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1、2023/1/2第十三章 抗癫痫药和抗惊厥药 n癫痫（epilepsy）:大脑神经元异常放电，向周围扩散，所引起短暂中枢神经系统功能失常,慢性脑部疾病n癫痫属神经科常见疾病，发病率较高n临床表表 现现：突发、短暂、反复发作；运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。2023/1/2病理基础：大脑皮质病灶神经元的异常放电。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。原发性原发性：（病因未明）继继发发性性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外 伤所致。2023/1/2 正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）2023/
2、1/21部分性发作部分性发作n仅限于一侧大脑的某一部分。n 单纯部分性发作 又称局灶性癫痫。多无意识障碍：n运动症状，如口角、眼睑、手指和足趾等局部重复动作；n特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等；n自主神经症状；n精神症状。2023/1/2n 复杂部分性发作 又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。n 部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，又称为先兆。2023/1/22全身性发作n两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。n失神性发作:以意识障碍为主。典型发作（小小发发作作）：意识丧失，突然发生和突然停止，一次发作持续5
3、30s，清醒后对发作无记忆。非 典 型 发 作：意 识 障 碍 的 发 生 和 休 止比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。2023/1/2n强直阵挛性发作(大大发发作作)，意识丧失和全身强直性,最后阵挛性抽搐.开始到恢复510min。癫痫持续状态：一次发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。n肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。2023/1/2The EEG in The EEG in seizure of Epilepsyseizure of Epilepsy 2023/1/2第一节 抗癫痫药n抗癫痫药（抗
4、癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。2023/1/2苯妥英苯妥英纳(phenytoin sodium)大大仑丁丁(dilantin)*1.1.起效慢起效慢,po,po约约12h 12h 达峰浓达峰浓,5,514d14d达稳态。达稳态。2 2、个个体体差差异异大大，吸吸收收慢慢不不规规则则，不不同同制制剂剂生生物物利用度显著不同。肝药酶诱导剂利用度显著不同。肝药酶诱导剂3 3、治疗量，不产生中枢抑制（与巴比妥类不
5、同）、治疗量，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同）过量过量,致兴奋，不影响学习工作、智力发育。致兴奋，不影响学习工作、智力发育。4 4、60%60%70%70%经肝药酶代谢为无活性衍生物经肝药酶代谢为无活性衍生物 1010 g/ml g/ml,零零级级动动力力学学消消除除，t t1/21/2约约202060h60h。10g/ml,20g/ml 眼球震颤 30g/ml小脑前庭系统功能障碍(共济失调)40g/ml 可引起精神改变。50g/ml 时以上出现 严重昏睡 以至昏迷2023/1/2n4.造血系统反应:药后13周巨幼细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶叶酸吸收 及代谢障碍，补充甲酰四氢叶酸过敏反应：皮
6、疹亦较常见。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。应定期作血常规和肝功能检查。n5.其他 偶见男性乳房增大、女性多毛、皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。2023/1/2药物相互作用药物相互作用苯妥英钠为肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂，能加速多种药物代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。2023/1/2苯巴比妥苯巴比妥*药理作用n镇静、催眠、抗颠痫n降低病灶内细胞膜兴奋性,抑制病灶异常高频放电n提高病灶周围正常组织的兴奋阈值,限制癫痫病灶异常放电的扩散 n作用于GABAA受体，增加Cl-电
7、导，使膜超极化，降低兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。n为癫痫强直阵挛性发作首选药之一,另外对复杂部分性发作也有效。2023/1/2卡马西平卡马西平（carbamazepine）酰胺咪嗪*n 1.对癫痫复杂部分性发作首选药首选药；n对癫痫强直阵挛性发作和单纯部分性发作也有一定疗效。主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性。n 2.外周神经痛 如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效优于苯妥英钠。n3.对防治躁狂抑郁有一定疗效。2023/1/2不良反应n用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。n少见而严重:包括骨
8、髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞、血小板减少）。2023/1/2丙戊酸钠 sodium valproate*n失神性发作疗效最好失神性发作疗效最好（首选之一）,强于乙琥胺。n强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。n抑制电压敏感性Na+通道n抑制GABA转氨酶活性(代谢），增强谷氨酸脱羧酶活性（合成），脑内GABA含量增高。n不良反应轻微而短暂,治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等。n严重毒性为肝脏损害，肝脏毒性，一般不做首选。用药期间定期检查肝功能。2023/1/2乙琥胺 ehosuximide*n仅对失神发作有效仅对失神发作有效,为首选药为首选药。n选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2+通道
