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1、LOGO第十三章第十三章 治疗中枢神经系治疗中枢神经系统退行性疾病药统退行性疾病药 帕金森病帕金森病（Parkinsons disease，PD）概念：又称震颤麻痹，是一种慢性进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病典型症状：运动迟缓、肌肉强直、震颤、共济失调等 发病机制：黑质DA能神经元变性 数目减少 DA合成减少 纹状体内DA减少 黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱 ACh能神经功能相对占优势 帕金森综合征帕金森综合征 因脑动脉硬化、脑炎后遗症、化学物质中毒及抗精神病药等所引起类似帕金森病症状者抗帕金森病药黑质-纹状体多巴胺能神经通路抗帕金森病药一拟多巴胺类药左旋多巴脱羧后生成多巴胺
2、，后者难通透血脑屏障，不仅疗效减弱且外周不良反应增多。因此，配伍多巴胺脱羧酶抑制剂，可增强左旋多巴的疗效。胃排空延缓、胃内酸度高及高蛋白饮食等均可降低其生物利用度，应在两餐之间或餐后90min服用，且不宜进高蛋白饮食可使唾液、汗液、尿液及阴道分泌物变棕色【药动学特点】左旋多巴 Levodopa一拟多巴胺类药【作用及用途】1抗帕金森病 特点:显效较慢 疗效与疗程有关 疗效与黑质病损程度相关 对轻症及年轻患者：疗效较好 对重症及老年患者：疗效较差 改善肌肉僵直及运动困难：疗效较好 缓解震颤：疗效较差 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效 2.治疗肝昏迷【不良反应】1胃肠道反应 治疗初期约80%患者出
3、现恶心、呕吐、食欲减退等由于多巴胺刺激胃肠道和延髓催吐化学感受区所致数周后能耐受，同服外周多巴脱羧酶抑制剂可明显减少，DA受体阻断药多潘立酮可有效对抗偶见溃疡、出血或穿孔 一拟多巴胺类药 2心血管反应 轻度体位性低血压 治疗初期约30%患者出现 通常是无症状性的，但有些患者头晕，偶见晕厥 心律失常 DA兴奋心脏受体所致 可用受体阻断药治疗 一拟多巴胺类药左旋多巴在外周形成的DA一方面作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放，另一方面作用于血管DA受体，使血管舒张 3神经系统反应 不自主异常运动（异动症、运动障碍）异常的不随意运动，多见于面部肌群，如口-舌-颊抽搐、张口、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，
4、也可累及四肢、躯干肌群引起摇摆运动，偶见喘息样呼吸或过度呼吸“开-关”现象约50%患者在治疗24个月内出现，服用2年以上发生率达90%表明药物已用至最大耐受量，须减量 一拟多巴胺类药 4精神障碍 表现为失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等，出现精神错乱的患者约占10%15%需减量或停药可用选择性中脑-边缘系统多巴胺受体阻断药氯氮平治疗 一拟多巴胺类药【药物相互作用】维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强外周多巴脱羧酶活性，加速左旋多巴在外周转变为多巴胺，从而使左旋多巴疗效降低、外周不良反应加重，不宜合用抗精神病药如吩噻嗪类和丁酰苯类能阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体、利血平能耗竭纹状体中的多
5、巴胺，均可引起帕金森病，且能降低左旋多巴的疗效，不宜合用 一拟多巴胺类药非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）能抑制多巴胺在外周的代谢，从而加重多巴胺的外周不良反应，引起高血压危象，不宜合用；肾上腺素受体激动药可加重左旋多巴在心血管方面的不良反应，不宜合用；抗抑郁药能引起体位性低血压，加重左旋多巴的不良反应，不宜合用单胺氧化酶分型单胺氧化酶分型人体内单胺氧化酶（MAO）分为A、B两型，MAO-A主要分布于肠道，其功能是对食物、肠道内和血液循环中的单胺类进行氧化脱氨代谢；MAO-B主要分布于黑质-纹状体，其功能是降解多巴胺。外周多巴脱羧酶抑制药外周多巴脱羧酶抑制药 卡比多巴（carbidopa，-
6、甲基多巴肼）、苄丝肼（benserazide）较强的外周多巴脱羧酶抑制剂不易透过血脑屏障与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性单用无效，临床上通常将卡比多巴与L-dopa按1：10或1：4的剂量、苄丝肼与L-dopa按1：4的剂量配伍制成复方制剂 二、左旋多巴增效药用法用法用法用法:carbidopacarbidopacarbidopacarbidopa与与与与levodopalevodopalevodopalevodopa之比之比之比之比 1:10 1:10 1:10 1:10合剂：合剂：合剂：合剂：sinemetsinemetsinemetsinemetB B B B：L-dopaL
7、-dopaL-dopaL-dopa与与与与carbidopacarbidopacarbidopacarbidopa合用合用合用合用A A A A：单独应用：单独应用：单独应用：单独应用L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa 选择性单胺氧化酶选择性单胺氧化酶B B抑制药抑制药司来吉兰（司来吉兰（selegilineselegiline）与L-dopa合用可减少后者的用量和不良反应，并能消除长期应用L-dopa出现的“开-关”现象，常作为L-dopa的辅助用药代谢产物为苯丙胺类，有兴奋作用，易致失眠，应避免晚间服用服药期间应避免食用富含酪胺的食品，以免血压升高 二、左旋多巴增效药患者，男
8、，56岁，诊断为帕金森病，服用左旋多巴治疗，每次0.25g，一日3次，出现恶心、呕吐、食欲不振，处方如下，分析是否合理，为什么？Rp 维生素B6片 10mg30 Sig 20mg t.i.d.p.o.处方分析分析：不合理。维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强外周多巴脱羧酶活性，加速左旋多巴在外周转变为多巴胺，从而使左旋多巴疗效降低、外周不良反应加重。可用外周多巴胺受体阻断药多潘立酮对抗。苯海索 Benzhexol 又名安坦，是中枢M受体阻断剂。通过抑制黑质-纹状体胆碱功能而产生较好的抗震颤效果，但对僵直及运动迟缓疗效较差。对抗精神病药引起的帕金森病有效。不良反应与阿托品相似，但较轻。同类药物还有苯扎托品。三、中枢抗胆碱药金刚烷胺 Amantadine通过促进多巴胺能神经释放多巴胺、抑制多巴胺再摄取、直接激动多巴胺受体及较弱的抗胆碱作用而用于帕金森病的治疗。还具有抗病毒作用。长期用药可见下肢皮肤网状青斑，可能与外周血管收缩有关。可引起失眠、运动失调、精神不安、惊厥，癫痫患者禁用。三其他溴隐亭 Bromocriptine 本药可激动黑质-纹状体通路的多巴胺受体，增强多巴胺能神经功能。因不良反应多，仅用于不能使用左旋多巴的患者。还可用于回乳、催乳素分泌过多症和肢端肥大症的治疗。三其他