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1、药物化学教研室叶连宝叶连宝E- 重点药物地西泮地西泮美沙酮美沙酮氯丙嗪氯丙嗪溴新斯的明溴新斯的明肾上腺素肾上腺素氯苯那敏氯苯那敏普鲁卡因普鲁卡因普萘洛尔普萘洛尔硝苯地平硝苯地平胺碘酮胺碘酮卡托普利卡托普利西米替丁西米替丁奥美拉唑奥美拉唑阿司匹林阿司匹林布洛芬布洛芬环磷酰胺环磷酰胺氟尿嘧啶氟尿嘧啶阿莫西林阿莫西林头孢噻污钠头孢噻污钠氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星异烟肼异烟肼甲氧苄啶甲氧苄啶氟康唑氟康唑利巴韦林利巴韦林甲磺丁脲甲磺丁脲雌二醇雌二醇醋酸地塞米松醋酸地塞米松维生素维生素A维生素维生素C第三章第三章外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drug
2、s 传入神经传入神经外周外周神经神经 传出神经传出神经植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素o外周神经系统药物外周神经系统药物 o 影响传出神经系统影响传出神经系统 拟胆碱药o 抗胆碱药o 拟肾上腺素o 抗肾上腺素o 组组胺胺 H1受体-抗变态反应-H1受体拮抗剂o H2受体-抗溃疡药-H2受体拮抗剂o H3受体-中枢神经系统o 局局部部麻麻醉醉药药o1.拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugso一一.概述概述o乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮
3、存、释放、与受体作用、代谢突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙突触后膜突触后膜o乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢:(:(酯酶水解酯酶水解)受体受体分布分布生理功能生理功能激激动剂药动剂药物作用物作用拮抗拮抗剂药剂药物作用物作用MM1大大脑脑皮皮质质、海、海马马、纹纹状体、周状体、周围围神神经节经节和分泌腺体和分泌腺体与与传递传递神神经经元的元的兴奋兴奋冲冲动动有关、有关、调节调节大大脑脑的各种功能，并的各种功能，并调节调节汗腺和消化腺体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治治疗疗早老性痴呆早老性痴呆治治疗疗消化道消化道溃疡溃疡M2中枢神中枢神经经系系统较统较低低脑脑区和心区
4、和心脏脏等周等周围围效效应应器器组织组织引起心肌收引起心肌收缩缩力减弱、力减弱、心率降低、心率降低、传导传导减慢减慢有可能用于治有可能用于治疗疗冠心病和心冠心病和心动过动过速速治治疗疗心心动动徐徐缓缓性心性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒血管平滑肌舒张张、胃、胃肠肠道和膀胱平滑肌收道和膀胱平滑肌收缩缩、括、括约约肌松弛、瞳肌松弛、瞳孔孔缩缩小、腺体分泌增小、腺体分泌增加加治治疗痉挛疗痉挛性血管性血管病、手病、手术术后腹气后腹气胀胀、尿潴溜、尿潴溜治治疗疗慢性阻塞性呼慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制抑制钙钙离子通道离子通道缺乏特异
5、性配基缺乏特异性配基M5大大脑脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神神经节经节释释放乙放乙酰酰胆碱胆碱治治疗疗早老性痴呆早老性痴呆治治疗疗高血高血压压N2神神经经肌肉接肌肉接头头松弛骨骼肌松弛骨骼肌o二.药物o拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂o1.1.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂:胆碱受体胆碱受体与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合M-胆碱受体胆碱受体N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜
6、上骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)尼古丁尼古丁(Nicotine)M样作用样作用N样作用样作用（1）乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用,选择性不高选择性不高.发现过程（2）以乙酰胆碱为先导化合物）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱
7、作用亚乙基桥：亚乙基桥：“五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），），才能获得最大拟胆碱活性才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol Chloride氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质：性质：1.S（+）R（-）氯贝胆碱氯贝胆碱（BethanecholCh
8、loride）2.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（高（M3），），对心血管系统的作用对心血管系统的作用几乎无影响几乎无影响硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质：1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15M受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂Arecoline乙酰胆碱酯酶抑制剂乙
9、酰胆碱酯酶抑制剂水解反应水解反应酶的复活酶的复活可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂+Pralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂o溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名化学名：溴化：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基-3-(-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基 苯铵苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide发现及优化o理化性质理化性质o合成路线(CH3)2SO
10、4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3o作用机制o临床用途临床用途o溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o可用阿托品对抗可用阿托品对抗.o抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱的亲和力比乙酰胆碱更强更强,药物本身不是药物本身不是AChE催
