《ln蛋白质的修饰与讲解ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ln蛋白质的修饰与讲解ppt课件.ppt（83页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第二章第二章 蛋白质的修饰与降解蛋白质的修饰与降解第一节第一节 蛋白质的修饰蛋白质的修饰 蛋白质的翻译后修饰指对蛋白质进行蛋白质的翻译后修饰指对蛋白质进行共价加工的过程，可调节蛋白质的活性、共价加工的过程，可调节蛋白质的活性、定位、折叠、以及蛋白蛋白相互作用定位、折叠、以及蛋白蛋白相互作用。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值n磷酸化磷酸化n脂基化脂基化n甲基化甲基化n乙酰化乙酰化n糖
2、基化糖基化nSUMO化化n巴豆酰化巴豆酰化资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值一、磷酸化n磷酸化磷酸化n去磷酸化去磷酸化n催化磷酸化的蛋白激酶催化磷酸化的蛋白激酶 蛋白质丝氨酸蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 PKA PKC PKG PKA PKC PKG 蛋白质酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶 PTK PTK 非受体型非受体型Src Src 受体型受体型EGFR IGFR PDGFREGFR IGFR PDGFR 双专一性蛋白激酶双专一性蛋白激酶 DSPK Weel ERK1 EKR2 DSPK Weel E
3、RK1 EKR2资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值调节基因表达调节基因表达 资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值调节细胞极性调节细胞极性 nPKA亦可通过磷酸化作用激活亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。离子通道，调节细胞膜电位。
4、资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值PKC signaling资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值激素激素目录目录资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值催化蛋白质去磷酸
5、化的蛋白磷酸酶n蛋白质丝氨酸蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶 PP1、PP2A、PP2B、PP2Cn蛋白质酪氨酸磷酸酶蛋白质酪氨酸磷酸酶 1/3是跨膜的，类似受体是跨膜的，类似受体 2/3是游离于胞质，为非受体型是游离于胞质，为非受体型资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值二、脂基化n为长脂肪链通过为长脂肪链通过O或者或者S原子与蛋白质缀原子与蛋白质缀合的过程，通常是蛋白质分子的半胱氨合的过程，通常是蛋白质分子的半胱氨酸残基被棕榈酰化或者法呢基化。酸残基被棕榈酰化或者法呢基化。n铜蓝蛋白铜蓝蛋白 Leu
6、-Ala-Gly-Cysn分别催化的酶是棕榈酰基转移酶分别催化的酶是棕榈酰基转移酶 法呢基转移酶法呢基转移酶资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值三、甲基化nS-腺苷甲硫氨酸提供甲基集团腺苷甲硫氨酸提供甲基集团n甲基转移酶甲基转移酶n 组蛋白组蛋白 Lys Arg资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值四、乙酰化n乙酰基乙酰基n乙酰基转移酶乙酰基转移酶 主要主要Lysn组蛋白的乙酰化调控基因转录组蛋白的乙酰化调控基因转录 调控
7、自噬调控自噬 调节代谢酶的活性调节代谢酶的活性资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值五、类泛素化-SUMOSUMO化化(small ubiquitin(small ubiquitin related modifier)related modifier)n小泛素相关修饰物，分子结构类似泛素小泛素相关修饰物，分子结构类似泛素资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时
