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1、1第十七章第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药抗帕金森病药抗帕金森病药治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药2第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药PDPD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。分为原发性（即分为原发性（即PDPD）和继发性（帕金森综合征）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。化学和药物中毒等。原发性原发性PDPD主要是主要是基底神经节的黑
2、质进行性变性引基底神经节的黑质进行性变性引起起.假说假说1:1:黑质黑质-纹状体纹状体DA-AchDA-Ach功能失衡功能失衡 假说假说2:DA2:DA氧化自由基学说氧化自由基学说3发病年龄：发病年龄：90%90%是是5050岁以后。岁以后。临床上：临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。痴呆等症状。严重性：严重性：如不及时、有效的治疗，病情会呈慢性如不及时、有效的治疗，病情会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限，进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限
3、，严重影响生活质量。严重影响生活质量。4多巴胺学说得到以下事实支持多巴胺学说得到以下事实支持1.1.死于帕金森病患者死于帕金森病患者纹状纹状体内多巴胺含量显著体内多巴胺含量显著 减少，是正常人的减少，是正常人的5-10%5-10%。2.2.多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。3.3.破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体DADA能能N N元的毒素元的毒素MPTPMPTP和长期应和长期应 用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金 森病综合症。森病综合症。5 多巴胺能神经元多巴胺能神经元正常时黑质纹状体有正常时黑质纹状体有
4、胆碱能神经元胆碱能神经元正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运动机能。动机能。多巴胺能多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起神经元对脊髓前角运动神经起抑制抑制作用。作用。胆碱能胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起神经元对脊髓前角运动神经起兴奋兴奋作用作用 轻症轻症:抗胆碱药和抗胆碱药和MAO-MAO-抑制药抑制药 重症重症:L-dopa,:L-dopa,无效者用无效者用DA-RDA-R激动药激动药6一、一、拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)(levodopa)是是DADA递质的前体物质
5、：递质的前体物质：酪氨酸酪氨酸L-L-多巴多巴DADA7口服给药口服给药 约约1%1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶转化成芳香族氨基酸脱羧酶转化成DADA，补充补充纹状纹状体内体内DADA的不足，产生治疗的不足，产生治疗PDPD的作用。的作用。其余绝大多数的左旋多巴被其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶脱脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴外周脱羧
6、酶抑制剂卡比多巴，可使，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。反应。8作用及用途作用及用途1.1.治疗治疗PDPD病病 对大多数对大多数PDPD患者有显著疗效，起病患者有显著疗效，起病初期初期疗效更疗效更显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，其治显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，其治疗特点是：疗特点是：起效慢起效慢,用药用药2-32-3周才出现体征改善；周才出现体征改善；1-61-6个月个月获得最大疗效。获得最大疗效。对对轻症轻症和和年轻年轻患者疗效较好患者疗效较好,对重症和老年患对重症和老年患者疗效较差。者疗效较差。对对肌肉僵直肌肉僵直
7、和和运动困难运动困难的疗效较肌肉震颤好，的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。对痴呆症状不容易改善。9治疗治疗PDPD病临床效果病临床效果:如口服如口服4-6g/4-6g/日，日，疗程超过疗程超过3 3个月个月,50%,50%患者可获得较好的疗效。患者可获得较好的疗效。疗程疗程1 1年以上年以上,75%,75%患者可获得较好的疗效患者可获得较好的疗效,服药服药6 6年后年后,只有只有25%25%的患者仍获良好效果。的患者仍获良好效果。治疗治疗PDPD病临床评价：病临床评价：与未服药患者比较，服药者明显延长生命，提高与未服药患者比较，服药者明显延长生命，提高生活质量。生活质量。102.2.治
8、疗肝昏迷治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。能，不能根治。11不不 良良 反反 应应不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致:胃肠道反应胃肠道反应:DA:DA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZCTZ中中D D2 2-R-R有关。有关。D D2 2-R-R阻断药阻断药多潘立酮多潘立酮可消除恶心，呕吐。可消除恶心，呕吐。AADCAADC抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴亦可预防。亦可预防。心血管反应心血管反应:30:30的人在治疗初期出现直立性低的人在治疗初期出现直立性低血压血压 D
9、ADA作用于交感神经反馈性抑制作用于交感神经反馈性抑制NANA释放，释放，DADA作用于动脉壁作用于动脉壁DA-RDA-R，舒管，舒管 DADA作用于心脏作用于心脏R R，用相应的阻断剂有效。，用相应的阻断剂有效。12长期反应：长期反应：运动过多症：运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，服用运动，服用2 2年以上者，发生率年以上者，发生率9090,可用可用 DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：症状波动：服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现症状波出现症状波 动：动：“开关反应开关反应”。可用。
10、可用L-DAL-DAAADCAADC抑制药抑制药 缓释剂、缓释剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司来吉兰，抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治。少量多次服药等方法防治。精神障碍：精神障碍：10101515出现精神错乱，梦幻、幻出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗13药物相互作用药物相互作用:维生素维生素B B6 6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。的外周副作用。14（二）（二）L-DopaL
11、-Dopa增效药增效药AADCAADC抑制药：抑制药：卡比多巴（卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周障，抑外周AADC AADC 心宁美：本品心宁美：本品L-Dopa 1:4L-Dopa 1:4或或10 10 MAO-MAO-选择性抑制药选择性抑制药 司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-AMAO-A无无 作用，能迅速进入脑内，抑制作用，能迅速进入脑内，抑制DADA降解降解 COMTCOMT抑制药抑制药 硝替卡朋硝替卡朋15（三）（三）DADA受体激动药受体激动药 溴隐亭溴隐亭药理作用药理作用：D D2 2类受体激动药类受体
12、激动药激动黑质激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的D D2 2-R-R激动结节激动结节-漏斗部的漏斗部的D D2 2受体：减少催乳素和生长激受体：减少催乳素和生长激素的释放素的释放临床应用临床应用:1 1、治疗、治疗PDPD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度 开关现象开关现象2 2、闭经或乳溢、闭经或乳溢3 3、垂体瘤、垂体瘤 16二、二、胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药代表药：苯海索（安坦）代表药：苯海索（安坦）适应证：适应证：轻症轻症PDPD患者患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使50%50%患者症状得到进一步改患者症状得到进一步改善善 治疗抗精神病药引起的治疗抗精神病药引起的PDPD综合征综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似不良反应：与阿托品相似