11、化反应的底物催化反应的底物,只是在一段时只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)o1.他克林他克林(Tacrine):o氨基丫啶类；对氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱的抑制强度比毒扁豆碱弱,对对AD症状有明显改症状有明显改善；善；1993年美国年美国FDA批准用于治疗批准用于治疗AD症的第一个药物症的第一个药物.o2.多萘培齐多萘培齐(Donepezil):o对对AChE具有高度专一性具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性无肝毒性.199
12、71997年批准上市的第二个用于治疗年批准上市的第二个用于治疗ADAD症的药物症的药物.口服口服1次次/日日,用药方用药方便便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症o3.雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o1997年在瑞士上市第三种用于治疗年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物症药物.o4.美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate):o前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE；口服；口服1次次/周周(缓释药物缓释药物)5.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围
13、广，毒性较小，病人较治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻力等，也可用于儿童脑型麻痹。痹。2000年英国上市年英国上市6.石杉碱甲石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。记忆障碍。1996年我国年我国1.M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：莨菪生物碱：阿托品阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：
14、合成类：溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节第二节抗胆碱药抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）:有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度
15、不得超过，旋光度不得超过0.42.叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色3.酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph.加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃注意灭菌温度注意灭菌温度4.用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。等。毒性大。1 23456*化学名：化学名：化学名：化学名：-(-(羟甲基羟甲基羟甲基羟甲基)苯苯苯苯乙
16、酸乙酸乙酸乙酸-8-8-甲基甲基甲基甲基-8-8-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-3.2.1-3-辛酯硫酸盐一辛酯硫酸盐一辛酯硫酸盐一辛酯硫酸盐一水合物水合物水合物水合物氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品o特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕
17、醇（不对称）o药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱6-羟基：羟基：1.极性大，难以透过血极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱脑屏障，中枢作用弱2.口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。痛及平滑肌痉挛等。丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃
18、肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。溴丙胺太林溴丙胺太林PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光色，并微显绿色荧光M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性
19、力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与
20、酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂中枢性肌肉松弛药中枢性肌肉松弛药氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。疾病和肌肉肌肉疼痛。阻滞中枢内中间神经元
21、的冲动传递，使阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱 二氯化二氯化2,2-(1,4-二氧二氧-1,4-亚丁基亚丁基)双双(氧氧)双双N,N,N-三甲基乙铵三甲基乙铵二水合二水合物，又名司可林物，又名司可林1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯杂质限量
22、检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途：用途：本品为本品为去极化型去极化型外周外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉常用于气管内插管手术的全身麻醉412322阿曲库铵苯磺酸盐阿曲库铵苯磺酸盐1.对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构2.4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物3.在体内经在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小消除和酯解代谢，副作用小4.阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。具有雄甾烷母核，但无
23、雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环和环D，各有，各有一个乙酰胆碱样结构片断一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮库溴铵泮库溴铵o第三节第三节肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂oAdrenergic receptor agonists根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&受体受体受体受体12心脏效应细胞心脏效应细胞
