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1、耐青霉素酶的青霉素耐青霉素酶的青霉素耐青霉素酶的青霉素耐青霉素酶的青霉素指按青霉素的药理学性质分：不易被青霉素酶所指按青霉素的药理学性质分：不易被青霉素酶所水解破坏其水解破坏其-内酰胺内酰胺环而失效环而失效，对青霉素酶的金黄色葡萄球菌，这些抗生素仍然有抗菌作用。主要有：主要有：甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林我们主要学习苯唑西林、氯唑西林、萘夫西林苯唑西林、氯唑西林、萘夫西苯唑西林、氯唑西林、萘夫西林的结构式林的结构式 基本结构：由噻唑环（A)和带有侧链（R）的-内酰胺环（B）组成苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林萘夫西林萘夫西林抗菌作用机制抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁的合成抑制
2、细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的功能细菌细胞壁的功能细菌细胞壁的基础成分细菌细胞壁的基础成分 胞壁粘肽（由胞壁粘肽（由N-N-乙酰葡萄糖胺和与十肽相乙酰葡萄糖胺和与十肽相连的连的N-N-乙酰胞壁酸重复交叉联结而成）。乙酰胞壁酸重复交叉联结而成）。抗菌作用机制抗菌作用机制青霉素+PBPs 阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉联结 细菌细胞壁的缺损 外界水分渗入菌体 细胞膨胀、变形 细胞破裂溶解而死亡 自溶酶的作用抗菌谱抗菌谱产青霉素酶的金黄色葡萄球菌G+化脓性链球菌 G+肺炎链球菌 G+淋球菌（G-球菌）常见的G+厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）脑膜炎双球菌（G-球菌）注意事项注意事项n肠道
3、阴性杆菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、甲氧西林耐药的黄色葡萄球菌、厌氧脆弱拟杆菌等对本类药物耐药。一、苯唑西林n【中文别名】苯甲异恶唑青霉素、苯唑青霉素、新青霉素-2、新青霉素n适应症1.用于治疗耐青霉素葡萄球菌所致的各种感染，如败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤及软组织感染等。2.用于治疗化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。其他：用于对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌所致的导管相关性菌血症、细菌性脑膜炎。药理作用 苯唑西林为异噁唑类青霉素，为本类抗生素开发上市最早的品种。本品对葡萄球菌的耐青霉素耐青霉素-内酰胺酶内酰胺酶稳定，可用于耐青霉素但对本品敏感的葡萄球菌感染。苯唑西林对青霉素敏感
4、的链球菌属（主要为化脓性链球菌）及青霉素敏感的金黄色葡萄球菌也有一定抗菌作用，但不如青霉素G，比青霉素作用差10倍以上，故本品只适用于对青霉素敏感的致病菌感染。本品对革兰氏阴性球菌和革兰氏阳性厌氧菌也有一定抗菌作用，但较弱。抗菌谱抗菌谱耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、常见的革兰氏阳性厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）药动学n吸收：吸收：口服吸收率为30%，苯唑西林在胃肠内不能完全吸收；胃内的食物会明显的减少苯唑西林的吸收。空腹口服500mg，30分钟达峰，血峰浓度为40mg/L，24小时尿中排出给药量的30%，肌肉注射500mg，达峰0.5小时，血峰浓度141
5、6 mg/L，为口服同剂量血药浓度的34倍，肌肉注射剂量加倍，血峰浓度也相应增近一倍。本品消除半衰期0.5h，而在新生儿中半衰期有所延长。n分布：分布：药物吸收在肝、肾、肠、脾、胸腔积液和关节腔液中均可达到有效治疗浓度，在腹水和痰液中浓度较低，在痰中的浓度约为0.314.5g/ml（平均2.1g/ml）。难以通过正常的血脑脊液屏障，可透过胎盘屏障，亦有少量分泌至乳汁。药动学n代谢：代谢：约49%的药物由肝脏代谢n排泄排泄：约30%药物以原型及其代谢产物经过肾小球滤过及肾小管分泌经尿液排泄。肌肉注射和口服给药，尿中排出量分别为40%和23%30%。约10%的药物可随胆汁排泄，苯唑西林的胆汁排泄量