8、间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值nE1活化酶、活化酶、E2结合酶、结合酶、E3连接酶连接酶nSUMO的的C-端端Gly残基和底物蛋白残基和底物蛋白Lys的的-氨基间形成一个异肽键氨基间形成一个异肽键nSUMO的的C-末端短肽切除，暴露出末端短肽切除，暴露出Gly-Gly模特序列，使其变成成熟的功能蛋白模特序列，使其变成成熟的功能蛋白n去去SUMO化化 Ulp蛋白质蛋白质SUMOSUMO化化资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值UlpUlp蛋白质蛋白质SUMOSUMO化化资金是运动的价值
9、，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值SUMO化修饰的生物学作用n底物多为转录调节因子或共调节因子底物多为转录调节因子或共调节因子n参与维持基因组的完整性及调节染色体参与维持基因组的完整性及调节染色体的凝集与分离的凝集与分离n参与参与DNA修复修复n拮抗泛素作用拮抗泛素作用n调节蛋白的核质转运和信号转导调节蛋白的核质转运和信号转导资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值六、巴豆酰化n巴豆酰基巴豆酰基n巴豆酰基转移酶巴豆酰基转移酶 组蛋白组蛋白
10、Lysn基因活化基因活化资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值七、不同翻译后修饰相互协调与影响n细胞信号转导过程中存在多种蛋白翻译细胞信号转导过程中存在多种蛋白翻译后修饰后修饰n一种蛋白质可以有一种以上的翻译后修一种蛋白质可以有一种以上的翻译后修饰饰资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值八、研究策略n放射性跟踪放射性跟踪n修饰性抗体技术修饰性抗体技术n质谱技术质谱技术资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的
11、函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第二节第二节 蛋白质的降解蛋白质的降解 n细胞内的蛋白质分子处于一动态平衡过程中。进细胞内的蛋白质分子处于一动态平衡过程中。进行自我更新。行自我更新。n蛋白质降解途径：蛋白质降解途径：泛素泛素-蛋白酶体系统（蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome ubiquitin-proteasome system,UPSsystem,UPS）自噬溶酶体（自噬溶酶体（autophagy-lysosomeautophagy-lysosome）系统）系统n蛋白质分子降解的生理功能：蛋白质分子降解的生理功能：1 1、清理不正常蛋白质
12、的管家功能、清理不正常蛋白质的管家功能 2 2、破坏正常蛋白质的调节功能、破坏正常蛋白质的调节功能资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值细胞内成分的主要降解途径1 1、蛋白酶体途径：、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨 基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。2 2、内吞途径：、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。3 3、细胞自噬途径、细胞自噬途径：而长寿蛋白
13、(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值一、UPS（ubiquitin-proteasome system）n组成 20S核心颗粒 蛋白酶体激活因子 19S、11S、PA200n分类 ATP和泛素依赖的UPS-19S 不依赖ATP和泛素的UPS-11S 降解变性和错误折叠的蛋白质降解变性和错误折叠的蛋白质资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原
14、有资金的时间价值泛素7676个氨基酸的小分子蛋白个氨基酸的小分子蛋白(8.5kD)(8.5kD)普遍存在于真核生物而得名普遍存在于真核生物而得名一级结构高度保守一级结构高度保守 蛋白质的泛素化主要发生在赖氨酸残基的蛋白质的泛素化主要发生在赖氨酸残基的侧链，且通常是多泛素化。结合泛素的蛋白质侧链，且通常是多泛素化。结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别进而被降解，泛素相当于蛋能被蛋白酶体识别进而被降解，泛素相当于蛋白质被降解的标签。白质被降解的标签。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值1.泛素化泛素化(ubiqui