24、血管平滑肌血管平滑肌扩瞳肌扩瞳肌毛毛发运动平滑肌发运动平滑肌激动剂激动剂（拟似）拟似）升压升压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂（肾上腺素作用的反转（肾上腺素作用的反转adrenalineneversal）降压降压改善微循环改善微循环突触前膜和后膜突触前膜和后膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪细胞血小板、脂肪细胞降血压降血压1心脏、肾脏、脑干心脏、肾脏、脑干强心和抗休克强心和抗休克心率失常心率失常高血压，心绞痛高血压，心绞痛2子宫肌、气管子宫肌、气管胃肠道、血管璧胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产反应物质的释放，防止早产3脂肪组织脂肪组
25、织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。产生肾上腺素样作用的药物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化学结构分类：按化学结构分类：1.儿茶酚胺类儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类按作用的受体分类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动肾上腺素能激动肾上腺素肾上腺素受体对下列受体对下列肾上腺素的反应性肾上腺素的反应性去甲去甲肾上腺素肾上腺素Norepinephr
26、ine肾上腺素肾上腺素Adrenaline异丙肾上腺素异丙肾上腺素Isoproterenol 受体：受体：去甲去甲肾上腺素肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 受体受体：异丙肾上腺素异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 去甲去甲肾上腺素肾上腺素拟肾上腺素药拟肾上腺素药按其是否与按其是否与 受体受体或或 受体作用分为三类：受体作用分为三类：直接作用药，即肾上腺素激动剂直接作用药，即肾上腺素激动剂间接作用药间接作用药混合作用药混合作用药o直接作用药(激动剂)o兴奋1-1-受体受体-升血压抗休克如甲氧明升血压抗休克如甲氧明o兴奋2-2-受体受体-降血压如去甲肾上腺素降血压如去甲肾上腺素o兴
27、奋1-1-受体受体-强心抗休克如多巴酚丁胺强心抗休克如多巴酚丁胺o兴奋2-2-受体受体-平喘防止早产如沙丁胺醇平喘防止早产如沙丁胺醇o药物药物o肾上腺素肾上腺素(Adrenaline)副肾碱副肾碱化学名化学名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiol肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:生物合成生物合成:o理化性质理化性质o1.白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末,无臭无臭,味苦味苦.o2.在水中极微溶在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油油和挥发油中不溶和挥发油中不溶3.酸碱性酸碱性:o在矿酸和氢
28、氧化钠溶液中易溶在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶o在中性和碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定o饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性反应o4.还原性还原性:易氧化易氧化水溶液露置空气及日光中水溶液露置空气及日光中氧化变色氧化变色,可加入抗氧化剂可加入抗氧化剂,避光密闭保存避光密闭保存5.消旋化消旋化R构型构型Adrenaline为左旋体为左旋体,活性比右旋体活性比右旋体12倍倍,消消旋体活性为左旋体的旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制注射剂应注意控制pH.o体内代谢体内代谢:o同时兴奋同时兴奋-受体和受体和-受体受体o用于过敏
29、性休克、心脏骤停、支气管哮喘的用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救急救,制止鼻粘膜和牙龈出血制止鼻粘膜和牙龈出血.o与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。术部位的出血。临床用途临床用途o合成合成ClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CNH3D-(CHOHCOOH)2o去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine)o去氧肾上腺素去氧肾上腺素o间羟胺间羟胺o天然的肾上腺素受体激动剂的天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为碳为R构型构型,合成药物的活性构型也合成药物的活性构型也应是应是R构型构型.o去甲肾上腺素去甲
30、肾上腺素(Norepinephrine):兴奋兴奋 -受体用于治疗休受体用于治疗休克和低血压克和低血压o甲氧明甲氧明(Methoxamine)多巴胺多巴胺(dopamine)兴奋兴奋 1-受体受体,用于低血压和抗休克用于低血压和抗休克为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋兴奋 -受体和受体和-受体受体,尤其是对心脏的尤其是对心脏的1-受受体的激动作用较强体的激动作用较强异丙肾上腺素异丙肾上腺素(Isoprenaline)兴奋兴奋-受体抗休克、强心、平喘受体抗休克、强心、平喘盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochlorideo苯环上不带有酚羟基苯
31、环上不带有酚羟基:不受不受COMT的影响的影响,作用时间延长作用时间延长;化合物极性降低化合物极性降低,易进入中枢易进入中枢,产生兴奋作用产生兴奋作用o-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基:不受不受MAO的氧化的氧化,作用时间延长作用时间延长,但但中枢毒性增加中枢毒性增加结构特点结构特点:(与肾上腺素对比与肾上腺素对比)o盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱o(Pseudophedrine Hydrochloride)(1S,2S)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇盐酸盐醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用没有直接作用,只有间接作用只有间接作用,中枢作用较小中枢作用较小
32、,一些复方感冒药一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂中用其作鼻充血减轻剂.沙丁胺醇沙丁胺醇(Salbutamol)选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显,作用持久作用持久;对心脏的对心脏的1-受体激动作用较弱受体激动作用较弱.临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.克仑特罗克仑特罗(Clenbuterol)选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,瘦肉精头晕、心悸、瘦肉精头晕、心悸、四肢颤抖、恶心、呕吐四肢颤抖、恶心、呕吐肾上腺素：肾上腺素：R（-）epinephrine酒石
