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1、大大环内内酯类及四及四环素及素及氯霉素霉素类抗生抗生素素任任课教教师：汪珊：汪珊日期：日期：2015年年10月月12日日学学习内容内容红霉素、林可霉素霉素、林可霉素的抗菌作用特点，作用机制，的抗菌作用特点，作用机制，临床床应用和不良用和不良反反应四四环素和素和氯霉素霉素的抗菌特点，作用机制，适的抗菌特点，作用机制，适应症，主要不良反症，主要不良反应及用及用药护理理大大环内内酯类是一是一类具有具有14 16元大元大环内内酯基本化学基本化学结构的抗生素构的抗生素 第一代第一代：1952年年第一个第一个大大环内内酯类抗生素抗生素红霉素霉素问世。世。第二代第二代：70年代起年代起陆续发展了展了第二代半
2、合成第二代半合成大大环内内酯类抗生素，抗生素，以以阿奇霉素、克拉霉素阿奇霉素、克拉霉素为代表。代表。第三代第三代：近年已：近年已发现不引起耐不引起耐药的的酮基基大大环内内酯抗生素。抗生素。2006-12-6 安万特公司成功研安万特公司成功研发第一个第三代大第一个第三代大环内内酯类抗生素抗生素泰利泰利霉素霉素（Telithromycin，商品名：，商品名：Ketek），但），但发现导致罕致罕见视力力损害和害和严重肝重肝损伤。美国雅培公司正开。美国雅培公司正开发第二个第三代大第二个第三代大环内内酯类抗生素抗生素噻霉素霉素红霉素霉素体内体内过程程1.吸收吸收：碱性不耐酸，口服用：碱性不耐酸，口服用肠
3、溶片或硬脂酸溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸静脉滴注用乳糖酸红霉素；霉素；2.分布：分布：较广，可透广，可透过胎胎盘但不易透但不易透过血血脑屏障，屏障，胆汁中胆汁中浓度最高度最高 3.消除：主要消除：主要经肝肝脏代代谢，胆汁排泄胆汁排泄 抗菌机理抗菌机理 与与50S50S亚基基结合合 抑制抑制肽酰基基转移移酶（-）转肽作用作用 mRNAmRNA位移位移 （-）蛋白合成蛋白合成抗菌作用抗菌作用 1.抗菌抗菌谱：与青霉素相似而略广：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌等 G-球菌：球菌：脑
4、膜炎双球菌、淋球菌等膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体螺旋体 放放线菌菌 某些某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首菌首选 支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌氧菌 相似：相似：略广：略广：易产生耐药性临床床应用用 耐青霉素的耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及、中度金葡菌感染及对青霉素青霉素 过敏的患者；敏的患者；军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、新生儿新生儿结膜炎膜炎 婴儿肺炎儿肺炎、白喉白喉带菌者菌者首首选 风湿湿热的的长期期预防及心内膜炎的防及心内膜炎的预防防 不良反不良反应 1.1.刺激刺激性性强：口服
5、口服胃胃肠道反道反应 主要不良反主要不良反应 静滴静滴血栓性静脉炎血栓性静脉炎 2.2.肝肝损害害：孕孕妇及肝病患者不宜用，及肝病患者不宜用，婴幼儿慎用。幼儿慎用。3.3.伪膜性膜性肠炎：炎：口服口服红霉素偶可致霉素偶可致肠道菌株失道菌株失调引起引起伪膜性膜性肠炎炎4.4.耳毒性耳毒性5.5.过敏性敏性6.6.药物配置与物配置与贮存存乳糖酸乳糖酸红霉素粉霉素粉针（忌用（忌用0.9%氯化化钠注射液溶解，以免凝注射液溶解，以免凝结），用注射用水溶解成，用注射用水溶解成5%溶液再用溶液再用5%葡萄糖稀葡萄糖稀释，并随即滴注。冰箱中保存不宜，并随即滴注。冰箱中保存不宜超超过一周，室温下不得超一周，室温
6、下不得超过24h。林可霉素林可霉素林可霉素林可霉素类抗生素包括：抗生素包括：1.林可霉素（林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）霉素，林肯霉素）2.克林霉素（克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）霉素）机制机制：与大：与大环内内酯类相同。相同。作用作用：抗菌：抗菌谱与与红霉素霉素类似。最主要特点是似。最主要特点是对各各类厌氧菌氧菌有有强大抗大抗菌作用，另主要抗菌作用，另主要抗革革兰阳性需氧菌阳性需氧菌，其次，其次为部分需氧革部分需氧革兰阴性球阴性球菌、人型支原体和沙眼衣原体。菌、人型支原体和沙眼衣原体。对革革兰阴性菌几乎无作用阴性菌几乎无作用。一、适应症一、适应症 敏感菌所致
