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1、 浙江大学远程教育学院本科毕业论文（设计）开题报告题 目 专 业 学习中心 姓 名 学 号 指导教师 年 月 日 浙江大学远程教育学院本科生毕业论文（设计）开题报告一、 文献综述(一）给药系统的发展研究给药系统(Drug delivery system，DDS)的概念出现于20世纪70年代初，80世纪开始成为制剂研究的热门课题。给药系统研究旨在以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。通过药物载体来实现给药过程，可以减少药次数、提高药物吸收，增强药物的治疗作用并减少用药总剂量、提高药物对人体特定部位的选择性，降低药物不良反应，逐渐实现用药达到合理化和理想化。近年来给药系统的研究呈
2、现出明显的增长态势：上世纪末，全球新型给药系统上市产品仅有数个，而现在已有几十个产品上市，销售额约占整个医药市场的1096以上；全球专门从事释药系统研发的公司已有350多家，有几百项给药系统研究项目正处于临床研究阶段。给药系统在新药研发中占有越来越重要的地位。(二）口服微粒的粒径研究微粒的粒径是影响蛋白多肽类药物口服生物利用度的重要因素。粒径较大的微粒通常具有较高的包埋率和装载量，而粒径较小的微粒具有更大的比表面积和吸收窗，更有利于为细胞摄取。He 等制备了 300、600 和 1000 nm装载 BSA 的壳聚糖微粒，并考察了口服给药后微粒的粒径依赖的吸收机制。结果显示 300 nm 的微粒
3、更容易被小肠上皮细胞和 M 细胞摄取，给药 7 h 后心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和血浆中的 BSA 含量最高；而 600 和 1000 nm 的微粒口服给药后，在心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和血浆中几乎没有检测到 BSA。Reineke 等研究了 0.5、1、2 和 5 m 的聚苯乙烯微粒经口服或者小肠局部给药后，微粒在小肠的吸收、转运和小鼠体内分布情况。结果表明，4 种粒小肠直接给药径的微粒均可被小肠吸收，小肠对微粒的吸收与微粒的粒径有关，粒径越小的微粒，被小肠吸收的量越多；对比回肠和空肠的局部给药结果还发现，不含有 M 细胞的空肠摄取 0.5 m 微粒的量反而大于含有 M 细胞的回肠摄取微粒
4、的量，这除意味着了 M 细胞对微粒的吞噬外，空肠的肠细胞还能以内吞的方式摄取微粒。由于肠细胞的数量远远大于 M 细胞的数量，所以，这一发现为今后口服给药载体的开发提供了新的思路。（三）微粒表面电荷研究表面电荷也是影响微粒在小肠吸收的重要因素。由于小肠粘液层带负电荷，带正电荷的微粒可以通过静电相互作用粘附在小肠粘液层中，延长微粒在小肠的停留时间；带正电荷的微粒也可以打开小肠上皮间的紧密连接，提高细胞旁通透性，提高蛋白多肽类药物的跨膜装运效率。粘膜粘附型微粒正是利用微粒和粘液层的静电相互作用来延长微粒在小肠的停留时间，提高微粒的口服生物利用度。然而小肠粘液中粘蛋白的更新时间是 50-270 min
5、，因此，粘膜粘附微粒在小肠的停留时间仅为 4-5 h。正电荷微粒和粘液层太强的静电相互作用力，阻碍微粒进一步透过粘液层到达上皮细胞表面，影响上皮细胞对微粒的吸收。而且，有文献报道，M 细胞对非离子化的微粒比离子化的微粒和带正电荷的微粒具有更高的亲和性。因此，目前的粘膜粘附微粒的研究主要集中在将蛋白多肽类药物安全有效地递送到小肠中，药物在小肠粘液层中快速释放，然后通过微粒打开的小肠上皮细胞间的紧密连接进入体内循环。粘膜粘附微粒发挥药效的时间一般也不超过 12 h。（四）微粒表面疏水性研究微粒表面亲疏水性是影响微粒粘膜通透性和细胞摄取的的重要因素。一般而言，亲水性纳米粒微球容易穿过小肠粘液层，疏水
6、性微粒更容易被细胞摄取。Yuan 等采用 PEG 对微粒进行表面化学修饰，并对 PEG 的加入量就行了研究，结果显示，10% PEG（PEG 加入量/微粒质量）修饰的微粒和未修饰的微粒相比，更容易穿过小肠粘液层，而上皮细胞的摄取并没有明显变化，生物利用度也是未修饰微粒生物利用度的 1.99 倍；而采用 20% PEG 修饰的微粒上皮细胞摄取量明显降低。因此，为了使微粒快速透过粘液层，并且不影响上皮细胞或者 M 细胞的摄取，需要对微粒表面进行适当的修饰。二、论文提纲前言1口服微粒给药系统概念2常见的微粒给药系统2.1脂质微粒2.2聚合物微粒3影响口服微粒给药系统吸收的因素3.1微粒粒径影响3.2
7、微粒表面电荷影响3.3微粒疏水性影响3.4释药环境影响4提高微粒给药系统生物利用度的手段4.1提高给药靶向性4.2黏膜黏附给药4.3增加吸收促进剂4.4增加酶抑制剂5结语三、参考文献1De Wildt S.N.,Keams G.I.,Leeder J.S.,et al.Cytochrome P450 3A:ontogeny and drug didpodiyionJ.Clin Pharmacokinet,1999,37(6):485-505.2Guengerich F.P.Cytochrome P450 3A:regulation and role in drug metabolismJ.An
8、nu Rev Pharmacol Toxicol,1999,39:1-17.3Lin Y.S.,Lockwood G.F.,Graham M.A.,et al.In-vivo phenotyping for CYP3A by a single-point determination of midazolam plasma concentrationJ.Pharmacogenetics,2001,11(9):781-791.4粱文权生物药剂学与药物动力学(第二版)M北京：京人民卫生出版社，2003：79-835孙洁撤，周芝芳，张元和壳聚糖在缓释制剂中应用的研究进展J浙江省医学科学院学报，2000
9、，(44)：31346蒋挺大壳聚糖M北京：化学工业出版社，2001，12：1602037张廷军甲壳素壳聚搪及其衍生物的应用情况J水产科技情报，1999，26(6)：2432478罗华丽，鲁在君壳聚糖作为药物缓释载体的研究进展J高分子通报，2006(7)：25309CrlaeIlle S，Macleod，John H，et a1The potential use of mixed films of pectin，chitosan and HPMC for bimodal drug releaseJJournal of Controlled Release，1999，58(3)：303-31010Kwabena O，John T F，Harbans L S，et a1Gamma scintigraphic evaluation of film-coated tablets intended for colonic or biphasic releaseJInternational Journal of Pharrnaceutics，2004，270(12)：3073 1 311杨红梅，葛为公，曾立威烟酸占替诺壳聚糖缓释片的研制及释放度测定J广西医科大学学报，2005，22(3)：384386 - 2 -