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1、 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素重庆医科大学药理教研室重庆医科大学药理教研室 万敬员万敬员-Lactam antibiotics are useful and frequently prescribed antibiotics that share a common structure and mechanism of actioninhibition of synthesis of the bacterial peptidoglycan cell wall.substituentsR Nucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA)6-氨基青霉烷酸AB分分 类类
2、青霉素类青霉素类Penicillins ：天然青霉素、半合成青霉素天然青霉素、半合成青霉素头孢菌素类头孢菌素类Cephalosporins ：一、二、三、四代一、二、三、四代非典型的非典型的-内酰胺类内酰胺类Other-Lactam Antibiotics:头霉素类头霉素类 氧头孢烯类氧头孢烯类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌机制抗菌机制作用靶点：作用靶点：黏肽合成酶黏肽合成酶青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）PBPsPBPs分类：分类：PBP-1PBP-1，PBP-2PBP-2，PBP-3,PBP-
3、4PBP-3,PBP-4 与细菌形态和功能相关，维持与细菌形态和功能相关，维持 细菌生命必需细菌生命必需 抗菌机制抗菌机制抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁PBPsPBPs活活性性，阻阻碍碍细细胞胞壁壁合合成成，使使细细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触触发发细细菌菌自自溶溶酶酶，使使细细菌菌裂裂解解溶溶化化 与与PBP3结结合合，阻阻碍碍细细菌菌分分裂裂繁繁殖殖，菌菌体体出出现现形形态态、功功能能异异常常耐药机制耐药机制产生水解酶产生水解酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素超超广广
4、谱谱酶酶 (ESBLs)：水水解解第第三三代代头头孢孢菌菌素素和和单单环环-内内酰酰胺胺类类克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生改变靶位结构改变靶位结构 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin-Resistant S.Aureus/Epidermidis,MRSA/MRSE)多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。青霉素类抗生素青霉素类抗生素A tale by A.FlemingHe took a sample of the mold from th
5、e contaminated plate.He found that it was from the penicillium family,later specified as Penicillium notatum.Fleming presented his findings in 1929,but they raised little interest.He published a report on penicillin and its potential uses in the British Journal of Experimental Pathology.Inspired by
6、musicologists use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers,a British researcher has pieced together Alexander Flemings laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.链球菌链球菌青霉素青霉素Thanks to w
7、ork by Alexander Fleming(1881-1955),Howard Florey(1898-1968)and Ernst Chain(1906-1979),penicillin was first produced on a large scale for human use in 1943.At this time,the development of a pill that could reliably kill bacteria was a remarkable development and many lives were saved during World War
8、 II because this medication was available.E.Chain H.FloreyA.FlemingFor lecture only,BC Yang1928年年Alexander Fleming1940年年 Chain and Florey1945年年 the Nobel prize 50年代末年代末 半合成青霉素半合成青霉素Discovery and DevelopmentDiscovery and Development6-APA分分 类类天然青霉素：天然青霉素：青霉素青霉素半合成青霉素：半合成青霉素：耐酸口服青霉素类：青霉素耐酸口服青霉素类：青霉素V V
