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1、2021/9/132021/9/131 1第十六章 抗帕金森病药从从1997年开始，每年的年开始，每年的4月月11日被确定日被确定为为“世界帕金森病日世界帕金森病日”2021/9/132021/9/132 2【特点】进行性进行性,是一种慢性锥体外系疾患是一种慢性锥体外系疾患;退退行行性性,以以运运动动障障碍碍为为主主，伴伴有有记记忆忆障碍、智力减退等症状障碍、智力减退等症状;高龄性高龄性,发病年龄多在发病年龄多在5050岁以上。岁以上。帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD)2021/9/132021/9/133 3【症状】1.1.静止性震颤静止性震颤2.2.肌僵直肌僵直
2、(面具脸、关节僵硬面具脸、关节僵硬)3.3.运动障碍（语音单调、特殊步态、运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）作复杂精细动作困难）4.4.严严重重患患者者伴伴有有记记忆忆障障碍碍、痴痴呆呆，生生活不能自理活不能自理,甚至卧床不起。甚至卧床不起。2021/9/132021/9/134 4主要预防措施主要预防措施主要预防措施主要预防措施1.1.防治脑动脉硬化是预防帕金森病的根本措施，防治脑动脉硬化是预防帕金森病的根本措施，防治脑动脉硬化是预防帕金森病的根本措施，防治脑动脉硬化是预防帕金森病的根本措施，临床上要认真治疗高血压、糖尿病、高脂血症；临床上要认真治疗高血压、糖尿病、高脂血症；
3、临床上要认真治疗高血压、糖尿病、高脂血症；临床上要认真治疗高血压、糖尿病、高脂血症；2.2.避免或减少接触对人体神经系统有毒的物质，避免或减少接触对人体神经系统有毒的物质，避免或减少接触对人体神经系统有毒的物质，避免或减少接触对人体神经系统有毒的物质，如一氧化碳、二氧化碳、锰、汞等；如一氧化碳、二氧化碳、锰、汞等；如一氧化碳、二氧化碳、锰、汞等；如一氧化碳、二氧化碳、锰、汞等；3.3.避免或减少应用奋乃静、利血平、氯丙嗪等诱避免或减少应用奋乃静、利血平、氯丙嗪等诱避免或减少应用奋乃静、利血平、氯丙嗪等诱避免或减少应用奋乃静、利血平、氯丙嗪等诱发震颤麻痹的药物；发震颤麻痹的药物；发震颤麻痹的药物
4、；发震颤麻痹的药物；4.4.加强体育运动及脑力活动，延缓脑神经组织衰加强体育运动及脑力活动，延缓脑神经组织衰加强体育运动及脑力活动，延缓脑神经组织衰加强体育运动及脑力活动，延缓脑神经组织衰老；老；老；老；5.5.发现老年人有上肢震颤、手抖、动作迟缓等帕发现老年人有上肢震颤、手抖、动作迟缓等帕发现老年人有上肢震颤、手抖、动作迟缓等帕发现老年人有上肢震颤、手抖、动作迟缓等帕金森病先期征兆时，应及时到医院就诊，争取早金森病先期征兆时，应及时到医院就诊，争取早金森病先期征兆时，应及时到医院就诊，争取早金森病先期征兆时，应及时到医院就诊，争取早诊断、早治疗诊断、早治疗诊断、早治疗诊断、早治疗2021/9
5、/132021/9/135 5【病因分类病因分类】原发性：原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关环境因素或家族遗传因素有关继发性继发性：脑脑 血血 管管 病病、药药 源源 性性、中中 毒毒、脑脑 炎炎、脑脑 外外 伤、脑肿瘤、神经系统变性病的部分表现。伤、脑肿瘤、神经系统变性病的部分表现。2021/9/132021/9/136 6【发病机制】【发病机制】黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元变性 纹状体多巴纹状体多巴胺（抑制性递质）减少而胺（抑制性递质）减少而Ach（兴奋性递质）（兴奋性递质）相对增多。相对增多。2021/9
6、/132021/9/137 72021/9/138纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DAACh2021/9/139DADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人2021/9/132021/9/131010根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路1.1.增强中枢增强中枢DA神经功能神经功能 补充补充DA递质（递质（L-dopa）促促DA释放（金刚烷胺）释放（金刚烷胺）激动激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.2.阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体拟多巴胺类药拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药20
7、21/9/132021/9/131111左旋多巴（L-dopa)【药动学】口服吸收快；经肝代谢L-dopaDA多巴脱羧酶1 1中枢中枢9999外周外周2021/9/132021/9/131212【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。2021/9/132021/9/131313抗PD特点：对多数（疗程一年以上，约对多数（疗程一年以上，约对多数（疗程一年以上，约对多数（疗程一年以上，约75757575）患者疗效显患者疗效显患者疗效显患者疗效显著著著
