《胰岛素类似物的临床应用教学文案.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰岛素类似物的临床应用教学文案.ppt（55页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、胰岛素类似物的临床应用速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构 人胰岛素是由人胰岛素是由A A链和链和B B链经二硫键连接而成，链经二硫键连接而成，共共5151个氨基酸。重组胰岛素与其结构完全相个氨基酸。重组胰岛素与其结构完全相同。同。胰岛素分子三级结构的胰岛素分子三级结构的B B链末端具有定向作用，链末端具有定向作用，使胰岛素分子与分子之间以反向序列形成稳使胰岛素分子与分子之间以反向序列形成稳定的、非共价键结合的二聚体。在锌离子存定的、非共价键结合的二聚体。在锌离子存在的情况下，三个胰岛素二聚体自我聚合成在的情况下，三个胰岛素二聚体自我聚合成稳定的六聚体。稳定的六聚体。皮下注射胰岛素后，
2、只有单分子和二聚体能皮下注射胰岛素后，只有单分子和二聚体能穿过毛细血管被吸收，六聚体必须解离后才穿过毛细血管被吸收，六聚体必须解离后才能吸收，该能吸收，该解离过程是胰岛素吸收的限速步解离过程是胰岛素吸收的限速步骤。骤。Figure 1.The Diffusion of Insulin.Insulin molecules form dimers and hexamers in solution.The diffusion of the hexamers is limited by their size;dimers and monomers diffuse more rapidly.速效胰岛素类
3、似物速效胰岛素类似物的结构的结构六聚体经皮下注射后解离为二聚体或单六聚体经皮下注射后解离为二聚体或单体，需要通过在组织间隙中扩散，使注体，需要通过在组织间隙中扩散，使注射部位的胰岛素得到稀释。射部位的胰岛素得到稀释。胰岛素浓度胰岛素浓度1010-4-4mol/L mol/L 六聚体；六聚体；10 10-5-5mol/L mol/L 二聚体；二聚体；10 10-8-8mol/L mol/L 单体。单体。延长了胰岛素皮下给药的其效时间。延长了胰岛素皮下给药的其效时间。速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构数数学学模模型型分分析析和和X X线线晶晶体体学学研研究究发发现现胰胰岛岛素素B B链链
4、上上第第2828位位的的脯脯氨氨酸酸(pro)(pro)残残基基在在二二聚聚体体的的形成中有重要作用。形成中有重要作用。同同时时观观察察到到胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子-1(IGF-1)-1(IGF-1)的的自自我我聚聚合合能能力力远远低低于于胰胰岛岛素素，而而其其B28B28和和B29B29位位氨氨基基酸酸位位置置恰恰好好与与胰胰岛岛素素相相反反，第第2828位位为为赖氨酸赖氨酸(lys)(lys)而第而第2929位为脯氨酸。位为脯氨酸。速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构把把胰胰岛岛素素B B链链上上的的第第2828位位脯脯氨氨酸酸与与第第2929位位赖赖氨氨酸酸颠颠倒倒后后产
5、产生生胰胰岛岛素素类类似似物物赖赖脯脯胰胰岛素（岛素（LisproLispro）。将将胰胰岛岛素素B B链链上上的的第第2828位位脯脯氨氨酸酸用用门门冬冬氨氨酸酸替替代代后后产产生生胰胰岛岛素素类类似似物物门门冬冬胰胰岛岛素素(Aspart)(Aspart)。LisproLispro和和AspartAspart的的自自我我聚聚合合能能力力大大大大低低于胰岛素而其生物活性没有改变。于胰岛素而其生物活性没有改变。速效胰岛素：速效胰岛素：Lispro Lispro 和和 Aspart AspartLisproLispro：B28B28脯氨酸脯氨酸与与B29B29赖氨酸赖氨酸对调对调AspartAs
6、part：B28B28脯氨酸脯氨酸换为换为天门冬氨酸天门冬氨酸作用原理：作用原理：进入皮下后聚合为六聚体少进入皮下后聚合为六聚体少 单体或二聚体吸收较人单体或二聚体吸收较人INSINS快快 平均起效时间较人胰岛素快平均起效时间较人胰岛素快 注射后注射后15min15min起效起效 30 3070min70min达峰达峰 持续约持续约2-52-5小时小时 Figure 2.The Amino Acid Sequence of Insulin Lispro.ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGl
