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1、第十章第十章 治疗中枢神经治疗中枢神经系统退行性疾病药系统退行性疾病药南阳医学高等专科学校南阳医学高等专科学校 李玲李玲第一页，共三十页。学习目标学习目标l熟悉左旋多巴的体内过程、药理作用、临床熟悉左旋多巴的体内过程、药理作用、临床应用、不良反响及本卷须知。应用、不良反响及本卷须知。2了解卡比多巴及苯海索的抗帕金森病作了解卡比多巴及苯海索的抗帕金森病作用特点和临床应用。用特点和临床应用。3了解其他抗帕金森病药及治疗阿尔茨海默了解其他抗帕金森病药及治疗阿尔茨海默病药的作用特点和临床应用。病药的作用特点和临床应用。第二页，共三十页。第一节第一节 抗帕金森病抗帕金森病第三页，共三十页。患帕金森综合征
2、的拳王阿里，患帕金森综合征的拳王阿里，颤抖着点燃亚特兰大奥运会主火炬颤抖着点燃亚特兰大奥运会主火炬第四页，共三十页。帕金森氏病：帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。老年人多发体外系疾病。老年人多发三个主要病症：三个主要病症：1.静止性震颤静止性震颤2.肌僵直肌僵直3.运动缓慢运动缓慢 4.共济失调共济失调此外还常有智能减退、痴呆及记忆此外还常有智能减退、痴呆及记忆障碍等病症障碍等病症第五页，共三十页。药物药物：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药拟多巴胺药和中枢抗胆碱药多巴胺能神经元和胆碱能多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡之中，共神经元处于平衡之中，共同调节运动机能
3、。帕金森同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有病变，使氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺神经功含量降低，多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能能减弱，胆碱能神经功能占优势占优势,产生肌张力增高的产生肌张力增高的病症病症.第六页，共三十页。第七页，共三十页。一一、拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物 左旋多巴左旋多巴 由酪氨酸羟化而来，是体内合成由酪氨酸羟化而来，是体内合成由酪氨酸羟化而来，是体内合成由酪氨酸羟化而来，是体内合成NANA的中间物。的中间物。的中间物。的中间物。【药动学】【药动学】【药动学】【药动学】吸收吸收吸收吸收：口服吸收容易口服吸收容易口服吸
4、收容易口服吸收容易 代谢代谢代谢代谢 ：肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，1%1%进入中枢而发挥作用。进入中枢而发挥作用。进入中枢而发挥作用。进入中枢而发挥作用。-甲基多巴肼甲基多巴肼甲基多巴肼甲基多巴肼可提高作用可提高作用可提高作用可提高作用.排泄排泄排泄排泄：肾脏肾脏肾脏肾脏第八页，共三十页。1.1.抗帕金森病抗帕金森病抗帕金森病抗帕金森病:被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺被黑
5、质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺 补充递质。用于治疗帕金森氏病。补充递质。用于治疗帕金森氏病。补充递质。用于治疗帕金森氏病。补充递质。用于治疗帕金森氏病。特点特点特点特点:对其他原因引起的帕金森综合征有效。对其他原因引起的帕金森综合征有效。对其他原因引起的帕金森综合征有效。对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反响无效对氯丙嗪引起的锥体外系反响无效对氯丙嗪引起的锥体外系反响无效对氯丙嗪引起的锥体外系反响无效 (原因：氯丙嗪阻断原因：氯丙嗪阻断原因：氯丙嗪阻断原因：氯丙嗪阻断DADA受体受体受体受体)。2.2.肝昏迷：伪递质学说；肝昏迷：伪递质学说；肝昏迷：伪递质学说；肝昏迷
6、：伪递质学说；不能改善肝功能。不能改善肝功能。不能改善肝功能。不能改善肝功能。【作用与用途】【作用与用途】轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关肌肉僵直、运动困难好，震颤差肌肉僵直、运动困难好，震颤差起效慢，药后起效慢，药后23周。最大疗效周。最大疗效16个月。个月。第九页，共三十页。消化道病症：消化道病症：80%与与CTZ有关。有关。体位性低血压、心律失常、体位性低血压、心律失常、精神病症精神病症：兴奋，焦虑等。：兴奋，焦虑等。舞蹈症舞蹈症 开关反响开关反响【不良反响】【不良反响】第十页，共三十页。作用作用作用作用：是较强的：是较强的
