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1、药物动力学药物转运速率过程药物转运速率过程 Zero order processes First order processesCapacity limited processes =nonlinear processesThe pharmacokinetic parametersn1.Biological half-life(t1/2)n2.Apparent Volume of distribution（Vd V Vc Vp）:n3.Total body clearance(TBCL):n4.Steady-state plasma concentration(Css)n5.Average s
2、teady-state plasma concentration()n6.Bioavailability(Fabs%and Frel%)n7.First-past effect（首关效应、首过效应）（首关效应、首过效应）n8.Loading dose()n9.(fss)达坪分数达坪分数红霉素的半衰期为红霉素的半衰期为t t1/21/2=1.5=1.53.0h3.0h；罗红霉素的半衰期罗红霉素的半衰期t t1/21/2=10.5h=10.5h；阿奇霉素的半衰期阿奇霉素的半衰期t t1/21/2=11=1114h14h。邻氯苯甲异唑青霉素邻氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是的消除速度常数是1.65h
3、1.65h-1-1；双氯苯甲异唑青霉素双氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是的消除速度常数是0.98h0.98h-1-1。药物动力学实验得出：药物动力学实验得出：新药新药研制研制又如又如:单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯 前者是后者的代谢产物前者是后者的代谢产物;前者前者生物利用度生物利用度为为100%100%，不存在首过效应；，不存在首过效应；后者后者生物利用度生物利用度仅有仅有50%50%，存在首过效应，存在首过效应;两者口服相同剂量时，后者只有一半的两者口服相同剂量时，后者只有一半的药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。新药新药研制研
4、制药物动力学实验得出：药物动力学实验得出：n三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率 药物名称药物名称 半衰期（半衰期（h h）血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）ST 4 55-80 ST 4 55-80 SD 17 45 SD 17 45 SM SM2 2 7 80 7 80 ST-ST-磺胺噻唑；磺胺噻唑；SD-SD-磺胺嘧啶磺胺嘧啶 ；SMSM2 2-磺胺二甲基异恶唑磺胺二甲基异恶唑 在临床用药方面在临床用药方面n通过药物动力学研究证实：通过药物动力学研究证实：n“唯有结构决定疗效唯有结构决定疗效”的概念，现在看的概念，现在看来已经不完全正确了。来已经不完全正确
5、了。药剂学与药剂学与生物药剂学生物药剂学 是指药物进入体内以后，能够是指药物进入体内以后，能够迅速、均匀迅速、均匀分布分布到全身各组织、器官和体液中，能到全身各组织、器官和体液中，能立即完成转立即完成转运间的动态平衡运间的动态平衡，从体内消除，把机体看成为，从体内消除，把机体看成为药物转运动态平衡的均一单元药物转运动态平衡的均一单元，即一个隔室称，即一个隔室称为单室模型为单室模型。Single Compartment Model 单室单室模型模型x；C；V单室模型静脉注射给药模型图单室模型静脉注射给药模型图X0ivk体内体内单室单室模型模型x；C；V单室模型静脉滴注给药模型图单室模型静脉滴注给
6、药模型图药物药物k0k体内体内单室单室模型模型tx；C；V单室模型血管外给药模型图单室模型血管外给药模型图Xakak药物药物X0F吸收部位吸收部位体内体内单室单室模型模型 单单室室模模型型是是最最简简单单、最最基基础础、理理论论上上也也相相当当成成熟熟的的一一种种模模型型。但但在在应应用用上上有有其其局局限限性性，不不少少药药物物不符合单室模型动力学特征。不符合单室模型动力学特征。因为：因为：n体内各部分的血流都有一定的流速；体内各部分的血流都有一定的流速；n血血浆浆中中的的任任何何物物质质向向体体内内各各部部位位分分布布都都需需要要一一定定的时间。的时间。n而药物是随血流进入各组织、器官和体