7、nAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp诺和锐诺和锐TMTM 诺和锐诺和锐TM人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐六聚体六聚体六聚体六聚体单聚体单聚体单聚体单聚体Insulin Aspart Regular IsulinInsulin AspartRegular IsulinAspart药效学和药代动力学药效学和药代动力学胰胰岛岛素素类类似似物物的的起起始始吸吸收收率率大大于于RIRI，为为每每小小时时(67.4(
8、67.4土土7.4)7.4)对比对比(20.71.9)(20.71.9)，吸吸收收半半量量所所需需的的时时间间较较RIRI短短，为为(62.6(62.6土土8.7)min8.7)min对比对比(182.9(182.9土土14)min14)min。这这可可能能是是导导致致胰胰岛岛素素类类似似物物与与RIRI显显著著的的药药理理学学差异的主要因素。差异的主要因素。药效学和药代动力学药效学和药代动力学(1型糖尿病中型糖尿病中)Aspart 人胰岛素人胰岛素 人胰岛素人胰岛素 0min 0nim -30minTmax（min）40 40 97.5*97.5*80.O#80.O#Cmax（pmol/l）
9、493 215*239.0*493 215*239.0*AUC0-6h 71 52.9*56.671 52.9*56.6AUC0h-86.0 111.3 97.8 86.0 111.3 97.8*p0.0001;#p0.002*p0.0001;#p0.002AspartAspart与的峰浓度与的峰浓度(Cmax)(Cmax)是是RIRI的的2 2倍倍达峰时间达峰时间(Tmax)(Tmax)是是RIRI的二分之一的二分之一曲线下面积有差异，提示在曲线下面积有差异，提示在6h6h内的吸收量不相同内的吸收量不相同药效学和药代动力学药效学和药代动力学(2型糖尿病中型糖尿病中)Aspart 人胰岛素人胰
10、岛素 人胰岛素人胰岛素 0min 0min -30minTmaxTmax（minmin）61.761.7 90.2*82.5*90.2*82.5*CmaxCmax（pmol/lpmol/l）449.0 340.0#337.0#449.0 340.0#337.0#AUCAUC0h-0h-87.1 80.4 82.587.1 80.4 82.5 *p0.05;#p0.005 *p0.05;#p0.005 药效学和药代动力学药效学和药代动力学药药效效学学的的参参数数中中，葡葡萄萄糖糖的的最最大大输输注注率率及及输输注注总总量量没没有有差差异异，而而最最大大输输注注时时间间(TRmax)(TRmax)
11、胰胰岛岛素素类类似似物物明明显显早早于于RIRI，为为(99(99土土39)min39)min对对比比(179(179土土93)min93)min。两两者者在在体体内内的的代代谢谢清清除除率率类类似似而而体体内内滞滞留留时时间间却却有有显显著著差差异异，胰胰岛岛素素类类似似物物为为(101(101土土43)min43)min，RIRI为为(235(235土土147)min147)min，胰胰岛岛素素类类似似物物的的时时间间明显短于明显短于RIRI。药效学和药代动力学药效学和药代动力学与与临临床床最最相相关关的的胰胰岛岛素素药药理理学学参参数数包包括括起效时间起效时间、峰效应时间峰效应时间及及作
12、用持续时间作用持续时间。皮皮下下注注射射AspartAspart和和Lispro5-15minLispro5-15min起起效效，1-21-2小时达高峰，作用持续约小时达高峰，作用持续约4-54-5小时。小时。AspartAspart和和LisproLispro的的起起效效时时间间和和峰峰效效应应时时间间均均比比RIRI快快，作作用用持持续续时时间间短短，峰峰浓浓度度是是RIRI的的2-32-3倍倍，这这些些特特点点更更类类似似于于人人体体生生理分泌的胰岛素。理分泌的胰岛素。24 24 小时控制小时控制 1 1型糖尿病型糖尿病 Home et al.Diabetes Care 1998;21:
13、1904-1909.晚餐晚餐Insulatard早餐早餐中餐中餐p0.0001p0.0001p0.01诺和锐诺和锐 普通人胰岛素普通人胰岛素时间血浆血糖血浆血糖(mmol/l)68101214161806001200180024000600目的目的:与人胰岛素比较，胰岛素与人胰岛素比较，胰岛素AspartAspart在在基础量餐时量治疗模式中能更好的控基础量餐时量治疗模式中能更好的控制血糖，并减少低血糖的发生制血糖，并减少低血糖的发生以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的，这种设计方案是否会使结果向人胰的，这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚岛素偏倚?因此，进