8、著 奏效慢，用药奏效慢，用药奏效慢，用药奏效慢，用药2 2 2 23 3 3 3周后出现体征的改善，周后出现体征的改善，周后出现体征的改善，周后出现体征的改善，1 1 1 16 6 6 6个月后疗效最强。个月后疗效最强。个月后疗效最强。个月后疗效最强。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。患者疗效差。患者疗效差。患者疗效差。对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症对肌肉僵直和运动困难
9、疗效好，对改善震颤症状疗效差。状疗效差。状疗效差。状疗效差。对氯丙嗪引起的锥体外系反应对氯丙嗪引起的锥体外系反应对氯丙嗪引起的锥体外系反应对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效无效无效无效。2021/9/132021/9/1314142治疗肝昏迷 肝肝昏昏迷迷病病人人，由由于于肝肝功功能能障障碍碍，血血中中苯苯乙乙胺胺、酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内经经-羟羟化化酶酶作作用用生生成成苯苯乙乙醇醇胺胺和和羟羟苯苯乙乙胺胺（伪递质），防碍正常神经功能。（伪递质），防碍正常神经功能。用用L-dopa后后，在在脑脑内内转转化化为为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。恢复正常神经功能，病人逐渐
10、转为清醒。特点特点：促苏醒效果好，但不能改善肝功。：促苏醒效果好，但不能改善肝功。2021/9/132021/9/131515【不良反应】左旋多巴在外周生成左旋多巴在外周生成DA所致。所致。1 1胃肠道反应：胃肠道反应：恶恶心心、呕呕吐吐、厌厌食食（DA兴兴奋奋延延脑脑催吐化学感受区催吐化学感受区D2受体所致）受体所致）2 2心血管反应：心血管反应：部部分分病病人人（约约30%30%）可可出出现现体体位位性性低低血血压压反反应应(原原因因未未明明)，表表现现头头晕晕，偶见晕厥。偶见晕厥。少少数数病病人人可可致致心心动动过过速速、心心绞绞痛痛、心心律失常（律失常（DA兴奋心脏兴奋心脏1 1受体所
11、致）受体所致）2021/9/132021/9/1316163 3 精神症状精神症状失失眠眠、焦焦虑虑、幻幻觉觉、谵谵妄妄等等（与与DA过过度兴奋中脑度兴奋中脑-边缘系统有关）边缘系统有关）4 4异常不随意运动（异常不随意运动（左旋多巴长期用药左旋多巴长期用药）如如吐吐舌舌、点点头头、做做怪怪相相及及舞舞蹈蹈样样动动作作，多多在在长长期期用用药药后后出出现现，主主要要是是由由于于DA补补充充过过度度有有关关，需需减减量量。少少数数病病人人在在长长期期用用药药后后，可可出出现现“开开关关现现象象”，表表现现为为突突然然多多动动不不安安（开开），转转为为全全身身产产生生强强直直不不动动（关），二者交
12、替出现。（关），二者交替出现。2021/9/132021/9/131717【药物相互作用】1 1维生素维生素B6：为为多多巴巴脱脱羧羧酶酶辅辅基基，促促使使L-L-dopa在在外外周周转转为为多多巴巴胺胺，致致其其疗疗效效下下降降，外周不良反应增加。外周不良反应增加。2 2利利血血平：平：耗竭耗竭DA，降低降低L-dopa疗效疗效3 3抗精神病药：抗精神病药：阻阻断断中中枢枢DA受受体体，除除降降低低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征疗效外，还可引起帕金森综合征2021/9/132021/9/1318184.MAO-A4.MAO-A4.MAO-A4.MAO-A抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂（如
13、优降宁等）（如优降宁等）（如优降宁等）（如优降宁等）可可可可DADADADA的副作用，引起血压的副作用，引起血压的副作用，引起血压的副作用，引起血压 、心率、心率、心率、心率 、心绞、心绞、心绞、心绞痛，甚至心律失常。痛，甚至心律失常。痛，甚至心律失常。痛，甚至心律失常。5.5.5.5.脱羧酶抑制药（脱羧酶抑制药（脱羧酶抑制药（脱羧酶抑制药（-甲基多巴肼、苄丝肼、卡比多甲基多巴肼、苄丝肼、卡比多甲基多巴肼、苄丝肼、卡比多甲基多巴肼、苄丝肼、卡比多巴等）巴等）巴等）巴等）可抑制可抑制可抑制可抑制L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa在外周转为多巴胺，故可增强疗效，在外周转为多巴胺，故可
14、增强疗效，在外周转为多巴胺，故可增强疗效，在外周转为多巴胺，故可增强疗效，降低不良反应。降低不良反应。降低不良反应。降低不良反应。2021/9/1319口服吸收好99在外周1进入中枢DA多巴脱羧酶多巴脱羧酶COMTMAO3,4-二羟基苯乙酸高香草酸NA-羟化酶脱羧酶抑制剂VitB6L-dopa及其代谢物均可经肾排出。2021/9/132021/9/132020卡 比 多 巴（carbidopa）苄 丝 肼（benserazide）两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效2021/9/132021/9/132121复方制剂复方制剂心宁美心宁美（