7、液，而药物是随血流进入各组织、器官和体液，n因此，因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。绝对符合单室模型的药物是不存在的。绝对符合单室模型的药物是不存在的。绝对符合单室模型的药物是不存在的。结论结论n如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统程度不同的两个独立系统，即，即“双室
8、模型双室模型”。n双室模型由于双室模型由于“分布速度分布速度”上的差别，将其分上的差别，将其分为两个隔室，即为两个隔室，即“中央室中央室”和和“周边室周边室”。Two Compartment Modeln中中央央室室：指指在在双双室室模模型型中中，一一般般将将血血流流丰丰富富、分分布布较较快快的的组组织织、器器官官称称为为中中央央室室。如如心心、肝肝、脾、肺、肾等。脾、肺、肾等。n周周边边室室：指指在在双双室室模模型型中中，一一般般将将血血液液供供应应较较少少、药药物物分分布布缓缓慢慢的的组组织织、器器官官称称为为周周边边室室。如肌肉、骨骼、脂肪等。如肌肉、骨骼、脂肪等。Two Compart
9、ment Modeln随随着着电电子子计计算算机机以以及及测测定定手手段段的的不不断断精精确确化化，双双室室模模型型有有了了较较深深入入的的研研究究，并并能能较较精精确确地地反反映映药药物物的的体体内内过过程程。它它既既既既阐阐阐阐明明明明了了了了药药药药物物物物进进进进入入入入机机机机体体体体与与与与离离离离开开开开机机机机体体体体的的的的规规规规律律律律，又又又又描描描描述述述述了了了了药药药药物物物物在系统内各隔室之间的转运情况在系统内各隔室之间的转运情况在系统内各隔室之间的转运情况在系统内各隔室之间的转运情况。n药药物物经经中中央央室室进进入入各各组组织织、器器官官，并并从从中中央央室
10、室消消除除，在在中中央央室室与与周周边边室室之之间间药药物物进进行行着着可可逆逆性性的的转转运运，因因而而周周周周边边边边室室室室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。的作用好似一个与中央室相连接的贮库。的作用好似一个与中央室相连接的贮库。的作用好似一个与中央室相连接的贮库。n一般假定药物消除发生在中央室。一般假定药物消除发生在中央室。Two Compartment Modeln三三室室模模型型是是两两室室模模型型的的扩扩展展，由由中中央央室室和和两两个个周周边边室室组组成成。药药物物以以很很快快的的速速度度分分布布到到中中央央室室（第第1室室），以以较较慢慢的的速速度度进进入入浅浅外外室室（第
11、第2室室），以以更更慢慢的的速速度度进进入入深深外外室室（第（第3室）室）。n中中央央室室与与二二室室模模型型中中相相同同，一一般般为为血血流流高高灌灌注注隔隔室室；浅浅外外室室为为血血流流灌灌注注较较差差的的组组织织或或器器官官，又又称称组组织织隔隔室室；深深外室为血流灌注更差的组织或器官，又称深部组织隔室。外室为血流灌注更差的组织或器官，又称深部组织隔室。n与二室模型同样，药物消除一般也发生在中央室。与二室模型同样，药物消除一般也发生在中央室。There Compartment Model模型的确定模型的确定n一种药物符合哪种模型，是由该药物在体内的全一种药物符合哪种模型，是由该药物在体内
12、的全部动态特征，特别是分布特征所决定，依据实验部动态特征，特别是分布特征所决定，依据实验数据来确定。数据来确定。n同一药物，由于实验条件或给药途径不同，可能同一药物，由于实验条件或给药途径不同，可能表现不同的隔室。表现不同的隔室。n应根据多种判据综合考虑。应根据多种判据综合考虑。n本章主要介绍二室模型。本章主要介绍二室模型。第一节第一节二室模型血管内给药二室模型血管内给药Inside blood vessel administration of two Compartment Modeliv iv单单室室模模型型静静脉脉注注射射给给药药药药物物动动力力学学参参数数可采用以下两种方法可采用以下两