14、行这项实验以探讨胰岛素因此，进行这项实验以探讨胰岛素AspartAspart治疗的最大益处治疗的最大益处Tamas et al.Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14065基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:概述概述为期为期1212周，多中心，随机，与人胰岛素平行对周，多中心，随机，与人胰岛素平行对照研究，照研究，426426例例1 1型糖尿病患者，年龄型糖尿病患者，年龄18701870岁岁患者接受患者接受 治疗，基础量治疗，基础量采用采用NPHNPH:n餐时注射餐时注射Aspart(Aspart(进餐前进餐前0505分钟分钟),),
15、或或n普通人胰岛素普通人胰岛素(进餐前进餐前 3030分钟之内分钟之内)优化调整餐时或基础胰岛素剂量优化调整餐时或基础胰岛素剂量评定评定:9 9个时间点血糖谱个时间点血糖谱,HbA,HbA1c1c,低血糖低血糖,不良反应不良反应,生活质量生活质量Tamas et al.Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:受试者基本资料受试者基本资料 胰岛素胰岛素 Aspart Aspart 人胰岛素人胰岛素例数例数=211 211 212212性别性别 (男性男性%)58 58 5555年龄年龄 (岁岁)35.6
16、 35.6 11.4 11.4 36.1 36.1 11.7 11.7BMI(kg/mBMI(kg/m2 2)24.2 24.2 2.9 2.9 24.0 24.0 2.9 2.9糖尿病病程糖尿病病程(年年)14.0 14.0 9.1 9.1 14.2 14.2 9.2 9.2Tamas et al.Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:胰岛素剂量调整方案胰岛素剂量调整方案根据根据9 9个时间点血糖谱调整个时间点血糖谱调整餐时量和基础量均可调整餐时量和基础量均可调整调整的标准调整的标准:5.0 mm
17、ol/l 7.0 mmol/l 7.0 mmol/l胰岛素剂量每次增加或减少胰岛素剂量每次增加或减少2U2UTamas et al.Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14Basal-bolus dose optimisation study:胰岛素剂量调整方案胰岛素剂量调整方案*血糖血糖 9 mmol/l测血糖时间测血糖时间 餐间睡前餐间睡前 血糖血糖(mmol/l)间隔时间（间隔时间（小时）小时）7.0早餐前早餐前减少减少2U夜间夜间 NPH增加增加2U夜间夜间 NPH三餐后三餐后90分钟分钟 减少减少2U餐前胰岛素餐前胰岛素 增加增加2U餐前胰岛素餐前
18、胰岛素 Aspart或人胰岛素或人胰岛素 Aspart或人胰岛素或人胰岛素午餐前晚餐前睡前午餐前晚餐前睡前 5 减少前一餐前减少前一餐前2U胰岛素胰岛素 增加前一餐前增加前一餐前2U胰岛素胰岛素Aspart或人胰岛素或人胰岛素 Aspart或人胰岛素或人胰岛素*午餐前，早餐前不注射午餐前，早餐前不注射NPH 5 早餐前增加早餐前增加NPH 晚餐前，午餐前不注射晚餐前，午餐前不注射NPH 5 午餐前增加午餐前增加NPH 睡前，晚餐前不注射睡前，晚餐前不注射NPHNPH 5 晚餐前增加晚餐前增加NPH午餐前，早餐前注射午餐前，早餐前注射NPH 5 减少减少2U早餐前早餐前NPH增加增加2U早餐前早
19、餐前NPH晚餐前，午餐前注射晚餐前，午餐前注射NPH 5减少减少2U午餐前午餐前NPH增加增加2U午餐前午餐前NPH 睡前，晚餐前注射睡前，晚餐前注射NPH 5 减少减少2U晚餐前晚餐前NPH 增加增加2U晚餐前晚餐前NPH Tamas et al.Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:胰岛素剂量胰岛素剂量0胰岛素胰岛素 Aspart Aspart人胰岛素人胰岛素*p 0.01 12周与基础值比较周与基础值比较平均每天剂量平均每天剂量(IU/kg)餐时胰岛素餐时胰岛素 基础胰岛素基础胰岛素餐时胰岛素
20、餐时胰岛素基础胰岛素基础胰岛素0.10.20.30.40.5*0.6基础值基础值最终值最终值Tamas et al.Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14 n=426*基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:血糖控制血糖控制 2 2基线基线12 周周胰岛素胰岛素 Aspart人胰岛素人胰岛素HbA1c(%)7.57.77.98.18.38.50*p 0.05)(p0.05)。Yki JarvinenYki Jarvinen等对等对426426名名2 2型糖尿病患者进行了型糖尿病患者进行了1 1年的年的研究，得出与上述一致的结论。研究，得出