7、L-L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂芳香氨基酸脱羧酶抑制剂芳香氨基酸脱羧酶抑制剂芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 抑制多巴在抑制多巴在外周转化外周转化为多巴胺。为多巴胺。为多巴胺。为多巴胺。与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的 浓度，减少左旋多巴的用量。浓度，减少左旋多巴的用量。卡比多巴卡比多巴第十一页，共三十页。溴隐亭溴隐亭 特点：特点：是多巴胺受体冲动剂。是多巴胺受体冲动剂。用于：帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似用于：帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似.肢端肥大症抑制生长素分泌肢端肥大症抑制生长素分泌金刚烷胺金刚烷胺 特
8、点：特点：1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反响。多巴的不良反响。2.起效快、维持时间短，用药数天即可获最起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。大疗效。溴隐亭溴隐亭、金刚烷胺金刚烷胺 第十二页，共三十页。苯海索苯海索(安坦安坦)特点：特点：作用弱于阿托品、左旋多巴及金作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺刚烷胺 对震颤疗效较好，对僵直及运动缓对震颤疗效较好，对僵直及运动缓慢较差慢较差 对抗精神病药所致的帕金森氏综对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效合征有效 用于轻症
9、患者用于轻症患者 不良反响比阿托品弱，但仍有口不良反响比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、干、散瞳、尿潴留等。尿潴留等。二二、中枢抗胆碱药、中枢抗胆碱药第十三页，共三十页。病例讨论病例讨论 患者，男，患者，男，患者，男，患者，男，6868岁。于岁。于岁。于岁。于5 5年前出现右上肢不自主震颤，以手指表现明显，年前出现右上肢不自主震颤，以手指表现明显，年前出现右上肢不自主震颤，以手指表现明显，年前出现右上肢不自主震颤，以手指表现明显，用力持物及夜间睡眠时震颤消失。近用力持物及夜间睡眠时震颤消失。近用力持物及夜间睡眠时震颤消失。近用力持物及夜间睡眠时震颤消失。近2 2年来右上肢震颤加重，且左上肢年来右上
10、肢震颤加重，且左上肢年来右上肢震颤加重，且左上肢年来右上肢震颤加重，且左上肢亦出现轻度震颤，服用苯海索亦出现轻度震颤，服用苯海索亦出现轻度震颤，服用苯海索亦出现轻度震颤，服用苯海索(1mg(1mg，3 3次日次日次日次日)2)2个月，病症无明显变化，个月，病症无明显变化，个月，病症无明显变化，个月，病症无明显变化，因排尿不畅而停用。因排尿不畅而停用。因排尿不畅而停用。因排尿不畅而停用。1 1年前出现四肢僵硬、行动缓慢、表情呆板、言语年前出现四肢僵硬、行动缓慢、表情呆板、言语年前出现四肢僵硬、行动缓慢、表情呆板、言语年前出现四肢僵硬、行动缓慢、表情呆板、言语减少，伴有记忆力、计算力下降。体格检查
11、：神志清醒，表情冷淡，减少，伴有记忆力、计算力下降。体格检查：神志清醒，表情冷淡，减少，伴有记忆力、计算力下降。体格检查：神志清醒，表情冷淡，减少，伴有记忆力、计算力下降。体格检查：神志清醒，表情冷淡，双上肢可见静止性震颤，左手可见双上肢可见静止性震颤，左手可见双上肢可见静止性震颤，左手可见双上肢可见静止性震颤，左手可见“搓丸样动作，四肢肌张力稍增搓丸样动作，四肢肌张力稍增搓丸样动作，四肢肌张力稍增搓丸样动作，四肢肌张力稍增强，强，强，强，“慌张步态，浅感觉正常，双侧巴氏征阴性。脑慌张步态，浅感觉正常，双侧巴氏征阴性。脑慌张步态，浅感觉正常，双侧巴氏征阴性。脑慌张步态，浅感觉正常，双侧巴氏征阴
12、性。脑CTCT示轻度脑萎示轻度脑萎示轻度脑萎示轻度脑萎缩。缩。缩。缩。诊断：特发性帕金森病。诊断：特发性帕金森病。诊断：特发性帕金森病。诊断：特发性帕金森病。治疗：治疗：治疗：治疗：美多巴美多巴美多巴美多巴62.5mg62.5mg，3 3次日，餐前次日，餐前次日，餐前次日，餐前1 1小时服药，服用小时服药，服用小时服药，服用小时服药，服用7 7天后疗天后疗天后疗天后疗效不佳，增加剂量至效不佳，增加剂量至效不佳，增加剂量至效不佳，增加剂量至125mg125mg次，次，次，次，3 3次日。次日。次日。次日。注意日常生活功能锻炼。注意日常生活功能锻炼。注意日常生活功能锻炼。注意日常生活功能锻炼。1