15、tination)泛素与选择性被降解蛋白质形成共价连接，泛素与选择性被降解蛋白质形成共价连接，并使其激活。并使其激活。(赖氨酸赖氨酸)2.蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)对泛素化蛋白质的降解对泛素化蛋白质的降解泛素介导的蛋白质降解过程资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值泛素化过程泛素化过程E1：泛素活化酶：泛素活化酶E2：泛素携带蛋白：泛素携带蛋白E3：N-去稳定残基识别蛋白去稳定残基识别蛋白泛素泛素CO-O+HS-E1ATPAMP+PPi泛素泛素COS E1HS-E2HS-E1泛素泛素COS E2
16、泛素泛素COS E1被降解被降解蛋白质蛋白质HS-E2泛素泛素COS E2泛素泛素CNH 被降解蛋白质被降解蛋白质OE3资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值n带有成串泛素分子的底物蛋白再被带有成串泛素分子的底物蛋白再被26S蛋蛋白酶复合体识别白酶复合体识别n蛋白酶复合体分子量极其巨大蛋白酶复合体分子量极其巨大n在蛋白酶复合体腔中，蛋白质被水解在蛋白酶复合体腔中，蛋白质被水解资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值The on
17、coprotein SS18-SSX1 promotes p53 ubiquitination and degradation by enhancing HDM2 stability.TransfectionExampleMol Cancer Res.2008 Jan;6(1):127-38.资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值n稳定残基稳定残基:半胱、丙、丝、苏、甘、缬、半胱、丙、丝
18、、苏、甘、缬、蛋蛋n肽链内部的保守序列：肽链内部的保守序列：PESTPEST使蛋白质使蛋白质分子短命分子短命-UPS UPS 识别信号识别信号n去泛素化酶（去泛素化酶（deubiquitinating enzymedeubiquitinating enzyme，DUBDUB）资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值如如周期蛋白，周期蛋白，基因表达、细胞增殖、基因表达、细胞增殖、炎症反应、诱发癌瘤炎症反应、诱发癌瘤（促进抑癌蛋白（促进抑癌蛋白P53降解）降解）蛋白浓度的周期性降低正是泛素介导的蛋蛋白浓度的周期性降
19、低正是泛素介导的蛋白酶复合体作用的结果。白酶复合体作用的结果。体内蛋白质降解参与多种生理、病理体内蛋白质降解参与多种生理、病理调节作用调节作用二、自噬溶酶体系统二、自噬溶酶体系统资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值什么是自噬？什么是自噬？自噬（自噬（autophagy）是真核生物进化过程）是真核生物进化过程中高度保守一类降解途径，通过形成双层膜中高度保守一类降解途径，通过形成双层膜的自噬体，将蛋白质等生物大分子或细胞器的自噬体，将蛋白质等生物大分子或细胞器（线粒体等）回收至溶酶体将其降解为氨基（线粒体等）回
20、收至溶酶体将其降解为氨基酸、单糖等小分子，实现循环再利用。酸、单糖等小分子，实现循环再利用。自噬体的半衰期自噬体的半衰期 8 min 8 min左右，是细胞对于环境左右，是细胞对于环境变化的有效反应。变化的有效反应。自噬性细胞死亡自噬性细胞死亡,是凋亡和坏死之外的是凋亡和坏死之外的第三种程序性细胞死亡方式第三种程序性细胞死亡方式.资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值细胞自噬的分类细胞自噬的分类1 1、巨型细胞自噬、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为，又称为大自噬大自噬，是指细胞内是指细胞
21、内新生的球状脂质双层新生的球状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞包裹胞浆蛋白和细胞器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。2 2、微型细胞自噬、微型细胞自噬 (microautophagy)，又称为，又称为小自小自噬噬，是指通过，是指通过溶酶体膜溶酶体膜的内陷、突起和的内陷、突起和/或分隔，直或分隔，直接吞入细胞浆的自噬行为。接吞入细胞浆的自噬行为。3 3、分子伴侣介导的细胞自噬、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone mediated autophagy，CMA)，是指由，是指由分子伴侣分子伴侣将靶蛋白转送至溶将靶蛋白转送至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。