9、 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于主要作用于G-G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林杆菌青霉素类：美西林，替莫西林 青霉素（青霉素（penicillin）又称苄青霉素、青霉素又称苄青霉素、青霉素G G结晶性白色粉末，室温稳定结晶性白色粉末，室温稳定水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 临用前配制临用前配制易被酸、碱、醇和金属离子破坏易被酸、碱、醇和金属离子破坏 用注射用水或等渗氯
10、化钠注射液溶解用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 严禁与碱性药液如严禁与碱性药液如NaHCO3NaHCO3、氨茶碱配伍、氨茶碱配伍青霉素青霉素抗菌作用抗菌作用 1.G1.G+菌菌 高度敏感：高度敏感：球菌球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆 菌，乳酸杆菌菌，乳酸杆菌 敏感但易耐药：敏感但易耐药：金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌产青霉素酶产青霉素酶青霉素青霉素抗菌作用抗菌作
11、用2 2.G G-菌菌 高度敏感高度敏感 球菌球菌脑膜炎球菌，韦容球菌脑膜炎球菌，韦容球菌 杆菌杆菌流感杆菌，百日咳杆菌流感杆菌，百日咳杆菌 敏感但耐药：淋球菌（产生敏感但耐药：淋球菌（产生-内酰胺酶）内酰胺酶）3.3.其他其他 螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端）螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端）牛放线菌牛放线菌青霉素青霉素 G(penicillin G)体内过程体内过程1.不耐酸、肌内注射吸收好不耐酸、肌内注射吸收好2.主要分布主要分布细胞外液细胞外液，炎症时可通过，炎症时可通过血脑屏障血脑屏障3.原形经尿排泄原形经尿排泄4.与丙磺舒合用延长作用时间与丙磺舒合用延长作用时间青霉素青霉素临
12、床应用临床应用首选用药：首选用药：链球菌感染性疾病溶血性链球菌溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症草绿色链球菌草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎治疗和预防感染性心内膜炎肺炎链球菌肺炎链球菌大叶性肺炎，中耳炎大叶性肺炎，中耳炎脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎螺旋体、放线菌感染:出血热、梅毒、回归热出血热、梅毒、回归热G+杆菌感染:破伤风、白喉等破伤风、白喉等 与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉,炭疽炭疽敏感但耐药：葡萄球菌肺炎，淋病敏感但耐药：葡萄球菌肺炎，淋病敏感病原菌感染的敏感病原菌感染的首选药首选药青霉素青霉素不良反应不良反应变态反
13、应变态反应 Hypersensitivity Reactions:常见：过敏性反应常见：过敏性反应 The overall incidence of such reactions to the penicillins varies from 0.7%to 10%in different studies 机制：青霉素降解产物等致敏原所致机制：青霉素降解产物等致敏原所致 预防：预防：询问过敏史，皮肤过敏试验询问过敏史，皮肤过敏试验 避免局部用药或更换用药方式避免局部用药或更换用药方式 注射前或更换批号应作皮试注射前或更换批号应作皮试(AST!AST!)避免饥饿时用药避免饥饿时用药 临用时配制临用时
14、配制,注射后观察半小时注射后观察半小时 备好抢救器械及药品备好抢救器械及药品 急救：急救：肾上腺素，氢化可的松等肾上腺素，氢化可的松等青霉素青霉素不良反应不良反应赫氏反应（赫氏反应（Herxheimer reactionHerxheimer reaction）青青霉霉素素治治疗疗梅梅毒毒、钩钩端端螺螺旋旋体体、雅雅司司、鼠鼠咬咬热热、炭炭疽疽病病等等时时，出出现现症症状状加加剧剧，表表现现为为全全身身不不适适、寒寒战战、发发热热、咽咽痛痛、肌肌痛痛、心心跳跳加加快快等等，发发生生于于治治疗疗内内6-8 h6-8 h，121224 h24 h内消失内消失 机制：形成螺旋体抗原机制：形成螺旋体抗原
15、-抗体免疫复合物抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原螺旋体释放非内毒素致热原 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命其它反应：其它反应：半合成青霉素半合成青霉素耐酸口服青霉素类耐酸口服青霉素类青霉素青霉素V V（苯氧甲青霉素）（苯氧甲青霉素）Penicillin V耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱用用于于溶溶血血性性A A型型链链球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌感感染染，以以及敏感菌所致软组织感染风湿热及敏感菌所致软组织感染风湿热不宜用于严重感染不宜用于严重感染,可预防用药可预防用药半合成青霉素半合成青霉素耐酶青霉素类耐酶青霉素类异噁唑类青霉素：