13、种方法：（一）血药浓度法（一）血药浓度法（二）尿药浓度法（二）尿药浓度法 1 1 速率法速率法 2 2 亏量法亏量法一、静脉注射给药一、静脉注射给药 （一）血药浓度法（一）血药浓度法n1.1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3求基本药物动力学参数求基本药物动力学参数n4.4.求模型参数求模型参数n5.5.求其他药物动力学参数求其他药物动力学参数1 1、模型的建立、模型的建立 一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：药药物物经经静静脉脉注注射射后后，首首先先进进入入中中央央室室，然然后后
14、再再逐逐渐向周边室转运。渐向周边室转运。当当达达到到动动态态平平衡衡时时，周周边边室室也也把把一一部部分分药药物物返返回回中央室。中央室。另外，中央室内有一部分药物同时被消除掉。另外，中央室内有一部分药物同时被消除掉。如图：如图：静脉注射给药的模型图静脉注射给药的模型图双室双室模型模型X Xc c；C C；V Vc cX Xp p；C Cp p；V Vp pX X0 0ivk12k21k10中央室中央室周边室周边室 假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，
15、模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：（1 1）（2 2）中央室中央室周边室周边室n初始条件：当初始条件：当t t0 0时，时，n中央室药物量中央室药物量Xc=XXc=X0 0，周边室药物量，周边室药物量X XP P=0=0，药物全，药物全部在中央室。部在中央室。n将（将（1 1）和（）和（2 2）式联立得一阶线性齐次微分方程）式联立得一阶线性齐次微分方程组，在满足组，在满足初始条件初始条件初始条件初始条件 的情况下，采用拉氏变换法的情况下，采用拉氏变换法或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量与时间
16、的关系。结果如下与时间的关系。结果如下：2 2、血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系中央室和周边室药物量如下：中央室和周边室药物量如下：（3 3）（4 4）中央室中央室周边室周边室中央室和周边室药物浓度如下：中央室和周边室药物浓度如下：（5 5）（6 6）中央室中央室周边室周边室3 3、求基本参数（、求基本参数（A A、B B、）设则式中：式中：A A、B B称为经验常数；称为经验常数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。（7 7）（8 8）（9 9）A A、B B、是由
17、模型参数（是由模型参数（k k1212、k k2121、k k1010 ）构成构成 的，的，、分别可用下式表示分别可用下式表示:A A、B B、与与k k12 12、k k21 21、k k10 10的关系的关系（1010）（1111）A A、B B、与与k k12 12、k k21 21、k k10 10的关系的关系（1212）（1313）因因为为分分布布相相的的速速度度比比消消除除相相的的速速度度快快，即即，当当时时间间tt（或或充充分分大大）时时，e e-t-t e e-tt，e e-t-t则则与与e e-t-t相相比比是是相相对对小小量量，可可以以忽忽略略不不计计。即即，当当t t充充
18、分分大大时时，e e-t-t00，而而e e-t-t仍仍保保持持一定的数值。则（一定的数值。则（9 9）式可化简为：）式可化简为：应用残数法求应用残数法求A A、B B、（1414）n以以lgClgC1 1tt作图可得到一条直线，由直线的斜率作图可得到一条直线，由直线的斜率（b b1 1），即可求出），即可求出，由，由可求出消除相的生物可求出消除相的生物半衰期半衰期t t1/2()1/2()两边取对数，得：两边取对数，得：n以以lgClgC1 1tt作图可得到一条直线，直线外推至与纵作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（轴相交，得截距，由截距（lgBlgB），即可求出），即
19、可求出B B。n其其中中：C C1 1为为中中央央室室实实测测浓浓度度，BeBe-t-t为为外外推推浓浓度度，（C C1 1-Be-Be-t-t ）为残数浓度，设残数浓度为）为残数浓度，设残数浓度为CrCr。移项得移项得设设取对数得取对数得残数残数浓度浓度n以以lgCrtlgCrt作图亦为一条直线即残数线作图亦为一条直线即残数线,根据残数根据残数线的斜率线的斜率b b2 2和截距和截距a a2 2分别可求出分别可求出和和A A以及分布相以及分布相的生物半衰期的生物半衰期t t1/2()1/2()。n实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直接对血药浓度
