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1、第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药 大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。发病率约占人群的0.5%。癫痫病灶正常脑组织正常脑细胞异常高频放电病灶根据发作时的症状主要分为以下几种类型n 局限性发作大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。n 全身性发作异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。n 单纯性局限性发作（局灶性癫痫）为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。局限性发作n
2、 复合性局限性发作（神经运动性发作）主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。局限性发作n 失神性发作分典型和非典型发作。典型发作也称小发作，突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。非典型者意识丧失发生和休止缓慢，肌张力改变明显。全身性发作n 强直-阵挛性发作（大发作）病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。如连续发作，持续昏迷者，称为癫痫持续状态。全身性发作n 肌阵挛性发作突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。全身性发作抗癫痫药物的作用方
3、式药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）用药目的减少或防止发作。需长期服药。抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。常用抗癫痫药 苯妥英钠（phenytoin sodium）又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。常用抗癫痫药n 抑制突触传递的强直后增强（PTP）n 膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心
4、肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流，导致动作电位不易产生）n 高浓度能抑制GABA摄取，诱导GABA受体增加，增强GABA的作用阻止异常放电的扩散作用机制膜稳定作用作用机制n 阻断电压依赖性钠通道使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制）膜稳定作用作用机制n 阻断电压依赖性钙通道阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。Ca2+-受体蛋白-钙调素-激酶膜稳定作用作用机制n 对钙调素激酶系统的影响抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；抑制突触前膜磷酸化，减少Ca2+依赖的兴奋性递质的释放；抑制突触后膜磷酸化，减弱突
5、触后膜去极化。n 抗癫痫在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。药理作用及临床用途n 大发作（强直阵挛性发作）和局限性发作首选n 小发作无效，甚至使病情恶化药理作用及临床用途 由于作用缓慢，对癫痫持续状态先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。药理作用及临床用途 治疗中枢疼痛综合征 对三叉神经痛疗效较好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。药理作用及临床用途 抗心律失常 与影响心肌细胞膜的电生理特性有关。治疗室性心律失常。药理作用及临床用途 po吸收慢而不规则（约610天起效
6、），刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续状态。血浆蛋白结合率高（8590）。肝脏代谢，约5%原形由肾脏排泄。t1/2与血药浓度相关。低于10g/ml时，按恒比消除，t1/2约20小时，超过此浓度按恒量消除，t1/2达60小时。体内过程n 局部刺激 碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。不良反应n 与剂量有关的毒性反应静注过快致心律失常、血压下降。过量致急性中毒，影响小脑-前庭功能。有效浓度 1020g/ml 20g/ml 眩晕、眼球震颤、共济失调等 40 g/ml 精神错乱 50 g/ml 昏睡、昏迷不良反应（1）神经系统反
7、应眩晕、精神紧张、头痛等。（2）齿龈增生长期应用发生率20%，为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果。口服Vc可减轻。不良反应n 慢性毒性反应（3）血液系统反应久用叶酸缺乏巨细胞性贫血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原酶）。甲酰四氢叶酸预防不良反应n 慢性毒性反应（4）骨骼系统加速VitD代谢，长期应用可致低血钙症、佝偻病样改变和骨软化症。必要时应用VitD预防。（5）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。不良反应n 慢性毒性反应 过敏反应及肝功异常：皮疹、粒C、再障、肝损（2-5%），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。致畸反应：孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障
8、碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合征”不良反应苯巴比妥和扑米酮(primidone)抗癫痫机制与加强中枢内GABA能神经的抑制能力有关l选择性抑制病灶的放电，l提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，阻止放电向周围脑组织的扩散。苯巴比妥，又名鲁米那(luminal)对大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好（是大发作首选药之一）单纯性局限性发作及复合局限性发作有效 小发作和婴儿痉挛效果差 优点起效快，疗效好，毒性低，价格低廉。缺点中枢抑制明显扑米酮（去氧苯比妥或扑痫酮）在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药物原型和2个代谢产物均有抗癫痫作用。对大发作和局限性发作疗效较好，对精神