22、酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值AutophagyAutophagy is a cellular degradation system in which cytoplasmic components,including organelles,long-life protei
23、n are sequestered by double-membrane structures called autophagosomes and the sequestered materials are degraded by lysosomal hydrolases ControlStarvation资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值基础自噬：基础自噬：是一种在大多数细胞中持续发生而水平相对是一种在大多数细胞中持续发生而水平相对较低的细胞自噬过程较低的细胞自噬过程,对细胞内物质的更新及细胞内环对细胞
24、内物质的更新及细胞内环境稳态的维持具有不可或缺的作用。境稳态的维持具有不可或缺的作用。诱导自噬：诱导自噬：是细胞应对外界刺激的一种保护反应。缺少是细胞应对外界刺激的一种保护反应。缺少营养物质或能量、受到氧胁迫等情况下营养物质或能量、受到氧胁迫等情况下,细胞的自噬水细胞的自噬水平在短时间内剧烈升高的细胞自噬过程。平在短时间内剧烈升高的细胞自噬过程。如哺乳动物出生后初期如哺乳动物出生后初期,由于母体不再提供营养来源由于母体不再提供营养来源,幼体的幼体的细胞自噬非常活跃细胞自噬非常活跃,这为维持其生命活动起了非常重要的作用。这为维持其生命活动起了非常重要的作用。基础自噬和诱导自噬基础自噬和诱导自噬资
25、金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值自噬进程自噬进程1 1、自噬的诱导激活、自噬的诱导激活2 2、自噬体的成核和延伸、自噬体的成核和延伸3 3、自噬体与溶酶体融合、自噬体与溶酶体融合4 4、内容物降解、内容物降解资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第一步：第一步：自噬的诱导自噬的诱导 一系列自噬相关基因（一系列自噬相关基因（autophagy-related geneautophagy-related gene，AtgAt
26、g）组成的复合体参与调控自噬体的形成。主要是）组成的复合体参与调控自噬体的形成。主要是 Atg1/ULK1 Atg1/ULK1 复合体复合体，包括，包括Atg1Atg1、Atg13Atg13、Atg17,mTORC1 Atg17,mTORC1 磷酸化磷酸化Atg1/ULK1Atg1/ULK1和和Atg13Atg13抑制自噬的起始。抑制自噬的起始。mTORC1mTORC1失活失活自噬激活自噬激活ULK1 ULK1 去磷酸化去磷酸化资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值Atg7 -Atg3-inductionin
27、duction资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第二步：第二步：自噬体的成核，自噬体的成核，细胞在接受自噬诱导信号后，在胞浆细胞在接受自噬诱导信号后，在胞浆中形成一个小的膜样结构中形成一个小的膜样结构:分离膜分离膜(isolation membrane，IM)，然后不断向两边延伸，成扁平状，被称为前自噬体然后不断向两边延伸，成扁平状，被称为前自噬体(pre-autophagosome
28、 PAS)，是自噬发生的标志之一。需要，是自噬发生的标志之一。需要Atg6Atg6（Beclin1Beclin1）-Class PI3K-Class PI3K 复合体复合体以及以及Atg12-Atg5-Atg12-Atg5-Atg16LAtg16L复合体复合体.形态特点：形态特点：自噬前体多呈新月形或半环形，为游离双层膜结构，自噬前体多呈新月形或半环形，为游离双层膜结构，两层膜之间有腔。随着自噬前体增大和包裹内容物，内腔变得两层膜之间有腔。随着自噬前体增大和包裹内容物，内腔变得不明显。多种不明显。多种ATG ATG 蛋白参与自噬前体的组装。蛋白参与自噬前体的组装。组分来源：组分来源：来源于独立
29、形成的特殊膜结构或线粒体、内质网来源于独立形成的特殊膜结构或线粒体、内质网或高尔基复合体等膜结构。或高尔基复合体等膜结构。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值Atg7 -Atg3-inductioninduction资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第二步：第二步：自噬体膜的延伸，自噬体膜的延伸，