21、与上述一致的结论。美国及欧洲大规模、多中心临床试验研究也证实应美国及欧洲大规模、多中心临床试验研究也证实应用用GlargineGlargine的低血糖事件发生率低。的低血糖事件发生率低。表明，与表明，与NPHNPH相比，相比，GlargineGlargine可使空腹血糖控制得更可使空腹血糖控制得更低，更有利于代谢控制。低，更有利于代谢控制。长效胰岛素类似物的研究进展长效胰岛素类似物的研究进展 脂肪酸酰化胰岛素脂肪酸酰化胰岛素 另另一一种种延延长长胰胰岛岛素素作作用用时时间间的的方方法法是是使使胰胰岛素可逆性结合血浆蛋白。岛素可逆性结合血浆蛋白。胰胰岛岛素素分分子子B B链链2929位位赖赖氨氨
22、酸酸侧侧链链上上通通过过酰酰基基化化连连接接一一个个非非必必需需脂脂肪肪酸酸后后，能能与与白白蛋蛋白白结结合合，延延缓缓与与胰胰岛岛素素受受体体结结合合，从从而而延延长长其半衰期。其半衰期。长效胰岛素类似物的研究进展长效胰岛素类似物的研究进展Detemir(NN304)Detemir(NN304)诺和诺德公司研制，诺和诺德公司研制，其结构是在人胰岛素其结构是在人胰岛素B B链第链第2929位赖氨酸上结合一个位赖氨酸上结合一个N-N-16-16-烷酸基的烷酸基的1414碳游离脂肪酸碳游离脂肪酸Iys(B29)-Iys(B29)-tetradecanoyltetradecanoyl，des(B30
23、)-human insulindes(B30)-human insulin。与与GlargineGlargine不同，不同，DetemirDetemir延缓作用的机制在于与循延缓作用的机制在于与循环中白蛋白可逆结合，由于仅有游离的环中白蛋白可逆结合，由于仅有游离的DetemirDetemir才具才具有生物活性，因此，它与白蛋白的结合及其缓慢地有生物活性，因此，它与白蛋白的结合及其缓慢地脱离，延长了其作用时间；脱离，延长了其作用时间；它也可与靶组织中的白蛋白结合，进一步延长其作它也可与靶组织中的白蛋白结合，进一步延长其作用时间，但它不能同时与白蛋白和胰岛素受体结合用时间，但它不能同时与白蛋白和胰
24、岛素受体结合。长效胰岛素类似物的研究进展长效胰岛素类似物的研究进展药代动力学研究显示，药代动力学研究显示，DetemirDetemir半衰期约为半衰期约为14h14h，由，由于没有晶体形成，皮下注射后很快吸收人血并与白于没有晶体形成，皮下注射后很快吸收人血并与白蛋白结合，结合后形成的复合物较大，不能经肾小蛋白结合，结合后形成的复合物较大，不能经肾小球滤出，其进入肝脏的时间迟于人胰岛素，能抑制球滤出，其进入肝脏的时间迟于人胰岛素，能抑制肝糖的生成。肝糖的生成。与与NPHNPH相比，健康志愿者皮下注射相同剂量的相比，健康志愿者皮下注射相同剂量的DetemirDetemir后并无明显作用峰值。后并无
25、明显作用峰值。临床研究发现，临床研究发现，DetemirDetemir的代谢调节作用与的代谢调节作用与RIRI相同，相同，但要达到相同血糖控制目标，但要达到相同血糖控制目标，DetemirDetemir的需要剂量比的需要剂量比NPHNPH大，其效价只有大，其效价只有NPHNPH的的24%-36%24%-36%，原因是它与胰岛，原因是它与胰岛素受体的亲和力降低，解离能力增加。素受体的亲和力降低，解离能力增加。DetemirDetemir可控制基础血糖，而不易引起低血糖的发生。可控制基础血糖，而不易引起低血糖的发生。长效胰岛素类似物的研究进展长效胰岛素类似物的研究进展 WW99-S32 Lilly
26、WW99-S32 Lilly公司研制的一种长效胰岛素类似物，公司研制的一种长效胰岛素类似物，在人胰岛素在人胰岛素B B链第链第2929位赖氨酸上结合一个位赖氨酸上结合一个N16-N16-烷酸基的烷酸基的1616碳游离脂碳游离脂N()-palmitoyl lys(B29)human N()-palmitoyl lys(B29)human insulin3insulin3。在动物模型中，静脉注射在动物模型中，静脉注射WW99-S32WW99-S32后，其作用维持时间后，其作用维持时间是人胰岛素的是人胰岛素的2 2倍，血浆半衰期则是人胰岛素的倍，血浆半衰期则是人胰岛素的7 7倍。皮倍。皮下注射下注射
27、WW99-S32WW99-S32作用时间更长。作用时间更长。与中效重组人胰岛素与中效重组人胰岛素Humilin LHumilin L相比，基础胰岛素曲线相比，基础胰岛素曲线更平坦，个体间变异性更低，空腹血糖更稳定。更平坦，个体间变异性更低，空腹血糖更稳定。与与NPHNPH相比，虽然相比，虽然WW99-S32WW99-S32在健康志愿者中表现出线性在健康志愿者中表现出线性药代动力学特征，但其效价只有药代动力学特征，但其效价只有NPHNPH的的20%-25%20%-25%，这在糖，这在糖尿病患者中也得到证实。尿病患者中也得到证实。WW99-S32WW99-S32是胰岛素发生酰基化的结果，可与白蛋白结合是胰岛素发生酰基化的结果，可与白蛋白结合配体结合，延长肽类药物作用时间。配体结合，延长肽类药物作用时间。谢 谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