6-1解热镇痛抗炎药.ppt

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1、CompanyLOGO第六章第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics andAntipyretic Analgesics and NonsteroidalNonsteroidal AntiAnti-inflammatoryinflammatory Agents Agents 第一节第一节解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 2解热镇痛药的作用 解热解热 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 镇痛镇痛 对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛常见的牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉

2、痛、关关节节 痛等痛等 3解热镇痛药的作用部位 n作用于作用于下丘脑下丘脑的体温调节中枢的体温调节中枢 使发热的体温降使发热的体温降至正至正常常 n对正常的体温无影响对正常的体温无影响 4解热解热镇痛镇痛药的药的作用部位作用部位 作用于作用于外周外周抑制环氧酶抑制环氧酶 对牙痛对牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉痛、关节痛关节痛等等 常见的慢性钝痛有良好的作用常见的慢性钝痛有良好的作用 5作用靶点作用靶点 前列腺素前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理作用机理 抑制抑制Prostaglandine的生物合成的生物合成 实验依据实验依据 在体外有抑制在体外有抑制Prosta

3、glandine环氧酶的作用环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 6前前列列环环素素及及血血栓栓素素的的生生物物合合成成78解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较 解热镇痛药解热镇痛药 镇痛药镇痛药作用部位作用部位 外外周周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环环氧酶氧酶 阿片受体阿片受体 不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉痛、关节痛关节痛 无成瘾性无成瘾性 9分类（结构）分类（结构）n水杨酸类（水杨酸类（阿司匹林阿司匹林*）n苯胺苯胺类类（对

4、乙酰氨基酚对乙酰氨基酚*）n吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）发现都较早发现都较早 临床上应用的时间较久临床上应用的时间较久 阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚10Aspirin Aspirin 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 阿司匹林阿司匹林 掌握掌握11阿司匹林阿司匹林 结构结构和化学名和化学名 2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸 （2-Acetoxybenzoic acid2-Acetoxybenzoic acid）12发现发现-早期历史早期历史 n在公元前十五世在公元前十五世纪纪Hippocratesn描述了咀嚼柳描述了咀嚼柳树树皮可以减皮可以减轻轻疼痛疼痛13发现发现-早期历史早期历

5、史 在在18381838年年Salicylic AcidSalicylic Acid首次从首次从植物提取植物提取出来出来 14发现发现-水杨酸水杨酸 n 18601860年年KolbeKolbe合成合成n 开辟开辟了一条工业生产的道路了一条工业生产的道路 15发现发现-水杨酸水杨酸 n不久不久Salicylic AcidSalicylic Acid的衍生物在的衍生物在临床上使用临床上使用 n18751875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用 n18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床 18 16阿司匹林阿司匹林 发现发现 n 乙酰乙酰水杨酸于水杨酸于185

6、31853年年被被合成合成n 在在18991899年开始药用年开始药用 19 17阿司匹林阿司匹林 合成合成20 18杂质-Salicylic Acid 未未反应的原料反应的原料 产品产品储存水解产生储存水解产生Salicylic Acid Salicylic Acid 检查法检查法 用铁盐产生用铁盐产生紫堇色紫堇色，检查检查游离游离Salicylic Salicylic AcidAcid的存在的存在 21 19过敏性杂质过敏性杂质 合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐副产物生成副产物生成 可引起过敏反应可引起过敏反应 含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时）时，则则无影响无

7、影响 22 20其它杂质其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物 23 211,1,水解及产物的变化水解及产物的变化 2,2,氧化氧化 3,3,鉴别反应鉴别反应 阿司匹林阿司匹林 理化性质理化性质22水解及产物的变化水解及产物的变化 n 水解生成水解生成Salicylic Acid，n Salicylic Acid较易氧化较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离

8、子可促进反应进行。23水杨酸的氧化水杨酸的氧化 24阿司匹林阿司匹林 鉴别鉴别反应反应 1 Aspirin 的的水溶液加热放水溶液加热放冷后冷后，与与三三氯化铁氯化铁溶液反应溶液反应，呈呈紫堇色紫堇色 25阿司匹林阿司匹林 鉴别鉴别反应反应 2 nAspirinAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后 n与稀硫酸反应与稀硫酸反应 析出析出白色沉淀白色沉淀，并发并发出醋酸臭气出醋酸臭气 28 26阿司匹林阿司匹林 代谢代谢 n代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物的结合物 并以此从肾脏排出体外并以此从肾脏排出体外 29 27Aspirin的代谢途径