30、自噬前体在两个类泛素系统作用下，自噬前体在两个类泛素系统作用下，包括包括Atg12-Atg5-Atg16LAtg12-Atg5-Atg16L复合体复合体和和LC3(Atg8)LC3(Atg8)作用下，作用下，LC3LC3不断不断接受接受PEPE，扩展膜的长度，成为成熟的闭合自噬泡，扩展膜的长度，成为成熟的闭合自噬泡。形态特点：形态特点：自噬前体由半月形，不断延伸成闭合的完整的双层自噬前体由半月形，不断延伸成闭合的完整的双层膜结构的圆形自噬泡，内容物为不断捕获的待降解的衰老的蛋膜结构的圆形自噬泡，内容物为不断捕获的待降解的衰老的蛋白、细胞器、蛋白聚集体。白、细胞器、蛋白聚集体。Atg7 -Atg
31、3-资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第三步：第三步：自噬体与溶酶体的融合自噬体与溶酶体的融合，被运送到溶酶体，两者的被运送到溶酶体，两者的生物膜融合，变成一个自噬溶酶体生物膜融合，变成一个自噬溶酶体(atuolysosome)。形态特点：形态特点：多呈圆形或椭圆形。由于自噬体内膜很快被降解，多呈圆形或椭圆形。由于自噬体内膜很快被降解，在透射电镜下自噬溶酶体常不易与其他形式的溶酶体区
32、别。在透射电镜下自噬溶酶体常不易与其他形式的溶酶体区别。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值第四步：第四步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，成为降解性自噬体成为降解性自噬体(degradative autophagic vacuole)。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值 自噬的自噬的诱导自噬体的成核自噬体的成核和延伸和延伸 自噬溶自噬溶酶体体的形成的形成内容物的
33、降解内容物的降解资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值自噬的调节自噬的调节1 1、mTORmTOR活性调节活性调节2 2、胰岛素（激活、胰岛素（激活mtormtor；抑制；抑制FoxO3FoxO3）资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值自噬调控的中心分子自噬调控的中心分子TOR(target of rapamycin)雷帕霉素作用的靶位点雷帕霉素作用的靶位点(T aget of rapamycin,TOR)是氨是氨基酸、基酸
34、、A T P和激素的感受器和激素的感受器,它它在调节细胞生长和自噬的发生过在调节细胞生长和自噬的发生过程有重要作用。程有重要作用。TOR(target of rapamycin)能感受细胞的多种变化信号能感受细胞的多种变化信号,加加强或降低自噬的发生水平。细胞强或降低自噬的发生水平。细胞内内ATP水平、缺氧等细胞信号都水平、缺氧等细胞信号都可直接或间接通过可直接或间接通过TOR将其整合将其整合,从而改变细胞的自噬发生从而改变细胞的自噬发生,应对应对不同的外界环境刺激。不同的外界环境刺激。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原
35、有资金的时间价值 Atg1是一种是一种丝氨酸氨酸/苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶,哺乳哺乳动物中同源蛋白物中同源蛋白ULK1,ULK1以复合以复合物的形式存在物的形式存在,除了除了ULK1本身本身,还包括包括mAtg13、FIP200(一种与黏着斑激一种与黏着斑激酶FAK相互作用的蛋白相互作用的蛋白)和和Atg101。Atg1/ULK1蛋白激蛋白激酶复合体复合体 当当营营养养足足够够时时,哺哺乳乳动动物物雷雷帕帕霉霉素素 靶靶 蛋蛋 白白 复复 合合 物物1(mTORC1)与与Atg1/ULK1 复复合合物物与与结结合合,通通过过磷磷酸酸化化Atg1/ULK1 和和ATG13 从从而而抑抑制制自自噬
36、噬 的的 起起 始始 从从 而而 抑抑 制制 自自 噬噬。在饥饿的条件下在饥饿的条件下,mTORC1 从从Atg1/ULK1 复合物上分离复合物上分离,从而从而诱导诱导自噬体的成核自噬体的成核(Nucleation)和延伸和延伸(Elongation)。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值AMPK是是细胞中感受能量状胞中感受能量状态调节代代谢的一个蛋白激的一个蛋白激酶,在自噬在自噬发生的生的调控中也控中也发挥着重要的作用。低着重要的作用。低ATP水平状水平状态下下(如如饥饿或缺或缺氧氧)AMPK能感受能感受
