24、质降解的蛋白质降解的蛋白质SUMO第31页，讲稿共91张，创作于星期三(4)(4)泛素依赖的蛋白溶解系统泛素依赖的蛋白溶解系统CDC34CDC34途径：途径：水解CDI，促使细胞从G1期转换到S期；后期促进复合体后期促进复合体(anaphase-promoting complex,APC)(anaphase-promoting complex,APC)途径：途径：通过E3 ligase与有丝分裂后期的抑制因子和有丝分裂cyclin结合并将其水解，从而促使细胞有丝分裂中期向后期转变。第32页，讲稿共91张，创作于星期三 保证细胞周期中保证细胞周期中DNADNA复制和染色体分配质量的检查机制，为负
25、反馈调节复制和染色体分配质量的检查机制，为负反馈调节机制机制（5 5）细胞周期检查点）细胞周期检查点DNA DNA 损伤检查点损伤检查点G1/SG1/S交界处检查，交界处检查，DNADNA损伤则停在损伤则停在G1G1期，期，以进行修复后复制以进行修复后复制DNADNA复制检查点复制检查点S/G2S/G2交界处检查，负责检查交界处检查，负责检查DNADNA复制进度复制进度纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点G2/MG2/M交界处检查，检查有功能的纺锤体交界处检查，检查有功能的纺锤体形成，管理染色体的正确分配形成，管理染色体的正确分配对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成对细胞周期前一事件作
26、出反应，保证细胞增殖按质完成第33页，讲稿共91张，创作于星期三检查点工作方式检查点工作方式探测器：检测上一期进展的质量问题；传感器：将探测器所检获的“质量问题”信号下传效应器：由效应器去中断细胞周期进程并开动修复机制 CDK既是细胞周期转折的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。第34页，讲稿共91张，创作于星期三Cell cycle checkpointsCell cycle checkpoints第35页，讲稿共91张，创作于星期三 抑制信号（TGF-）可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21cipl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。2.2.
27、细胞外信号的调控细胞外信号的调控G G G G1 1 1 1期存在一个期存在一个期存在一个期存在一个“限定点，它决定细胞是否进入周期。限定点，它决定细胞是否进入周期。限定点，它决定细胞是否进入周期。限定点，它决定细胞是否进入周期。这这这这“限定点限定点限定点限定点”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。（EGF、NGF、IL）刺激信号（生长因子）pRb E2F磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化 细胞生长条件不具备 能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。第36页，讲稿共91
28、张，创作于星期三P53：磷酸化P53上调 p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间；与TATA结合蛋白结合，抑制c-Jun、PCNA等基因转录，抑制细胞增殖；与复制因子A相互作用，抑制DNA复制。Check mechanism第37页，讲稿共91张，创作于星期三 Cdc25Cdc25（P80)P80)：负责：负责G G2 2期处检查。期处检查。MPF(成熟促进因子)一个蛋白激酶结合在损伤的DNA上，激活Chk1(checkpoint kinase)，Chk1使Cdc25失活，使其不能活化c
29、dc2，导致细胞周期中断。Cdc2基因产物为CDK1，为启动有丝分裂所必需。第38页，讲稿共91张，创作于星期三第39页，讲稿共91张，创作于星期三细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle&diseasesAbnormal cell cycle&diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation of cell cycleDeregulation of cell cycle】细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（CyclinCyclin、CDKCDK和和CDICDI表达异常）
30、表达异常）监控（检查）机制受损（监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint systemThe impairment of checkpoint system）第40页，讲稿共91张，创作于星期三细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常 分化异常 增殖分化异常再生障碍性贫血 肥胖症 恶性肿瘤白癜风 遗传性血红蛋白病 银屑病前列腺肥大 肌营养不良 畸胎瘤动脉粥样硬化 先天畸形家族性红细胞增多症 X-连锁-球蛋白缺乏症 高IgM血症第41页，讲稿共91张，创作于星期三恶性肿瘤细胞增殖异常机制细胞增殖异常机制第42页，讲稿共91张，创作于星期
31、三 1 1细胞周期驱动机制失控细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达（Over expression of cyclins）肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）基因扩增基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因(CCND1)扩增过度。染色体倒位染色体倒位（Chromosome inversion）Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色体易位染色体易位（Chromosome translocation)甲状旁腺腺癌 Bcl-1
32、t(11:14)(q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达Inv(11)(p15:q13)第43页，讲稿共91张，创作于星期三 CDK CDK 表达异常表达异常主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。CDKCDK4 4+cyclin D+cyclin D结合结合 CDKCDK4 4/cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达 pRb pRbpRb pRb磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F GE2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速【Cyclin DCyclin D过表达致肿瘤机制过表达