33、酸去甲肾上腺素（酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），），查比旋度应为查比旋度应为-10-12盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素：临床（：临床（+）isoprenaline盐酸多巴胺盐酸多巴胺：无手性无手性dopamine*盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺：（：（+）dobutamine*pH4以下以下易易消旋消旋*&肾上腺素：肾上腺素：对对和和受体均有较强的激动作用，受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等支气管哮喘等去甲肾上腺素去甲肾上腺素用于各种休克用于各种休克盐酸异丙肾上腺素：为盐酸异丙肾上腺素
34、：为受体激动剂。用于支气管受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等和败血性休克等 盐酸多巴胺盐酸多巴胺：为为和和受体激动剂；多巴受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克胺受体激动剂。用于各种类型休克盐酸多巴酚丁胺：盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克心源性抗休克硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和不易被酯酶和COMT破坏，口服破坏，口服有效有效1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢用途：用途：2受体激动剂，平喘受体激动剂，平喘芳伯氨基芳伯氨基-重氮化重氮化-偶合反应偶合反应3
35、，5-二氯：不被二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心侧链手性中心强效选择性强效选择性2受体激动剂，心率失常，高血压受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用病和甲亢患者慎用瘦肉精瘦肉精盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗o第四节第四节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonists组胺组胺:Histamineo化学命名化学命名:4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑o体内活性物质体内活性物质o互变异构体互变异构体:组胺的生物合成组胺的生物合成:o组胺酸脱羧组胺酸脱羧组氨酸脱羧酶组氨酸脱羧酶组胺组胺贮存在肥大细胞中贮存
36、在肥大细胞中外界刺激（毒素水解酶食物化学品）外界刺激（毒素水解酶食物化学品）释放到细胞间液释放到细胞间液H1受体受体H2受体受体H3受体受体组胺的简介组胺的简介支气管和胃肠道平滑肌收支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困难滑肌痉挛，呼吸困难毛细血管扩张，管壁通透性毛细血管扩张，管壁通透性增加、水肿增加、水肿、痒痒、变态反应变态反应荨麻疹、荨麻疹、枯草热、风疹热、枯草热、风疹热、皮肤潮红、哮喘皮肤潮红、哮喘H1受体受体H受体拮抗剂的临床用途受体拮抗剂的临床用途oo主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过敏性鼻炎、支气管哮喘
37、等过敏性反应过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病疾病胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠壁细胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡H2受体受体H受体拮抗剂的临床用途受体拮抗剂的临床用途oo主要用于胃和十二指肠溃疡主要用于胃和十二指肠溃疡中枢神经系统中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等惊厥抽搐等H3受体受体按作用环节抗组胺药物可分为按作用环节抗组胺药物可分为:o组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂o阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药o受体拮抗剂直接受体拮抗剂直
38、接组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂间接间接哌罗克生哌罗克生对吸入组胺引起的支对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用气管痉挛有保护作用开发开发H1受体拮抗剂受体拮抗剂第一代抗组胺药第一代抗组胺药第二代抗组胺第二代抗组胺药药中枢抑制镇静副作用中枢抑制镇静副作用选择性差选择性差非镇静性非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂1981年年H1拮抗剂的发现拮抗剂的发现目前临床应用的目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类成六类亲脂性芳环部分亲脂性芳环部分乙二胺类乙二胺类氨基醚类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类丙胺类、哌啶类、三环类H1受体拮抗剂
39、代表药物受体拮抗剂代表药物:1.氨基醚类：苯海拉明氨基醚类：苯海拉明2.乙二胺类：曲吡那敏乙二胺类：曲吡那敏3.丙胺类丙胺类:马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏4.三环类三环类:盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶5.哌啶类哌啶类：阿司咪唑：阿司咪唑一、一、盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochlorideo氨基醚类抗组胺药氨基醚类抗组胺药o适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病o对中枢神经系统有较强的抑制作用对中枢神经系统有较强的抑制作用二、盐酸曲吡那敏二、盐酸曲吡那敏TripelennamineHydrochlorideo乙二胺类抗组胺药乙二胺类抗组胺药oH1受体
40、拮抗作用较强而持久，具有一定的受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗抗M胆碱和镇静作用。胆碱和镇静作用。西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）2-4-(4-氯苯基氯苯基)-苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐作用及临床用途作用及临床用途oCetirizine选择性作用于选择性作用于H1受体，作用强而持久，受体，作用强而持久，对对M胆碱受体和胆碱受体和5-HT受体的作用极小。受体的作用极小。oCetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。o临