37、AMP的水平的水平变化而激活化而激活,从而磷酸化从而磷酸化结节性硬化复性硬化复合体合体TSC2(tuberous sclerosis protein)加加强TSC1/2对Rheb的抑的抑制制,最最终使使mTOR的活性被抑制的活性被抑制,诱导细胞胞发生自噬。生自噬。AMPK(AMP-activated protein kinase)资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值Atg9Atg9是迄今发现的唯一一个编码跨膜蛋白的是迄今发现的唯一一个编码跨膜蛋白的AtgAtg基因基因,能通过影响膜泡运输对自噬发生起调能通过
38、影响膜泡运输对自噬发生起调控作用。控作用。营养物质缺乏营养物质缺乏时时,Atg9,Atg9与与Atg23Atg23、Atg27Atg27结合结合,将它们运将它们运输至输至PAS;PAS;Atg9/mAtg9资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值在Atg5-Atg12-Atg16连接系统中,首先由Atg7(E1)活化Atg12;然后将Atg12传递给类Atg10（E2）最后,Atg12被传递到Atg5,与Atg5的Lys共价结合形成Atg12-Atg5复合物。自噬发生时,Atg16和Atg12-Atg5结合，A
39、tg16含有一个螺旋卷曲结构易于形成低聚物,使得其能把更多的Atg12-Atg5连接起来形成巨大复合物。从而可能为参与自噬泡形成的蛋白质提供相互作用的平台。自自噬噬发生生时,此此复复合合物物定定位位于于隔隔离离膜膜上上,参参与与 LC3-II的的形形成成过程程,从从而促而促进自噬泡膜的延自噬泡膜的延长。自噬发生过程中有两组类泛素化修泛素化修饰过程,分别发生在Atg5-Atg12-Atg16连接系统和Atg8/LC3连接系统中,用于隔离膜的延隔离膜的延长和自噬泡的形成和自噬泡的形成。Atg5-Atg12-Atg16复合物复合物资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间
40、的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值Atg8/LC3LC3：是是酵酵母母Atg8分分子子在在哺哺乳乳动物物中中的的同同源源物物，是是自自噬噬发生的一个生的一个标志蛋白。志蛋白。功功能能：促促进自自噬噬泡泡膜膜的的延延长和和融融合合,是是自自噬噬泡泡形形成成所所必必需的。需的。LC3合合成成后后,最最初初以以pro-LC3形形式式存存在在,然然后后立立刻刻被被Atg4B切切割割形形成成LC3-I。自自噬噬发生生时,均均匀匀分分布布于于细胞胞质中中的的LC3-I被被Atg7（E1）活活化化并并与与其其形形成成硫硫酯键,然然后后被被传递给Atg3（E2）,并并最最终在在Atg5-A
41、tg12-Atg16复复合合物物（E3）的的帮帮助助下下连接接上上一一个个PE分分子子,形形成成具具有有膜膜结合合能能力力的的LC3-II。Atg16L的的细胞胞定定位位决决定定了了LC3成成熟熟的的位位置置,并并促促进LC3-II结合到自噬泡上。合到自噬泡上。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值 自噬小泡的成核自噬小泡的成核需要含有需要含有ATG6(其哺乳动物同源蛋白命名其哺乳动物同源蛋白命名为为Beclin 1)的复合物的复合物,这个复合物能够与第三类磷酸肌醇这个复合物能够与第三类磷酸肌醇3 激酶激酶V
42、PS34 形成超级复合物并使其激活产生磷脂酰肌醇形成超级复合物并使其激活产生磷脂酰肌醇3 磷酸。磷酸。PI3P可以组装一些含有可以组装一些含有PX和和FYVE结构域的蛋白质到结构域的蛋白质到早期自噬泡产生的位置早期自噬泡产生的位置,促使自噬前体的形成促使自噬前体的形成。ATG6/Beclin-1资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值Vps34是哺乳是哺乳动物中的第物中的第III类PI3 K。在。在Vps34复合物中复合物中,Vps34因因结合合Vps15而被激活而被激活,并并进一步一步结合合Beclin1形成
43、形成Vps34-Vps15-Beclin1复合体复合体。功能：功能：自噬自噬发生生时,Vps34-Vps15-Beclin和和多种自噬相关蛋白多种自噬相关蛋白结合合,传递自噬信号促自噬信号促进自自噬噬发生。生。Vps34/PI3K-Beclin1复合物复合物1、如与如与Atg14结合形成合形成Atg14-Vps34-Vps15-Beclin1复合物参与自噬泡的形成复合物参与自噬泡的形成;2、与、与VRAG结合形成合形成VRAG-Vps34-Vps15-Beclin1在自噬泡成熟和运在自噬泡成熟和运输中起作中起作用。用。3、促促进产生磷脂生磷脂酰肌醇肌醇-3-磷酸磷酸(PI3P),PI3P可以可