7、的口腔、敏感菌所致的口腔、腹腔腹腔和和妇科妇科感染。治疗需氧革兰阳性球菌所致感染。治疗需氧革兰阳性球菌所致的的呼吸道呼吸道、骨骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。不能透过血及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。不能透过血脑屏障，故脑屏障，故不能用于脑膜炎不能用于脑膜炎。是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药。二、不良反应二、不良反应1.局部反应局部反应：肌肉部位有时疼痛、硬结及无菌性脓肿。长期静脉滴注：肌肉部位有时疼痛、硬结及无菌性脓肿。长期静脉滴注应注应注意静脉炎意静脉炎的出现。的出现。2.胃肠道反应胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、食欲不振、腹痛及：偶见恶心
8、、呕吐、食欲不振、腹痛及10%30%患者可出患者可出现腹泻，现腹泻，1%2%的病人可出现的病人可出现伪膜性肠炎，故用药过程应注意大便次伪膜性肠炎，故用药过程应注意大便次数数。3.过敏反应过敏反应：少数病人可出现药物性皮疹，：少数病人可出现药物性皮疹，偶见剥脱性皮炎偶见剥脱性皮炎.4.造血系统造血系统：偶可引起一过性中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小：偶可引起一过性中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小板减少等。板减少等。5.血清转氨酶轻度升高及黄疸血清转氨酶轻度升高及黄疸、肾功能异常肾功能异常。近年克林霉素不良反应情况受到国家卫生部高度关近年克林霉素不良反应情况受到国家卫生部高度关注，注，
9、2009年年7月国家卫生部发布月国家卫生部发布关于加强克林霉素注关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知射剂临床使用管理的通知，要求各级各类医疗机构，要求各级各类医疗机构要注意防范克林霉素注射剂说明书上未提示的、新的要注意防范克林霉素注射剂说明书上未提示的、新的严重不良反应，如：过敏性休克、呼吸系统损害、泌严重不良反应，如：过敏性休克、呼吸系统损害、泌尿系统损害（血尿）和急性肾功能损害等。尿系统损害（血尿）和急性肾功能损害等。克林霉素可增强克林霉素可增强神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞剂的作用，不宜加入剂的作用，不宜加入组成复杂的输液。组成复杂的输液。四四环素素类本本类是是化化学学两两性性物物质，可可
10、与与酸酸、碱碱成成盐，但但在在碱碱性性水水溶溶液液易易降降解解，在在酸酸性性水水溶溶液液稳定定，一一般般以以盐酸酸盐应用于用于临床。床。【体内过程体内过程】口服口服易吸收但不完全易吸收但不完全，抗酸，抗酸药、乳制品、抗、乳制品、抗贫血血药或食物中或食物中的的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子等金属阳离子发生生络合而妨碍其合而妨碍其吸收吸收。体内体内分布广泛分布广泛，主要在骨骼和牙，主要在骨骼和牙齿。不易。不易透透过血血脑屏障。屏障。主要主要在肝中代在肝中代谢，经胆和胆和肾脏排。存在肝排。存在肝肠循循环。【作用机制作用机制】(1)(1)抑制抑制细菌蛋白菌蛋白质合成。合成。与与细菌
11、核蛋菌核蛋白体白体30s30s亚基基A A位位结合，阻止合，阻止tRNAtRNA的的联结，而阻止而阻止肽链延伸。延伸。(2)(2)改改变细菌菌细胞膜通透性胞膜通透性，使胞内重，使胞内重要物要物质（核苷酸等核苷酸等）外漏，抑制）外漏，抑制DNADNA复复制。制。属于快速抑菌属于快速抑菌剂，抗菌，抗菌谱广。广。1.1.抗抗菌菌谱：包包括括革革兰阳阳性性和和阴阴性性菌菌、支支原原体体、衣衣原原体、立克次体、螺旋体和阿米巴体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫原虫等。等。2.2.对立克次体、支原体抑制作用立克次体、支原体抑制作用较强。3.3.间接抑制阿米巴原虫。接抑制阿米巴原虫。抗菌作用抗菌作用【临床应用临