16、异噁唑类青霉素：苯唑西林苯唑西林Oxacillin，氯唑西林，氯唑西林Cloxacillin，双氯西林双氯西林Dicloxacillin和氟氯西林等和氟氯西林等耐酶，可口服，胃肠吸收好耐酶，可口服，胃肠吸收好仅用于耐青霉素的金葡菌所致感染仅用于耐青霉素的金葡菌所致感染半合成青霉素半合成青霉素广谱青霉素类广谱青霉素类氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin）阿莫西林（阿莫西林（amoxycillinamoxycillin，羟氨苄青霉素），羟氨苄青霉素）特点特点 1.1.对对G+G+和和G-G-菌均有杀菌作用菌均有杀菌作用 2.2.可口服可口服 3.3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄
17、球菌无效不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效1.抗菌谱广，对抗菌谱广，对G G+、G G-菌有效，对菌有效，对G G+菌不如菌不如 PGPG，对，对产酶的金葡菌产酶的金葡菌及及铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌无效无效3.用于敏感菌所致尿道和呼吸道的感染或伤用于敏感菌所致尿道和呼吸道的感染或伤 寒、副伤寒寒、副伤寒,肠球菌感染肠球菌感染.ampicillin、阿莫西林阿莫西林(amoxicillin)共同特点共同特点2.耐酸耐酸不耐酶不耐酶半合成青霉素半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧基青霉素：羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林酰脲类青霉素：酰脲类青霉素：美洛西林、哌拉西林。磺基
18、类青霉素磺基类青霉素:磺苄西林主要作用于主要作用于G-杆菌的青霉素类杆菌的青霉素类匹美西林，美西林，替莫西林匹美西林，美西林，替莫西林作用于作用于G G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等所致泌尿道感染等对对G-杆菌作用强，对杆菌作用强，对G+菌作用弱，对菌作用弱，对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌无效，主要用于无效，主要用于G-杆菌感染。杆菌感染。青霉素类抗生素的比较青霉素类抗生素的比较天然青天然青霉素霉素半合成青霉素半合成青霉素耐酶耐酶广谱广谱 抗绿脓广谱抗绿脓广谱 抗抗G
19、 G-杆菌杆菌G G+菌菌+G G-球菌球菌+-+(绿脓绿脓-)-G G-杆菌杆菌+(绿绿脓脓+)+(绿脓绿脓-)用途用途药物药物耐耐PGPG的金的金葡菌感染葡菌感染G G-杆菌杆菌感染感染绿脓等绿脓等G G-杆菌感染杆菌感染G G-杆菌杆菌感染感染PG苯唑西林苯唑西林 氨苄西林氨苄西林羧苄西林羧苄西林美西林美西林头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素cephalosporinsv抗抗G+需氧菌：需氧菌：v对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定霉素酶稳定v对对G-菌产生的菌产生的 内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定无效无效一代头孢菌素一代头孢菌素【药理作用药理作
20、用】v敏感的敏感的G+球菌引起的感染球菌引起的感染v耐青霉素金葡菌感染耐青霉素金葡菌感染v非产酶的非产酶的G-杆菌引起的感染。杆菌引起的感染。【临床应用临床应用】First-Generation Cephalosporins.v头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染）（轻、中度呼吸道和尿路感染）v头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定肌注或肌注或静注静注v达峰时间：达峰时间：1小时、小时、小时和小时和1小时，分布广小时，分布广泛，不能进入脑脊液泛，不能进入脑脊液v90以上原形从肾脏排出以上原形从肾脏排出一代头孢菌素一代
21、头孢菌素【体内过程体内过程】v抗抗G+菌的作用：相似或弱于一代菌的作用：相似或弱于一代v抗抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代v头霉素头霉素:抗厌氧菌的作用抗厌氧菌的作用v一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单胞菌和放线菌也无效胞菌和放线菌也无效二代头孢菌素二代头孢菌素头霉素头霉素cephamycins头孢呋辛头孢呋辛cefuroxime和头孢孟多和头孢孟多cefamandole【药理作用药理作用】Second-Generation Cephalosporins.主用于治疗革兰氏阴性菌主用于治疗革兰氏阴性菌头霉素可治疗有厌氧菌的混合感
22、染头霉素可治疗有厌氧菌的混合感染腹腹膜炎和憩膜炎和憩 室炎室炎【临床应用临床应用】v抗抗G+菌：弱于一、二代菌：弱于一、二代vG-杆菌：活性大大增强，杆菌：活性大大增强，v对对G-杆菌产生的杆菌产生的 内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定v抗厌氧菌作用抗厌氧菌作用v头孢他啶头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好：抗铜绿假单胞菌作用最好v头孢哌酮头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱：抗阴性菌作用最弱v口服药对对铜绿假单胞菌无效口服药对对铜绿假单胞菌无效v对对ESBL和和MRSA及肠球菌无效及肠球菌无效三代头孢菌素三代头孢菌素【药理作用药理作用】Third-Generat