9、有关。n常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。n偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。2023/1/2奥卡西平n为卡马西平的10-酮基的结构类似物，为前体药物，在体内代谢为有活性的10-羟基代谢物。n与阻断电压依赖钠通道有关，稳定细胞膜抑制放电，降低突触传递的兴奋性，还可使钾内流增加n疗效与卡马西平类似，不良反应较少。2023/1/2加巴喷丁 gabapentinn 抗癫痫机制可能与改变GABA代谢有关。n主要用于癫痫单纯部分性和复杂部分性发作。n不良反应有嗜睡、头晕、运动失调和疲劳等。2023/1/2拉莫三嗪 lamotriginen阻断Na+通道，并减少谷氨酸的释放。n癫痫单纯
10、部分性、复杂部分性及失神性发作。托吡酯topiramate（妥泰）n阻断状态依赖性钠通道，提高GABA激活GABAA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，n用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗。2023/1/2n非氨酯 felbamate提高惊厥阈，单用或合用治疗部分性癫痫发作，也可合并用药治疗失神性发作和强直阵挛性发作。氨己烯酸vigabatrin该药抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增高。临床用于复杂性部分性发作、婴儿痉挛，West综合征。2023/1/2抗痫灵 antiepilepsirinn机制可能与升高脑内5-HT
11、含量有关，可促进5-HT合成和释放。n广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用时不产生精神抑制。2023/1/2苯二氮卓类苯二氮卓类氯硝西泮氯硝西泮 :用于各型癫痫,特别是癫痫失神性发作和肌阵挛性发作。地西泮地西泮:癫痫持续状态首选药。硝西泮硝西泮:失神性发作(小发作）。氯巴占（氯巴占（clobazamclobazam，氧异西泮），氧异西泮）抗抗癫癫痫痫谱谱较较广广，可可用用于于对对其其他他抗抗癫癫痫痫药药无无效效的的各各种种癫癫痫痫发发作作，尤尤其其对对失失神神性性发发作和肌阵挛性发作疗效突出。作和肌阵挛性发作疗效突出。2023/1/2抗癫痫药物应用的
12、一般原则一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。临床类型（症状特点、脑电图）大发作大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态 地西泮首选（iv）精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等小发作小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等2023/1/2二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。2023/1/2三、剂量个体化三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全
13、控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。2023/1/2第二节 抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表
14、现全身骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等 常用药物：巴巴比比妥妥类类、水水合合氯氯醛醛、地地西西泮泮 （iviv）2023/1/2硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfatemagnesium sulfate）特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。镁离子(Mg2+):细胞内重要的阳离子,是磷酸盐转移酶和需要ATP参加的酶的辅基或激活剂。体内的镁约50%以难溶形式存在于骨中,5%以Mg2+存在于细胞内。2023/1/2药理作用与临床应用 1 1口服口服 下泻利胆 2 2注射注射 1）中枢神经系统:镇静和抗惊厥作用,与 增加细胞外液M
15、g2+有关。2）抗惊厥作用:箭毒样骨骼肌松弛作用。3）心血管系统:血管扩张,血压下降,主要用于高血压危象。3 3局部外用局部外用 50%高渗溶液湿敷 消炎消肿。2023/1/2机制1.抑制中枢神经的作用 2.Mg2+与Ca2+性质相似，可特异性地竞争Ca2+结合部位，抑制ACh释放，降低ACh致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性,从而阻断神经肌肉接头的传递过程。过量可引起呼吸抑制、腱反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。静脉缓慢注射氯化钙可立即消除Mg2+的作用。2023/1/2苯妥英钠苯妥英钠苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺地西泮地西泮卡马西平卡马西平丙戊酸钠丙戊酸钠机制机制应用应用特点特点
16、膜稳定作用膜稳定作用抑制扩散抑制扩散大发作、部分性发作、大发作、部分性发作、精神精神运动性发作；小发作无效运动性发作；小发作无效阻断丘脑神经元阻断丘脑神经元T-Ca2+通道通道小发作；小发作；对其他癫痫无效对其他癫痫无效增强增强GABA；阻断阻断Ca2+摄取摄取抑制放电及扩散抑制放电及扩散肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂大发作、持续性发作、大发作、持续性发作、精神精神运动性发作。运动性发作。增强增强GABA；提高提高K+电导电导癫痫持续状态癫痫持续状态增强增强GABA抑制抑制Na+、L-Ca2+肝损肝损广谱（精神运动性发作）；广谱（精神运动性发作）；三叉神经痛三叉神经痛广谱广谱阻滞阻滞Na+通道通道抗躁狂抗躁狂