33、致肿瘤机制】Cyclin DCyclin D过表达过表达 +生长因子生长因子 CDKsCDKs瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 基因突变基因突变Cyclin DCyclin D1 1 T T286286突变突变 Cyclin DCyclin D1 1泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin DCyclin D1 1可能第44页，讲稿共91张，创作于星期三 CDICDI表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。InK4InK4失活失活 【p16 InK4基因失活原因】突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。【
34、Mechanism】p16 InK4基因表达 CDK4与cyclin D结合 细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变 可能第45页，讲稿共91张，创作于星期三正常正常正常正常 【Mechanism】p53基因突变 P21cip1转录 DNA受损细胞增殖 Kip/CipKip/Cip含量减少含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip）P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 细胞周期速度 增殖细胞核抗原（PCNA）阻滞DNA复制 第46页，讲稿共91张，创作于星期三 2.细细胞胞周周期期监
35、监控控机机制制受受损损(Impairment of checkpoint system)主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低 （如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）第47页，讲稿共91张，创作于星期三 P53P53突变或丢失突变或丢失 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 致变剂致变剂 检测点检查功能检测点检查功能 遗传不稳定性遗传不稳定性 复制忠实性复制忠实性 GG1 1/S/S交界处失察交界处失察交界处失察交界处失察 P53 P53 进入进入S S期期 DNADNA损伤损伤 修复成功修复成功 GG1 1/S/S检查检查 停顿停顿GG1 1期
36、期 损伤损伤DNADNA修复修复 修复失败修复失败 细胞凋亡细胞凋亡 下调下调bcl-2bcl-2表达、激活表达、激活bax bax 基因基因 P53P53 第48页，讲稿共91张，创作于星期三表表 人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型 突变频率（%）突变热点 肿瘤型 突变频率（%）突变热点肺癌 56 157，248，273 前列腺癌 30 不确定结肠癌 50 175，245，248，273 肝细胞癌 45 249食道癌 45 不确定 胶质癌 25 175、248卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175、248、273胰腺癌 44 273 子宫内膜癌 22
37、248皮肤癌 44 248、278 甲状腺癌 13 248、273胃癌 41 不确定 白血病 12 175、248头颈鳞癌 37 248 宫颈癌 7 273膀胱癌 34 280 软组织肉瘤 31 不确定第49页，讲稿共91张，创作于星期三 G2/M 交界处失察 G2/M交界处 DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期 诱导修复基因转录 完成断裂的DNA修复 失去G2/M检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失第50页，讲稿共91张，创作于星期三原发性血小板增多症（原发性血小板增多症（PTPT）临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血 小板持续增多和血小板功能异常，有反复
38、自发性 出血及血栓形成。病因与机制：X染色体遗传、TGF-减少、辅助细胞缺乏等。良性前列腺增生良性前列腺增生 病因与机制：细胞凋亡出现下降，增殖不变，导致良性前列腺增生。银屑病银屑病病因与机制：表皮生长因子受体的增加和受体的减少是引起表皮细胞增长过快的原因。第51页，讲稿共91张，创作于星期三细胞增殖缺陷如糖尿病性肾病、神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）和再生障碍性贫血。糖尿病性肾病：p27 增高 TGF-1及受体表达增多 pRB处于低磷酸化状态肾小管上皮细胞，系膜细胞或血管内皮细胞增生受抑制第52页，讲稿共91张，创作于星期三 由于体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而由于体内
39、外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而 导致的细胞主动死亡过程。导致的细胞主动死亡过程。【Concept of apoptosisConcept of apoptosis】【凋亡的生理学意义凋亡的生理学意义】参与发育、生长。参与发育、生长。维持内环境稳定。维持内环境稳定。参与防御反应。参与防御反应。细胞死亡的模式细胞死亡的模式 Necrosis =Necrosis =细胞意外性死亡细胞意外性死亡 Apoptosis=Apoptosis=细胞自发性死亡细胞自发性死亡坏死凋亡细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病Apoptosis and Related DiseasesAp
40、optosis and Related DiseasesApoptosis and Related DiseasesApoptosis and Related Diseases第53页，讲稿共91张，创作于星期三细胞凋亡与细胞坏死的比较坏 死凋 亡1.性 质病理性，非特异性生理性/病理性，特异性2.诱 因强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.基因调控无有4.生化特点被动过程,无新蛋白合成,不耗能 主动过程,有新蛋白合成,耗能5.形态改变细胞肿胀结构溶解，破坏细胞皱缩，核固缩胞膜/细胞器相对完整6.凋亡小体无有7.DNA变化弥散性降解电泳呈均一片状片段化（180-200bp）电泳呈“梯”状条
41、带8.溶酶体改变破裂相对完整9.炎症反应局部炎症反应局部无炎症反应第54页，讲稿共91张，创作于星期三凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspases激活激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞悉尼布雷诺尔罗伯特霍维茨约翰苏尔斯顿20022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程(The process of apoptosis)+cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡
42、的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的过程与调控一、细胞凋亡的过程与调控（Process®ulation of cell apoptosis）第55页，讲稿共91张，创作于星期三凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触胞膜空泡化（Blebbing）细胞固缩（Condensation）、核固缩和发芽凋亡小体（Apoptotic body）凋亡细胞凋亡细胞(扫描电镜扫描电镜)凋亡细胞凋亡细胞(透射电镜透射电镜)APL急性早幼粒白血病Apoptosis 1.1.形态学改变形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡
43、时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化（Features of apoptosis cellsFeatures of apoptosis cells）第56页，讲稿共91张，创作于星期三第57页，讲稿共91张，创作于星期三内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性Zn2+抑制核酸内切酶活性DNADNA片段化（片段化（DNA ladding DNA ladding patternpattern）激活核酸内切酶 核小体连接区发生DNA降解，寡核小体片段（180200bp的倍数）钙超载（钙超载（Calcium overloadCalcium overload）Ca2+
44、载体A23187 B淋巴细胞内Ca2+诱导B细胞凋亡（Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）2.2.生化生化改变改变（The biochemical characteristics of apoptosisThe biochemical characteristics of apoptosis）细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）第58页，讲稿共91张，创作于星期三 The mainly induced factors of apoptosisThe mainly induced factors of apoptosis TableT
45、able：Influence of factors of apoptosisInfluence of factors of apoptosis 诱导性因素（诱导性因素（InducersInducers）抑制性因素（抑制性因素（InhibitorsInhibitors）理化因素理化因素 射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、细胞因子细胞因子 IL-2IL-2、NGFNGF等等 强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药 激素激素 ACTHACTH、睾丸酮、雌激素、睾丸酮、雌激素激素和因子激素和因子 糖皮质激素、糖皮质激素、TNF TNF 其它其它 ZnZn2+2+、苯巴比妥、半胱氨、苯巴比妥、半胱氨免疫
46、性因素免疫性因素 CTLCTL分泌的颗粒酶分泌的颗粒酶 酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、EBVEBV、病原体因素病原体因素 HIVHIV、HCV HCV 牛痘、牛痘、病毒、中性氨基酸病毒、中性氨基酸 第59页，讲稿共91张，创作于星期三1.Concept,Classification,Construction of Caspases Caspase(cysteine-containing aspartate-specific protease)(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase 1-14)。细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（
47、Caspases依赖的依赖的pathway）Caspase信号通路分类 上游（Caspase-8,-9,-10）下游（Caspase-2,-3,-6,-7）（共同通路）Caspase（Ced-3亚家族）死亡受体通路线粒体途径大小亚基结合（二聚体）caspase活化（四聚体）结构特点 Pro-caspase：NH2末端结构域、20KD亚基、10KD亚基 剪切第60页，讲稿共91张，创作于星期三Death receptor signaling第61页，讲稿共91张，创作于星期三2 2死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathwayExtrinsic or
48、cytoplasmic pathway）死亡受体死亡受体 TNFRTNFR、FasFas、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。通路（通路（pathwaypathway）FADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细细胞胞凋凋亡亡生长因子、信号、Fas抗体FASFADDFADD（Fas-associated death do
49、mainFas-associated death domain）；）；DDDD（death death domaindomain）；）；DED DED（death effector domaindeath effector domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDD第62页，讲稿共91张，创作于星期三c-FLIP:cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein第63页，讲稿共91张，创作于星期三膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒
50、体肿胀、线粒体肿胀、mmApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c 3 3线粒体途径线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathwayIntrinsic or mitochondrial pathway）CaCa2+2+NONO缺血缺血缺血缺血缺氧缺氧缺氧缺氧活性活性活性活性氧氧氧氧MPTMPT开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9Caspase-9Caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cCARDCARDapoptosomeapoptosome