9、运动性发作也有效，但对小发作无效。用于其他药物无效的患者。不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。卡马西平(Carbamazepine)又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。药理作用及临床用途 1.抗癫痫作用：广谱抗癫痫（1）复合性局限性（精神运动性）发作首选（2）大发作和单纯局限性发作，效好（3）小发作，效差（4）癫痫并发的精神症状，有效药理作用及临床用途2.抗躁狂抑郁作用锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。3.抗中枢性疼痛优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。4.抗
10、利尿促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。作用机制 降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性，降低神经元兴奋性，延长不应期；增强GABA在突触后的作用丙戊酸钠(Sodiumvalproate)早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。二丙基醋酸钠 广谱抗癫痫药。大发作合并小发作时的首选药 大发作不及苯妥英钠、苯巴比妥 小发作优于乙琥胺（肝毒性，不首选）复杂部分发作似卡马西平 非典型小发作不及氯硝西泮 对顽固性癫痫可能有效丙戊酸钠(Sodiumvalproate)机制：增强脑内GABA功能增强脱羧酶活性，抑制转氨酶活性+-脱羧酶转氨酶脱氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半
11、醛琥珀酸提高突触后膜对GABA的敏感性稳定细胞膜：抑制Na+通道，阻断T型Ca2+通道。不良反应：较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。丙戊酸钠(Sodiumvalproate)乙琥胺(Ethosuximide)失神发作首选，其疗效不及氯硝西泮。对其他癫痫无效。但副作用少，耐受性产生少。乙琥胺(Ethosuximide)l 机制抑制T型钙通道，从而抑制异常放电的发生。高于治疗浓度时还可抑制Na+-K+ATP酶，抑制GABA转氨酶。乙琥胺(Ethosuximide)副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振
12、及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者出现再障。不良反应 常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小板减少。严重时出现骨髓抑制、肝损害。乙琥胺(Ethosuximide)苯二氮卓类1.地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。苯二氮卓类2.氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。苯二氮卓类3.硝西泮：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。氟桂利嗪（flunarizine)钙拮药；各型癫痫尤大发作、局限性
13、发作安全有效；困倦、体重拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英钠、卡马西平阻止VDC-Na+阻止放电用于：成人局限性发作的辅助治疗与他药合用于难治癫痫托吡酯(topiramate)1995新药广谱 局限性发作和大发作尤其作为辅助药物治疗难治性癫痫。动物致癌 孕妇慎用抗癫痫药总结表药物 作用 用途 主要不良反应苯妥英钠阻滞使用-依赖性Na+通道和T型Ca2+通道增强GABA能抑制效应除失神小发作以外的所有各型癫痫，尤其用于大发作和部分性发作。中枢性疼痛综合征。心律失常胃肠道反应，牙龈增生，粒细胞缺乏，再障，致畸卡马西平 与苯妥英钠相似同上。对中枢性疼痛综合征的疗效优于苯妥英钠头昏，共济失调，
14、剥脱性皮炎，再障，多动苯巴比妥扑米酮与苯妥英钠相似除失神小发作以外的其他各型癫痫中枢抑制，眩晕，共济失调，造血障碍乙琥胺 机制未明小发作常用药。对其他类型发作无效胃肠道发应，肝脏损害，共济失调，致畸抗癫痫药总结表药物 作用 用途 主要不良反应丙戊酸钠阻滞Na+通道，抑制各型癫痫GABA代谢酶各型癫痫胃肠道反应，肝脏损害，共济失调，致畸地西泮增强GABA能抑制作用，使神经元超级化癫痫持续状态首选药 静脉注射偶可致呼吸抑制苯二氮卓类硝西泮氯硝西泮氯巴占震挛性癫痫，不典型小发作，婴儿痉挛嗜睡，头昏，共济失调各型癫痫，尤其用于不典型小发作，失神小发作，肌震挛发作嗜睡，共济失调，白细胞减少，行为障碍抗癫
15、痫药应用注意1.根据发作类型选药u失神发作卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠u单纯局限性发作u大发作苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠2、是否联合用药？3、长期用药不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药!4、致畸、死胎惊厥(convulsion)是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症，需紧急处理。抗惊厥药(Anticonvulsiondrugs)n 常用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛硫酸镁。抗惊厥药(Antico
16、nvulsiondrugs)硫酸镁（magnesiumsulfate)n特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。硫酸镁（magnesiumsulfate)1.口服：下泻、利胆泻药（驱虫、排毒）十二指肠胆汁引流；2.注射：抗惊厥、降压、中枢抑制主要用于子痫（首选）、破伤风等引起的惊厥及高血压危象等。3.局部外用：50%高渗溶液湿敷消炎消肿。作用机制神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛（主要减少了Ach的释放)。作用于血管平滑肌，导致血压下降。同时作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此，连续用药时应经常检查腱反射。中毒解救：钙剂，iv 慢注。不良反应及防治1.掌握苯妥英钠、卡西马平、硫酸镁的药理作用、用途及不良反应。2.熟悉乙琥胺、丙戊酸钠的特点与用途。3.了解其他抗癫痫药的特点，常用抗癫痫药的选用。本章要求