13、1对帕金森病的患者如何选择药物治疗对帕金森病的患者如何选择药物治疗对帕金森病的患者如何选择药物治疗对帕金森病的患者如何选择药物治疗?2 2服用美多巴应注意什么服用美多巴应注意什么服用美多巴应注意什么服用美多巴应注意什么?第十四页，共三十页。第二节第二节 治疗阿尔茨海默症药治疗阿尔茨海默症药第十五页，共三十页。1.1.定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆呆Alzheimer diseaseAlzheimer disease，ADAD、血管性痴、血管性痴呆呆vascular dementiavascular dementia，VDVD和混合性痴和混合性痴呆，其中呆
14、，其中ADAD最为常见，约占最为常见，约占70%70%。AD AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能缺乏，大脑萎其主要病理特征：中枢的胆碱能功能缺乏，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，海马的组织结构萎缩，AChACh能神经兴奋传递障碍，中枢能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内神经系统内Ach-RAch-R变性及神经元数目减少等。变性及神经元数目减少等。第十六页，共三十页。2.2.药物分类：药物分类：胆
15、碱能增强药。胆碱能增强药。脑代谢激活药。脑代谢激活药。神经保护药。神经保护药。第十七页，共三十页。一、一、胆碱能增强药胆碱能增强药(一一)胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 是目前常用于治疗是目前常用于治疗ADAD的药物之一。按药物研制开发的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：的顺序，大致分为三代：1第一代 如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服F低、个体差异大、作用h短、不良反响多以及化学不稳定等。2第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。3第三代 如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗AD较常用药物。第十八页，共三十页。他克林他克林 tacrine 【体体内内过过程程
16、】口口服服个个体体差差异异大大，食食物物可可明明显显影影响响其其吸吸收收。饭后服，饭后服，t t1/21/2约约2 24h4h。【药药理理作作用用】临临床床使使用用始始于于19931993年年。脂脂溶溶性性高高，易易透透过过血血脑脑屏障，对屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。有抑制作用，是常用药物。机机制制：抑抑制制脑脑内内AChE，增增加加脑脑内内ACh含含量量。促促进进脑脑内内AChE的的释释放放。增增加加大大脑脑皮皮质质和和海海马马的的N N-R密密度度。促促进进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。第十九页，共三十页。【临床
17、应用临床应用】治治疗疗阿阿尔尔茨茨海海默默痴痴呆呆(与与磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱合合用用)，可可延延缓缓病病程程6 61212个个月月，提高患者的认知能力和自理能力。提高患者的认知能力和自理能力。【不良反响】【不良反响】最常见的不良反响为肝毒性及消化道反响。最常见的不良反响为肝毒性及消化道反响。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。第二十页，共三十页。石杉碱甲石杉碱甲 【药药理理作作用用】为为可可逆逆性性第第三三代代抗抗AChE药药，有有很很强强的的拟拟胆胆碱碱活活性性，能能易易化化神神经经肌肌肉肉接接头头递递质质传传递递，对对改改善善衰衰老老性性记记忆忆障障碍碍
18、及及老老年年痴痴呆呆患患者者的的记记忆忆功功能能有有良良好作用。好作用。【临床应用临床应用】可可用用于于各各型型痴痴呆呆症症的的治治疗疗。对对老老年年性性记记忆忆功功能能减减退退及及老老年年性性痴痴呆呆症症，能能改改善善患患者者记记忆忆和和认认知知能能力。力。第二十一页，共三十页。(二)胆碱受体冲动药占诺美林 占诺美林为M1受体冲动药，易透过血脑屏障。用药后，AD患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面心动过缓、低血压 的不良反响。第二十二页，共三十页。二、二、神经营养因子和神经保护药神经营养因子和神经保护药(一一)神经营养因子神经营养因子 属属基基因因工工程程药药物物，包包括括