23、ion Cephalosporins.【体内过程体内过程】体内分布较广，多数品种组织通透性较好体内分布较广，多数品种组织通透性较好脑脊液内达到有效浓度脑脊液内达到有效浓度通过胎盘抵达胎儿血液循环通过胎盘抵达胎儿血液循环三代头孢菌素三代头孢菌素头孢曲松（头孢曲松（ceftriaxone罗氏芬、菌必治）罗氏芬、菌必治）:T1/2:8h头孢噻肟头孢噻肟:抗肠杆菌最强抗肠杆菌最强头孢哌酮（先锋必）头孢哌酮（先锋必）:胆道浓度高胆道浓度高头孢他定（复达欣）头孢他定（复达欣）抗绿脓杆菌作用最强抗绿脓杆菌作用最强头孢地嗪：有免疫调节作用头孢地嗪：有免疫调节作用特点：特点：v对多种对多种-内酰胺酶高度稳定内酰
24、胺酶高度稳定v抗菌谱更广抗菌谱更广v对对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强v对对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强v抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶v抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟四代头孢菌素四代头孢菌素头孢吡肟头孢吡肟(马斯平马斯平)cefepime、头孢匹罗、头孢匹罗cefpirome头孢克定头孢克定cefclidin【药理作用药理作用】Fourth-Generation Cephalosp
25、orins.v毒性反应毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎肌注局部疼痛，静注引起静脉炎【不良反应不良反应】v过敏反应过敏反应:青霉素交叉过敏青霉素交叉过敏6%10v肾损害：一代肾损害：一代 二代二代 三代、四代三代、四代v二重感染：对抗二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染菌作用弱，引起二重感染v白细胞减少白细胞减少:肝功异常患者更常见肝功异常患者更常见v低凝血酶原血症低凝血酶原血症:Vit K头孢菌素类抗生素的比较头孢菌素类抗生素的比较药理学特性药理学特性第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代G G+菌菌+G G-菌菌+肾毒性程度肾毒性程度脑脊液药物浓度脑脊液药物浓度对对-内酰
26、胺酶内酰胺酶稳定性稳定性+-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌-+代表药物代表药物头孢唑啉头孢唑啉头孢氨苄、头孢拉定头孢氨苄、头孢拉定头孢呋辛头孢呋辛头孢孟多头孢孟多头孢曲松头孢曲松 头孢噻肟头孢噻肟 头孢哌酮头孢哌酮 头孢他定头孢他定头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢克定头孢克定厌氧菌厌氧菌+1.为杀菌药为杀菌药1)对对G+菌：第菌：第一、四一、四代代 第第二二代代 第第三三代代2)对对G-菌：第菌：第四四、三三代代 第第二二代代 第第一一代代3)第三、四代第三、四代有较强抗有较强抗铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌作用作用2.对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性：第四：第四 三三 二二 一代一代G+菌菌G
27、-菌菌：第一、四代：第一、四代 第二代第二代 第三代第三代cephalosporins共同特点共同特点4.与青霉素类有部分交叉与青霉素类有部分交叉过敏过敏现象现象5.第一代主要用于第一代主要用于耐耐PGPG的金葡菌的金葡菌感染，第二感染，第二 代用于代用于G-菌菌感染，第三代用于多重严重感染，第三代用于多重严重 耐药菌感染及耐药菌感染及G-杆菌杆菌所致感染，第四代所致感染，第四代 用于对第三代耐药的用于对第三代耐药的G-杆菌杆菌所致严重感染所致严重感染3.对肾脏的毒性对肾脏的毒性：第一第一 二二 三三 四四代代cephalosporins共同特点共同特点：头孢西丁、头孢美唑头孢西丁、头孢美唑：
28、亚胺培南亚胺培南头霉素类头霉素类碳青霉烯类碳青霉烯类氧头孢烯类氧头孢烯类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(-lactamase inhibitors)单环单环-内酰胺类：内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南氨曲南、卡芦莫南：克拉维酸、舒巴坦、克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦三唑巴坦 其他其他-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素：拉氧头孢拉氧头孢克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦1.本身抗菌作用弱本身抗菌作用弱2.作为作为自杀性底物自杀性底物与与-内酰胺酶形成稳定内酰胺酶形成稳定 的复合物而抑制酶的活性的复合物而抑制酶的活性3.与与-内酰胺类药物合用产生协同作用内酰胺类药物合用产生协同作用4.对不产对
29、不产-内酰胺酶细菌一般无加强作用内酰胺酶细菌一般无加强作用共同特点共同特点 非典型非典型-内酰胺类抗生素类抗生素头霉素类：头霉素类：头孢西丁(cefoxitin)-抗厌氧菌氧头孢烯类：氧头孢烯类：拉氧头孢(latamoxef)-广谱碳青霉烯类：碳青霉烯类：亚胺培南(imipenem)+西司他丁 泰能 美罗培南-最广、最强对产金属酶嗜麦芽窄食单胞菌无效对产金属酶嗜麦芽窄食单胞菌无效单环类：单环类：氨曲南(aztreonam)-抗需氧G-杆菌B内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸 +阿莫西林 奥格门汀，+替卡西林 泰门汀 舒巴坦+氨苄 优立新，+头孢哌酮 舒普深 三唑巴坦+哌拉西林舒巴坦舒巴坦+氨苄氨苄亚胺培南亚胺培南 +西司他丁西司他丁舒巴坦舒巴坦+头孢哌酮头孢哌酮