6、较其他异恶唑组青霉素者为多。血液透析和腹膜透析均不能有效清除本药。禁忌症禁忌症n对本药或其他青霉素类药过敏者慎用慎用n肝、肾功能严重损害者n有哮喘、湿疹、花粉症、荨麻疹等过敏性疾病史者n新生儿（尤其是早产儿）n老年人（国外资料）不良反应n泌尿生殖系统：有致急性间质性肾炎伴肾衰竭的报道，婴儿大剂量用药后有发生血尿、蛋白尿和尿毒症的报道。n神经系统：大剂量（一日达8g）静脉注射可能引起头痛、抽搐、惊厥等神经毒性反应，此反应尤易见于肾功能减退者。n肝脏 静脉注射给偶见非特异性肝炎，表现为发热、恶心、呕吐和天门冬氨酸氨基转移酶升高，停药后可恢复正常。n胃肠道 偶见假膜性肠炎。口服给药时叫常见恶心、呕吐
7、、腹胀、腹泻、食欲减退等；静脉给药偶见恶心、呕吐。不良反应n血液 偶见中性粒细胞减少或粒细胞缺乏，特异质者可致出血倾向。n过敏反应：用药后可发生青霉素引起的各种过敏反应。较常见荨麻疹等各类皮疹，偶见过敏性休克。n其他 少见继发白色念珠菌感染。静脉给药可见静脉炎。药物的相互作用n丙磺舒 合用可使本药的血药浓度升高、半衰期延长n西索米星、奈替米星 合用可增强本药对金黄色葡萄球菌的抗菌作用n阿司匹林、磺胺类药物 在体内外皆可抑制苯唑西林对血清蛋白的结合，合用可升高本药的游离血药浓度；磺胺药可减少苯唑西林在胃肠道的吸收。n二盐酸奎宁 在体外减弱苯唑西林对金葡菌的抗菌活性 用法用量n口服：成人0.51g
8、/次，4-5次/d；儿童50100mg/（kg.d），分3-4次空腹服。n肌内注射：成人：4-6g/日，4次/d。n静脉滴注：成人48g/日，分2-4次给药；严重感染，一日剂量可增至12g。n肾功能不全时剂量 轻至中度肾功能不全时，无需调整剂量；严重肾功能不全者，应避免大剂量给药，以免发生中枢神经系统毒性反应。二、氯唑西林氯唑西林n适应症：同苯唑西林n药理作用：用于耐青霉素但对本品敏感的葡萄球菌感染。本品抗菌谱与苯唑西林相似，抗菌作用比稍强，本品除对葡萄球菌产生的-内酰胺酶比较稳定以外，对-内酰胺酶尚有一定抑制作用。对青霉素敏感的致病菌如敏感金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌及其他链球菌
9、属、革兰阴性球菌等抗菌作用不及青霉素G，比青霉素G的作用弱510倍。但对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌作用比青霉素G强10倍以上。n抗菌谱：同苯唑西林药动学药动学n吸收：本药对胃酸稳定，氯唑西林口服吸收率为50%，高于苯唑西林，口服500mg，达峰1小时，血峰浓度为9.2（814）mg/L，服药3h后血药浓度检测不到，肌肉注射同样500mg,血峰浓度可达15mg/L，达峰0.5小时，肌肉注射吸收更完全，维持时间比口服稍长，4小时候检测不到。口服本药血药浓度比同剂量苯唑西林要高一倍以上。本品给药后6小时内尿中排出给药量40%56%，半衰期0.8小时。本药口服给药食物对吸收有一定影响，血峰浓度低于空腹
10、给药，但血药浓度持续时间比空腹给药稍长。为避免食物对本品吸收有一定影响，应于饭前应于饭前0.51h给药。给药。药动学药动学n分布：蛋白结合率94%，在新生儿其半衰期延长。药物吸收后能渗入骨组织、脓液和关节腔积液中，在胸腔积液中也有较高浓度。可透过胎盘屏障，分布于乳汁中。除非存在脑膜炎症，少有进入脑脊液。药动学药动学n代谢：基本不代谢n排泄：未转化的药物和代谢产物通过肾小球滤过和肾小管分泌作用进入尿液，随尿液排出体外。约占口服剂量的35%分泌进入尿液，而进入胆汁者最高可达10%。血液透析不能移除氯唑西林。禁忌症禁忌症n同苯唑西林慎用慎用n肝、肾功能严重损害者n有哮喘、湿疹、花粉症、荨麻疹等过敏性
11、疾病史者n新生儿（尤其是早产儿）n有癫痫发作史者有癫痫发作史者不良反应：同苯唑西林药物相互作用：n丙磺舒、吲哚美辛、保泰松 合用可使本药的血药浓度升高、半衰期延长。n庆大霉素、氨苄西林 合用可增强本药对肠球菌的抗菌作用n阿司匹林、磺胺类药物 合用可升高本药的游离血药浓度，但可减少本药在胃肠道的吸收n抑菌药（四环素类、红霉素、氯霉素等）结果：合用可干扰本药的杀菌活性。处理：不宜与以上药物合用，尤其在治疗脑膜炎或急需杀菌药的严重感染时。用法用量用法用量n口服：成人0.5g/次，4次/d；n肌内注射：成人：4g/日，4次/d。可加0.5%利多卡因减少局部疼痛。n静脉注射：成人46g/日，分2-4次给