19、神神经经生生长长因因子子NGFNGF、脑脑源源性性神神经经营营养养因因子子BDNFBDNF、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子BFGFBFGF和和神神经经营营养养素素等等，是是一一类类能能促促进进神神经经系系统统发发育育和和维维持持神神经经系系统统功功能能的的蛋蛋白白质质。同同时时具具有有保保护护和和促促进进神神经经元元生生长长、分分化化、存存活活、修修复复损损伤伤以以及及延延缓缓中中枢枢神神经经退退行行性性病病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。第二十三页，共三十页。(二二)神经保护药神经保护药 主主要要是是钙钙通通道道阻阻滞滞药药，如如尼尼莫莫地地平平
20、、海海特特琴琴等等。因因为为CaCa2+2+的的超超载载，可可导导致致线线粒粒体体膜膜破破坏坏和和过过度度活活化化蛋蛋白白激激酶酶、磷磷酯酯酶酶，触触发神经细胞的凋亡。发神经细胞的凋亡。该该类类药药物物抑抑制制CaCa2+2+内内流流，起起到到保保护护神神经经的作用。的作用。第二十四页，共三十页。三、三、其他治疗药其他治疗药(一一)脑脑代代谢谢增增强强药药：如如吡吡拉拉西西坦坦、奥奥拉拉西西坦坦、奈奈非非西西坦、坦、V-BV-B类等。类等。能能促促进进大大脑脑皮皮层层细细胞胞代代谢谢，提提高高腺腺苷苷酸酸激激酶酶活活性性和和大大脑脑ATP/ADPATP/ADP的的比比值值，改改善善脑脑血血流流
21、量量和和增增加加氨氨基基酸酸、葡萄糖的吸收利用。葡萄糖的吸收利用。人人参参皂皂苷苷可可促促进进脑脑内内蛋蛋白白质质合合成成的的增增加加，明明显显增增加加小小鼠鼠海海马马部部位位的的突突触触数数目目，对对多多种种化化学学药药品品造造成成的记忆障碍有显著改善作用。的记忆障碍有显著改善作用。第二十五页，共三十页。二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关关键键在在于于阻阻止止淀淀粉粉样样蛋蛋白白-AP-AP产产生生和和促促进进-AP-AP代代谢谢。合合用用非非类类固固醇醇消消炎炎镇镇痛痛药药抗抗炎炎治治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。三、抗氧化治疗药
22、三、抗氧化治疗药 药药物物干干预预可可提提高高ADAD患患者者体体内内抗抗氧氧化化系系统统水水平平，改改善善自自由由基基去去除除系系统统的的缺缺陷陷。如如褪褪黑黑素素、维维生生素素E E被被认认为为是是内内源源性性抗抗氧氧化化物物质质。近近年年来来较较广广泛泛报报道道的的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。银杏制剂也有一定的抗氧化效果。第二十六页，共三十页。1.1.左旋多巴左旋多巴对对何种何种药药物引起的物引起的锥锥体外系不良反响无效体外系不良反响无效A.A.地西泮地西泮 B.B.扑米扑米酮酮 C.C.氯氯丙丙嗪嗪 D.D.丙咪丙咪嗪嗪 E.E.尼可刹米尼可刹米2.2.左旋多巴左旋多巴对对抗精神病抗
23、精神病药药物引起的物引起的锥锥体外系不良病症无效是因体外系不良病症无效是因为为A.A.药药物阻断阿片受体物阻断阿片受体B.B.药药物阻断物阻断M M受体受体C.C.药药物冲物冲动动阿片受体阿片受体D.D.药药物阻断多巴胺受体物阻断多巴胺受体E.E.药药物冲物冲动动多巴胺受体多巴胺受体3.3.能降低左旋多巴能降低左旋多巴疗疗效的效的维维生素是生素是A.A.维维生素生素A B.A B.维维生素生素B1 C.B1 C.维维生素生素B2 B2 D.D.维维生素生素B6 E.B6 E.维维生素生素B12B121.C2.D3.D第二十七页，共三十页。4.4.以下关于卡比多巴的以下关于卡比多巴的说说法法错误
24、错误的的选项选项是：是：A.A.是是较较强强的多巴胺脱的多巴胺脱羧羧酶酶抑制抑制剂剂B.B.只有透只有透过过血血脑脑脊液屏障到达中枢才能脊液屏障到达中枢才能发挥发挥作用作用C.C.单单用无效用无效D.D.减少多巴胺在外周的生成减少多巴胺在外周的生成E.E.与左旋多巴合用治与左旋多巴合用治疗疗帕金森病帕金森病5.5.不用治不用治疗疗帕金森病的帕金森病的药药物物为为：A.A.左旋多巴左旋多巴B.B.美多巴美多巴C.C.安坦安坦D.D.东东莨菪碱莨菪碱E.E.阿托品阿托品4.B5.E 第二十八页，共三十页。第二十九页，共三十页。内容总结第十章 治疗中枢神经系统退行性疾病药。吸收：口服吸收容易。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反响。对震颤疗效较好，对僵直及运动缓慢较差。机制：抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。关键在于阻止淀粉样蛋白-AP产生和促进-AP代谢。药物干预可提高AD患者体内抗氧化系统水平，改善自由基去除系统的缺陷。E.阿托品第三十页，共三十页。