15、L-dopa：卡比多巴：卡比多巴1：10）美多巴美多巴（L-dopa：苄丝肼：苄丝肼1：2）联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%）2021/9/132021/9/132222二、促进中枢DA释放及激动DA-R药金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）【作用、用途】【作用、用途】1.抗帕金森病抗帕金森病：对各种帕金森病均可缓解症状机理机理：（不详）可能是：1）促残存的DA能神经释放DA2）直接激动DA受体3）抑制DA被重摄取4）抗胆碱作用增强脑内多巴胺能神
16、经功能2021/9/132021/9/132323特点特点：1）显效快（数天），维持短（6-8周疗效部分减退）2）单用疗效不及L-多巴，但超过中枢抗胆碱药3）与L-多巴有协同作用应用应用：与L-多巴合用或用于不能耐受L-多巴者2.抗病毒抗病毒：机理机理：阻止亚洲甲型流感病毒的穿入、脱壳，从而抑制其复制。应用应用：防治亚洲甲型流感（对其它病毒无效）2021/9/132021/9/132424【不良反应不良反应】1.消化系反应：口干、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。2.神经系反应：大量时（0.3/d）可致失眠、精神不安、运动失调等，偶致惊厥，与抗胆碱药合用常致幻觉、精神错乱、恶梦等。因此：有癫痫病
17、史或其它中枢神经系疾病史者禁。3.外周血管反应：久用可致外周血管收缩 皮肤网状青斑。2021/9/132021/9/132525溴隐亭（bromocriptine）和和培高利特（pergolide）1.直直接接激激动动黑黑质质-纹纹状状体体通通路路D-R：治疗帕金森病治疗帕金森病 2.直直 接接 激激 动动 结结 节节-漏漏 斗斗 通通 路路 D-R 抑抑制制催催乳乳素素、生生长长激激素素的的释释放放：用用于回乳、肢端肥大症于回乳、肢端肥大症 2021/9/132021/9/132626司来吉兰（selegiline）为选择性MAO-B抑制药，可在脑内抑制多巴胺的代谢，使纹状体多巴胺增多。可作
18、为帕金森病的辅助用药。2021/9/132021/9/132727三、三、中枢肮胆碱药中枢肮胆碱药苯海索又称安坦（又称安坦（Artane）【药理作用】【药理作用】阻阻断断中中枢枢M受受体体，减减弱弱纹纹状状体体中中Ach的的作用。作用。抗抗震震颤颤疗疗效效好好，改改善善僵僵直直及及动动作作迟迟缓缓较较差。差。2021/9/132021/9/132828【临床应用临床应用】轻症患者；轻症患者；不能耐受不能耐受L-dopa或禁用或禁用L-dopa患者；患者；抗精神病药引起的锥体外系反应。抗精神病药引起的锥体外系反应。【不良反应不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊阿托品样作用：口干、散瞳、视
19、力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）（青光眼、前列腺肥大病人禁用）2021/9/132021/9/132929小小 结结1.帕金森病是因中枢黑质多巴胺能神经元变性或纹状体多巴胺受体被阻断而导致胆碱能神经相对亢进而出现的锥体外系功能障碍性疾病。其治则为增强纹状体多巴胺能神经功能或降低胆碱能神经功能。2.常用药物中以左旋多巴疗效较好；金刚烷胺次之；苯海索再次之。苯海索尤适于治疗抗精神病药引起者。3.拟多巴胺药与抗胆碱药合用可产生协同作用，使疗效提高。2021/9/132021/9/133030思考题思考题1.哪些药物可影响L-多巴的疗效？2.为什么抗精神病药引起的帕金森病宜用抗胆碱药治疗而不宜用拟
20、多巴胺药治疗？2021/9/132021/9/133131治疗老年性痴呆药治疗老年性痴呆药血管神经性痴呆：血管神经性痴呆：30%30%阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD）：）：70%70%以进行性认知障碍和记忆力损以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。害为主的中枢神经系统退行性疾病。2021/9/132021/9/133232老年性痴呆的临床表现神经症状和体征神经症状和体征认知性症状认知性症状记忆记忆非非认知性症状认知性症状精神和行为症状精神和行为症状失用失用失认失认失语失语执行功能执行功能2021/9/132021/9/133333AD的病理特征大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑
21、血管大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功脑功能恢复药治疗能恢复药治疗中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗强药治疗2021/9/132021/9/133434胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：多奈哌齐：第第2 2代代AchE抑制剂抑制剂石杉碱甲：石杉碱甲：可逆性可逆性AchE抑制剂抑制剂加兰他敏：加兰他敏：对中枢的对中枢的AchE选择性高选择性高卡巴拉汀：卡巴拉汀：对中枢的对中枢的AchE选择性高选择性高胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂占诺美林：占诺美林：M1受体激动剂受体激动剂2021/9/132021/9/133535世界帕金森病日世界帕金森病日