12、药，缓慢静注（一般为5分钟）n静脉滴注：成人46g/日，分2-4次给药；严重感染，一日剂量可增至16g；分4次快速静脉滴注（溶液浓度一般为0.02-0.04g/ml)n肾功能不全时剂量 轻至中度肾功能不全时，无需调整剂量；严重肾功能减退者应适当减量。n老年患者需调整剂量 三、萘夫西林西林中文别名中文别名：乙氧萘青霉素、新青霉素III适应症适应症：适用于对青霉素耐药的葡萄球菌感染及其他对青霉素敏感的细菌感染，如：败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。抗菌谱：同前苯唑西林，还有溶血性链球菌、草绿色链球菌。药动学药动学n吸收：萘夫西林从胃肠道不完全不规则地吸收，尤其在餐后。肌肉
13、注射后，吸收更完全，注射给药0.51g使血浆浓度在0.51h内可达到58g/ml。血浆蛋白结合率高达90%。n分布：本药分布广泛，有效药物浓度集中在肝、肾、肺、心、脾、肠和肝脏中，其中以小肠、肝、肾的浓度最高。肌肉注射本药后，在发炎的膝关节的滑液中可达到治疗浓度，胆汁中维持高浓度；静脉注射后4小时内给药量的93%出现在胆汁中。脑膜炎时，脑脊液中可检测到较高浓度的本药。可以透过胎盘进入胎儿循环，并可被分泌到乳汁中。药动学药动学n代谢：本药主要经肝脏代谢n排泄：随胆汁排泄，30%（大部分于6小时内）以原型随尿液排泄。本药半衰期1.5h以上。肾衰竭和透析对本药的消除半衰期无明显影响，但肝功能障碍患者
14、的消除清除率明显降低。对肝硬化和肝外胆道梗阻的患者，本药在尿液中的排泄显著增加到给药量的30%50%，表明肾脏和肝脏疾病共存时本药的清除率可进一步降低。禁忌症禁忌症n同苯唑西林慎用慎用n有哮喘、湿疹、花粉症、荨麻疹等过敏性疾病史者n肝脏疾病或肝功能不全伴肾功能不全者n新生儿（尤其是早产儿）不良反应不良反应n泌尿生殖系统泌尿生殖系统 可见肾小管损害和间质性肾炎，表现为皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿和肾功能不全。n神经系统神经系统 大剂量静脉内或心室内给予本药时可出现神经毒性反应神经毒性反应。n肝脏肝脏 极个别可见氨基转移酶升高，但停药后可消失。n胃肠道胃肠道 偶见呕吐、腹泻等，但不影
15、响继续治疗。还可见致死性结肠炎、假膜性结肠炎和梭状芽孢杆菌相关性梭状芽孢杆菌相关性腹泻（腹泻（CDAD），），也可见（特别是口服青霉素时）恶心、胃炎、黑舌或毛舌黑舌或毛舌以及其他胃肠道刺激症状。不良反应不良反应n血液血液 可见粒细胞缺乏、中性粒细胞减少和骨髓抑制骨髓抑制。n皮肤皮肤 偶见皮肤脱落。有本药自血管外渗入皮下引起严重的组织坏死脱落的报道。n过敏反应：过敏反应：可见过敏性休克，少见皮疹、药物热等。还可见青霉素类药常见的的其他过敏发应，其中速发型过敏反应表现为发热、荨麻疹、瘙痒、血管神经性水肿、喉头水肿、喉痉挛、支气管痉挛、低血压、循环衰竭甚至死亡；迟发型过敏反应表现为血清病样综合征（发
16、热、不适、荨麻疹、肌痛、关节痛、腹痛）和各种皮疹。n其他其他 静脉注射部位可见疼痛、水肿、静脉炎、血栓性血栓性静脉炎静脉炎。药物相互作用药物相互作用n丙磺舒 结果 合用可使本药的血药浓度升高、半衰期延长。处理 两药合用仅限于本药血药浓度极高的抗感染治疗。n四环素类抗菌药结果：合用可增强本药的杀菌作用处理：应避免同时使用n阿司匹林、磺胺类药物结果：合用可升高本药的游离血药浓度，但可减少本药在胃肠道的吸收药物相互作用药物相互作用n华法林结果：大剂量的本药可降低华法林的药效处理：两者同时使用时，应密切监测凝血酶原时间，必要时调整华法林的剂量。此作用可持续至本药停用30日后。n环孢素结果：合用可使环孢
17、素血药浓度低于治疗水平。处理：器官移植患者同用本药和环孢素时，应监测环孢素的血药浓度。用法用量用法用量n一般感染静滴：成人：26g/日，分次给药，每4-6h1次。儿童：50-100mg/kg/日，每4-6h1次。n对甲氧西林敏感的金葡菌所致的血管内导管相关性菌血症 2g/次，每4小时一次n对甲氧西林敏感的金葡菌所致的细菌性脑膜炎 一日912g，分次给药每4小时一次n对产青霉素酶的葡萄球菌所致的感染性疾病 静脉（肌肉）：0.5g/次，q4h；重症：1g/次，q4h 总结n这三种药的抗菌机制相同，均耐青霉素酶，均为繁殖期杀菌剂n根据FDA对药品的妊娠安全性分级：这三种药物均为B级n对革兰阳性球菌抗菌（青霉素敏感的）作用强度 青霉素氯唑西林苯唑西林 对革兰氏阴性球菌（包括淋球菌和脑膜炎双球菌的）抗菌作用强度 青霉素氯唑西林苯唑西林总结总结n不良反应最多的是：萘夫西林n从肝脏代谢的是：萘夫西林n抗菌谱最广的是：萘夫西林（增加了溶血性链球菌、草绿色链球菌）电话：电话：01084013381东直门医院药学部东直门医院药学部请批评指教！请批评指教！