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1、2021/9/131第六章第六章 解热镇痛药解热镇痛药和非甾体抗炎药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents2021/9/132思考n为什么解热镇痛药和非甾体抗为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？炎药在同一章里学习？n解热镇痛药和非甾体抗炎药两解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？类药的区别是什么？2021/9/133第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药nAntipyretic Analgesics2021/9/134学习内容一、了解该类药物的分类及发展一、了解该类药物的分类及发
2、展二、重点掌握乙酰水杨酸、扑热二、重点掌握乙酰水杨酸、扑热息痛的化学结构、制备、理化息痛的化学结构、制备、理化性质性质2021/9/135解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用n解热解热使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常n镇痛镇痛对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等肉痛、关节痛等2021/9/136解热解热镇痛药的镇痛药的作用部位作用部位n作用于下丘脑的体温调节中枢作用于下丘脑的体温调节中枢 使发热的体温降至正常。使发热的体温降至正常。n对正常的体温无影响对正常的体温无影响2021/9/137解热解热镇痛镇痛药的药的
3、作用部位作用部位n作用于外周抑制环氧酶作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用痛有良好的作用2021/9/138作用靶点作用靶点n前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）n作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine的生物的生物合成合成2021/9/139作用靶点作用靶点n实验依据：实验依据：在体外有抑制在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。活性相平行。2021/9/1310解热镇
4、痛药解热镇痛药与与镇痛药镇痛药的比较的比较n作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢n作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性无成瘾性2021/9/1311分类（化学结构）分类（化学结构）n水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林）n苯胺类（乙酰水杨酸）苯胺类（乙酰水杨酸）n吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）2021/9/1312阿司匹林nAspirinn乙酰水杨酸乙酰水杨酸2021/9/1313结构与命名n2-（乙酰氧基）苯
5、甲酸（乙酰氧基）苯甲酸n（2-Acetoxybenzoic acid）2021/9/1314发展发展-早期历史早期历史n在公元前十五世在公元前十五世纪纪Hippocratesn描述了咀嚼柳树描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛皮可以减轻疼痛2021/9/1315发展-早期历史n在在1838年年Salicylic Acid首次首次从植物提取出来。从植物提取出来。2021/9/1316n1860年年Kolbe合成合成n开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的道路2021/9/1317n不久不久Salicylic Acid的衍生物在的衍生物在临床上使用临床上使用n1875年水杨酸钠作为在临床上年水杨酸钠
6、作为在临床上使用使用n1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床2021/9/1318发现阿司匹林n乙酰水杨酸（阿司匹林）于乙酰水杨酸（阿司匹林）于1853年被合成年被合成n在在1899年开始药用年开始药用2021/9/1319合成2021/9/1320杂质n未反应的原料未反应的原料n产品储存水解产生产品储存水解产生Salicylic Acidn检查法检查法 用铁盐产生紫堇色，检查游离用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在的存在2021/9/1321过敏性杂质过敏性杂质n合成中可能有乙酰水杨酸酐副产合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成物生成 可引起过敏反应可引起过
7、敏反应 含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响时，则无影响2021/9/1322理化性质理化性质n1,水解及产物的变化水解及产物的变化n2,氧化氧化n3,鉴别反应鉴别反应2021/9/1323水解及产物的变化水解及产物的变化n水解生成水解生成Salicylic Acid，nSalicylic Acid较易氧化较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。进反应进行。2021/9
8、/1324鉴别反应鉴别反应nAspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后n与三氯化铁溶液反应，呈紫堇与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色色2021/9/1325鉴别反应nAspirin的碳酸钠溶液加热放的碳酸钠溶液加热放冷后冷后n与稀硫酸反应与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭析出白色沉淀，并发出醋酸臭气气2021/9/1326代谢n代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外并以此从肾脏排出体外2021/9/13272021/9/1328作用n百年来的临床应用，证明为有百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药效的解热镇痛药n现仍广泛用于
9、治疗伤风、感冒、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等和慢性风湿痛及类风湿痛等2021/9/1329作用靶点作用靶点n不可逆的花生四烯酸环氧酶抑不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂制剂n抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2（TXA2的合成的合成n具有强效的抗血小板凝聚作具有强效的抗血小板凝聚作用用2021/9/13302021/9/1331老药新用途老药新用途n用于心血管系统疾病的预防和用于心血管系统疾病的预防和治疗治疗n最近研究还表明：对结肠癌有最近研究还表明：对结肠癌有预防作用预防作用n其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展
10、2021/9/1332不良反应不良反应n对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用n可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在游离羧基存在 将将Aspirin制成前药（盐、酰胺制成前药（盐、酰胺或酯）或酯）2021/9/1333阿司林衍生物2021/9/1334对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚n扑热息痛扑热息痛nParacetamol2021/9/1335结构与命名nN-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺n（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）2021/9/1336发现发现乙酰苯胺乙酰苯胺n在在1886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热
11、冰具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。并在临床上使用。其毒性太大其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用在临床上已不用2021/9/1337发现发现非那西丁非那西丁n随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，理作用增强而毒性降低，n在在1887年合成非那西汀年合成非那西汀n对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，等效果显著，n曾广泛用于临床曾广泛用于临床2021/9/1338非那西丁撤消n70年代发现年代发现Phenacetin对肾有对肾有持续性的毒性并可
12、导致胃癌及对持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性视网膜产生毒性n被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用2021/9/1339发现扑热息痛n1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药n良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，湿痛神经痛及痛经等，n毒性低于毒性低于Phenacetin2021/9/1340合成2021/9/1341主要杂质n药典规定应检查对氨基酚药典规定应检查对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色试液作用呈色2021/9/1342理化性质n1,稳定性稳定性n2,水解性水解性n
13、3,鉴别反应鉴别反应2021/9/1343稳定性n本品在空气中稳定本品在空气中稳定n水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关值有关2021/9/1344水解性n在酸性介质中水解生成对氨基在酸性介质中水解生成对氨基酚酚2021/9/1345鉴别反应n水溶液与三氯化铁溶液反应，水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色呈蓝紫色n芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性后，再与碱性-萘酚反应，呈萘酚反应，呈红色红色2021/9/1346主要学习内容n重点药物重点药物阿司匹林和扑热息痛阿司匹林和扑热息痛n药物的合成与杂质药物的合成与杂质n药物代谢与毒性药物代谢与毒性