41、床用作抗过敏药临床用作抗过敏药三、马来酸氯苯那敏三、马来酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate)o又名：扑尔敏又名：扑尔敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐二酸盐理化性质理化性质:1.白色结晶性粉末，无臭，味苦。白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性有升华性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其其1%水溶液水溶液pH为为4.05.02.鉴别反应鉴别反应:oChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试与枸橼酸醋酐试液液水浴加热水浴加热显红紫色显红紫色此为叔胺类反应此为叔胺类反应:
42、脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应均有此反应oChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀与高锰酸钾的稀硫酸试液反应硫酸试液反应红色消失红色消失高锰酸钾与马来酸反应高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色高锰酸钾的红色褪色,马来马来酸生产二羟基丁二酸酸生产二羟基丁二酸体内代谢体内代谢:o口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久o主要代谢物主要代谢物:*N-去一甲基去一甲基N-去二甲基去二甲基N-氧化氧化*马来酸马来酸酒石酸酒石酸(羟化羟化)临床用途临床用途:oChlorphenamineMaleate是一种较强是一
43、种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿儿o临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病种过敏性疾病o副作用：嗜睡、口渴、多尿副作用：嗜睡、口渴、多尿合成合成Chlorphenamine Maleate四、四、盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride 1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d环庚三烯环庚三烯-5-亚基亚基)哌啶盐酸盐哌啶盐酸盐倍半水合物倍半水合物临床用途临床用途:oCyproheptadine为三环类抗组胺药为三环类抗组胺药oCyproheptadine具
44、有较强的具有较强的H1受体拮受体拮抗作用抗作用(对外周对外周H1受体选择性较高受体选择性较高)，并具，并具有轻、中度的抗有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用o临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病它过敏性疾病o由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加的作用，服用一定时间后可见体重增加氯雷他定氯雷他定Loratadineo对外周对外周H1受体有受体有很高的亲和力，很高的亲和力，而对中枢而对中枢H1受体受体的作用却很低的作用却很低五、阿司咪唑五、阿司咪唑哌啶类药物哌啶类
45、药物又名：息斯敏又名：息斯敏作用特点作用特点:o1983年上市年上市o哌啶类选择性外周哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用o但有心脏毒性，但有心脏毒性，1999年由年由FDA决定撤出决定撤出o该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎季节性过敏性鼻炎o抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取原子
46、取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键两个碳原子键合后合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。P310P3105.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右
47、旋体活性高手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（几何异构体：反式（E）活性比顺式（活性比顺式（Z）大大o抗组胺药副作用抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用抗组胺药临床应用转氨酶升高转氨酶升高皮疹皮疹体重增加体重增加嗜睡（一代）嗜睡（一代）癫痫癫痫过敏性休克过敏性休克发音不清发音不清o以以80年代为界限：年代为界限：o第一代嗜睡：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他
48、定、西替利嗪、西替利嗪o第三代：第三代：咪唑斯汀，咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用质的双重作用 o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康咪唑类（酮康唑）唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应抗真菌药合用时更易发生不良反应o5.局部麻醉局部麻醉Local Anesthetics化学品化学品娱乐用品娱乐用品药品药品1846年以前的外科手术年以前的外科手术,是令人惨不忍睹的是令人惨不忍睹的;为了减少病人的痛苦为了减少病人的痛苦,手术必须在短短的几分手术必须在短短的几分钟内完成钟内完成.麻醉药的发现麻醉药的发现
49、:有机化学品的发现有机化学品的发现(乙醚、氯仿、笑气乙醚、氯仿、笑气),高层社会用来作为娱乐高层社会用来作为娱乐,比如用比如用笑气来使人发笑等笑气来使人发笑等1844年年,一个马戏团用笑气来使表演者不由自主地笑一个马戏团用笑气来使表演者不由自主地笑,但表演者在表演中吸入笑气过量但表演者在表演中吸入笑气过量,狂奔而摔倒狂奔而摔倒,至使大腿出血却无痛感至使大腿出血却无痛感,一牙科医生看见表演者的这一情形一牙科医生看见表演者的这一情形,试想将笑气应用试想将笑气应用于拔牙手术中于拔牙手术中,但失败了但失败了.1846年年,一位二年级的医科学生总结了前人的经验一位二年级的医科学生总结了前人的经验,用乙醚
50、麻醉用乙醚麻醉,无痛地摘除了一个病人的无痛地摘除了一个病人的一个肿瘤一个肿瘤,获得了成功获得了成功.从此从此,为人类打开了愉悦的麻醉手术史为人类打开了愉悦的麻醉手术史.麻醉药的发现麻醉药的发现麻醉药的分类麻醉药的分类:全身麻醉药全身麻醉药(作用于中枢神经作用于中枢神经)吸入性全身麻醉药吸入性全身麻醉药,静脉麻醉药静脉麻醉药局部麻醉药局部麻醉药(作用于神经末梢或神经干作用于神经末梢或神经干)局部麻醉药分类局部麻醉药分类1.芳酸酯类芳酸酯类:盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡、丁卡因、布他卡因因2.酰胺类酰胺类:盐酸利多卡因盐酸利多卡因、吡咯卡因、吡咯卡因3.氨基酮类氨基酮类:盐酸盐酸达克罗