44、以组装一些含有装一些含有PX和和FYVE结构域构域的蛋白的蛋白质到早期自噬泡到早期自噬泡产生的位置生的位置,促使自促使自噬前体的形成。噬前体的形成。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值自噬的分子机制自噬的分子机制vmTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1vAtg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。vAtg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展vAtg5:决定膜伸展方向vLC3-：自噬体标志分子，判断诱导或抑制vAtg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自
45、噬分隔膜。vPE:磷脂酰乙醇胺资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值Physiological and pathological roles of autophagy资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值1 1、应激功能、应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一
46、种存活机制。在营养充足条件下，自噬发生处于较低水平，仅在胞在营养充足条件下，自噬发生处于较低水平，仅在胞质中去除受损和多余的细胞器以维持细胞内环境稳定，称为质中去除受损和多余的细胞器以维持细胞内环境稳定，称为基本自噬。细胞营养缺失时，细胞立即启动自噬以维持胞质基本自噬。细胞营养缺失时，细胞立即启动自噬以维持胞质中氨基酸池的平衡，可通过合成新的蛋白质、能量生成和促中氨基酸池的平衡，可通过合成新的蛋白质、能量生成和促进糖异生来避免细胞进糖异生来避免细胞“饿死饿死”。自噬的生物学意义自噬的生物学意义资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金
47、就是原有资金的时间价值2 2、防御功能、防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。一定的防御作用。某些细菌和病毒可逃离异噬途径，避免溶酶体某些细菌和病毒可逃离异噬途径，避免溶酶体消化。李斯特菌属、志贺杆菌属、立克次体属等的消化。李斯特菌属、志贺杆菌属、立克次体属等的细菌可通过降解异噬体膜逃入细胞质。细胞能够通细菌可通过降解异噬体膜逃入细胞质。细胞能够通过自噬发挥先天性免疫作用，抵抗细菌入侵。结核过自噬发挥先天性免疫作用，抵抗细菌入侵。结核杆菌通常定居于异噬体内，但可激活自噬途径被溶杆菌通常定居于异噬体内，但可激活自噬途径被溶酶体酶杀死
48、。酶体酶杀死。自噬也可以将病毒核酸自噬也可以将病毒核酸转运至胞内感受器上激活运至胞内感受器上激活天然免疫，天然免疫，还可以将病毒抗原可以将病毒抗原递呈呈给 类分子分子激活适激活适应性免疫，性免疫，发挥抗病毒作用。抗病毒作用。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值4 4、延长寿命、延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。化。
49、长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。3 3、维持细胞稳态、维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。资金是运动的价值，资金的价值是随时间变化而变化的，是时间的函数，随时间的推移而增值，其增值的这部分资金就是原有资金的时间价值自噬样细胞死亡（自噬样细胞死亡（autophagic cell death，ACD）：）：在研究自噬与凋亡的关系时，人们发现细胞死亡前在研究自噬与凋亡的关系时，人们发
50、现细胞死亡前胞浆中存在大量的自噬体或自噬溶酶体，但这样的细胞胞浆中存在大量的自噬体或自噬溶酶体，但这样的细胞缺乏凋亡的典型特点，如核固缩（缺乏凋亡的典型特点，如核固缩（pyknosis）,核破裂、核破裂、细胞皱缩、没有凋亡小体的形成等，被称为细胞皱缩、没有凋亡小体的形成等，被称为自噬样细胞自噬样细胞死亡，死亡，它是一种新的细胞程序性死亡，为了与凋亡区别，它是一种新的细胞程序性死亡，为了与凋亡区别，被命名为被命名为Type II cell death，相应的相应的，凋亡为凋亡为Type I cell death，坏死为坏死为Type III cell death。尽管这样，但对于自噬是否是细胞死