9、的代谢途径 28n百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药n现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等阿司匹林阿司匹林 作用作用29作用靶点作用靶点 n不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 n抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用 32 30老药新用途老药新用途 n用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗n最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用n其应用范围不断被拓其应用

10、范围不断被拓展展33 31阿司匹林阿司匹林 不良反应不良反应 n 对胃粘膜的刺激作用n 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）34 32Aspirin衍生物衍生物 贝诺酯33构效关系 Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构 HO O 如果酸性降低虽保 持其镇痛作用但抗 炎活性减少置换羧 基成酚羟基可以影响 疗效和毒性 OO 羧基与羟基的位置必须是邻位 36 34对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol Paracetamol 扑热息痛扑热息痛 掌握掌握35对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 结构结构和化学名和化学名 N-（4-羟基苯基）乙酰

11、胺羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）36发现发现-乙酰苯胺乙酰苯胺 n 在在18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺 具很强的解热具很强的解热镇痛作用镇痛作用，称称退热冰退热冰并在临床并在临床 上使用上使用 其毒性太大其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用在临床上已不用 37发现发现-非那西汀非那西汀 n随后发现对氨基酚的羟基被随后发现对氨基酚的羟基被醚化后醚化后，药理作用增药理作用增强强而毒性降低而毒性降低 n在在18871887年合成非那西汀（年合成非那西汀（PhenacetinPhenaceti

12、n）对头痛对头痛、发热发热、风湿痛风湿痛、神经痛神经痛及痛经等效果显著及痛经等效果显著 曾广泛用于临床曾广泛用于临床 38非那西汀被撤消非那西汀被撤消 n 7070年代发现年代发现PhenacetinPhenacetin对肾有持续性的毒性并对肾有持续性的毒性并 可导致胃癌及对视网膜产生毒性可导致胃癌及对视网膜产生毒性 n 被被各国陆续废弃使用各国陆续废弃使用 39发现-Paracetamol n18931893年上市年上市的解热镇痛药的解热镇痛药n良好良好的解热镇痛作用的解热镇痛作用 临床上临床上用于发热用于发热、头痛头痛、风湿痛风湿痛神经痛及痛神经痛及痛 经经等等 n毒性低于毒性低于Phen

13、acetin Phenacetin 40发现-Paracetamol n上市上市5050年后发现是年后发现是PhenacetinPhenacetin和和Acetanilide Acetanilide 的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物 n在非那西汀被在非那西汀被撤消后撤消后，成为成为主要用药主要用药 41对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 合合 成成 42对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 主要主要杂质杂质 n 药典药典规定应检查规定应检查对氨基酚对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色色 431,1,稳定性稳定性 2,2,水解性水解性 3,3,鉴别反应鉴别反应 对乙

14、酰氨基酚对乙酰氨基酚 理化性质理化性质 44 n本品在空气中稳 定n水溶液中的稳定 性与溶液的pH值 有关 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 稳定性稳定性45对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 水解水解性性 n 在在酸性介质中水解生成对氨基酚酸性介质中水解生成对氨基酚 46对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 鉴别鉴别反应反应-1 n水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液反应溶液反应，呈呈蓝紫色蓝紫色 47对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 鉴别鉴别反应反应-2 n芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后反应后，再再与碱性与碱性 b b-萘萘酚反应酚反应，呈呈红色红色 48苯胺类药物的代谢苯胺类药物的代谢 u uu49代谢与不良反应代谢与不良反应 50与与Aspirin比较比较 n 解热解热镇痛作用与镇痛作用与AspirinAspirin相当相当n 无无抗炎作用抗炎作用 n 对对AspirinAspirin有过敏有过敏的患者的患者，对对 ParacetamolParacetamol有很好的耐受性有很好的耐受性 51CompanyLOGO