12、床应用】衣衣原原体体、支支原原体体、立立克克次次体体、布布鲁病病和和霍霍乱乱弧弧菌菌感感染染的的首首选用用药 。立克次体感染立克次体感染斑疹斑疹伤寒寒支原体属感染支原体属感染肺炎肺炎衣原体属感染衣原体属感染性病性淋巴肉芽性病性淋巴肉芽肿等等对G G+、G G-杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药）对青霉素青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。敏者或耐青霉素的金匍菌感染。不良反不良反应 1.1.胃肠道胃肠道反应反应：2 2.二重感染（菌群交替症二重感染（菌群交替症）3 3.影响骨、牙的生影响骨、牙的生长 4.4.其他其他：长期大量期大量iv iv可造成可造成
13、严重肝、重肝、肾毒性肾毒性；偶偶见过敏反敏反应。常常见。早早期期为直直接接刺刺激激，后后期期是是由由于于对肠道道菌菌群群的的影影响响。表表现有有腹腹泻泻、恶心心和和食食欲欲下降。下降。i.vdi.vd可致静脉炎。可致静脉炎。概念：概念：长期使用广期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。感染称之。氯霉素霉素类【体内过程】脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后广泛分布于脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后广泛分布于全身各全身各组织和体液，在肝和体液，在肝脏与葡萄糖与葡萄糖
14、醛酸酸结合而合而灭活，活，原形原形药以及代以及代谢产物均从物均从肾脏排泄。排泄。氯霉素是肝霉素是肝药酶抑制抑制药。机制机制 与与细菌核蛋白体菌核蛋白体50s50s亚基基上的上的肽酰转移移酶结合，阻止合，阻止肽链延伸，使蛋白延伸，使蛋白质合成受阻。合成受阻。广广谱，对G G+、G G-菌均有抑制作用，高菌均有抑制作用，高浓度也有度也有杀菌菌作用。作用。作用特点：作用特点：对G G-菌作用菌作用较强，尤其，尤其对流感杆菌、肺流感杆菌、肺炎炎链球菌、球菌、脑膜炎球菌作用膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。螺旋体、沙眼衣原体有效。对结核分支杆菌、真菌、原虫
15、和病毒无效。抗菌作用抗菌作用1.伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选；首选；（次选氨苄、阿莫西林、（次选氨苄、阿莫西林、氧氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）2.G-耐药菌为主的重症感染耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓：细菌性脑膜炎、脑脓肿肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染类杆菌所致腹、盆腔感染3.立克次体感染立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼热、恙虫病）及衣原体沙眼4.眼内炎及全眼球炎眼内炎及全眼球炎（穿透力强）（穿透力强）临床床应用用 不不 良良 反反 应应1.1.抑制抑制骨髓造血骨髓造
16、血机能机能 可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少 与与剂量和量和疗程有关程有关 再障再障 与与剂量和量和疗程无关，少程无关，少见，但死亡率高。，但死亡率高。2.2.灰婴综合征灰婴综合征 新生儿、早新生儿、早产儿其肝代儿其肝代谢及及肾排泄功能不完善排泄功能不完善 氯霉素蓄霉素蓄积 呼吸、循呼吸、循环衰竭，衰竭，BP ，苍 白。出白。出现症状后症状后约40%患者在患者在 2-3天内死亡。天内死亡。禁用于新生儿、早产儿。禁用于新生儿、早产儿。二重感染：二重感染：比四比四环素少素少见；亦可致；亦可致肠道菌道菌 受抑而引起受抑而引起维生素缺乏生素缺乏 过敏反应：过敏反应：皮疹、血管性水皮疹、血管性水肿、结膜水膜水肿 神经系统：神经系统：视神神经炎、失眠、幻炎、失眠、幻视、中毒、中毒性精神病（大性精神病（大剂量）量）