20、时间数据回归分析求四个基本参接对血药浓度时间数据回归分析求四个基本参数。数。n在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当成单室模型。成单室模型。n因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须考虑。考虑。小结小结4 4、求模型参数（、求模型参数（k12k12、k21k21、k10k10）有了经验常数有了经验常数A或或B，即可求即可求k21首先求中央室的首先求中央室的表观分布容积表观分布容积VC因为：因为：当时间当时间t t0 0时时
21、所以：所以：又因为：又因为：所以：所以：求中央室的求中央室的VcVc求求k k2121、k k1010、k k1212（1 1）血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）（2 2）总体清除率（总体清除率（TBCLTBCL）（3 3）总表观分布容积（总表观分布容积（V V ）（4 4）周边室表观分布容积（周边室表观分布容积（V Vp p）5 5、求其他药物动力学参数、求其他药物动力学参数（1 1）血药浓度）血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积积积分分法法梯形法求静脉注射给药梯形法求静脉注射给药AUCAUC示意图示意图梯形法求梯形法求AUC梯形法求梯形法求AUC（2 2）总
22、体清除率（）总体清除率（TBCLTBCL）n总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。n式式中中V V为为双双室室模模型型总总表表观观分分布布容容积积。而而我我们们讨讨论论的的模模型型只只从从中中央央室室消消除除，所所以以总总体体清清除除率率的的公式可以写成：公式可以写成：（1）（2）因为因为又因为又因为所以所以所以：所以：（3）（3 3）总表观分布容积（）总表观分布容积（V V ）（4 4）周边室表观分布容积（）周边室表观分布容积（V VP P）二、尿药二、尿药浓度法
23、（双室）浓度法（双室）n n1 1.尿药排泄速率法尿药排泄速率法 求药物动力学参数求药物动力学参数n n2 2.亏量法亏量法 求药物动力学参数求药物动力学参数l至少有一部分或大部分药物以至少有一部分或大部分药物以原形原形从尿中排泄，从而可从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；l假设药物经肾排泄过程亦服从假设药物经肾排泄过程亦服从一级动力学过程一级动力学过程，则尿中，则尿中原形原形药物排泄的速率药物排泄的速率药物排泄的速率药物排泄的速率与该时与该时体内药物量体内药物量体内药物量体内药物量成成正比正比关系。关系。iv采用尿药浓度法求药动参数采用尿药浓
24、度法求药动参数应具备的条件应具备的条件理论依据理论依据iv1.尿药排泄速率法求药动参数尿药排泄速率法求药动参数和l上式的含义：单室模型、静脉注射给药、上式的含义：单室模型、静脉注射给药、瞬时瞬时瞬时瞬时 尿药速率尿药速率与时间的函数关系。与时间的函数关系。iv瞬瞬时时尿尿药药速速率率很很难难求求得得，实实际际中中应应用用的的是是平均速率与时间平均速率与时间的关系求动力学参数。的关系求动力学参数。即即l上式的含义：单室模型静脉注射给药上式的含义：单室模型静脉注射给药平均平均平均平均 尿药速率与尿药速率与时间的关系。时间的关系。l1 1 静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直静脉注射给药后，采
25、用尿药排泄速率法，通过直线斜率求得的是一级消除速度常数线斜率求得的是一级消除速度常数k k，而不是尿药，而不是尿药排泄速度常数排泄速度常数kuku；l2 2 理论上的理论上的dXu/dtdXu/dt应为应为t t时间的瞬时尿药排泄速率，时间的瞬时尿药排泄速率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某段间隔时间段间隔时间“t“t1 1tt2 2”内收集尿液，以该段时间内内收集尿液，以该段时间内的原型药物量的原型药物量“x“xu2u2-x-xu1u1”即即Xu Xu，除以该段集尿时，除以该段集尿时间间t t，得到一个平均尿药速度，得到一个平均尿药速度
26、“xu/t”“xu/t”。采用速率法求药动参数应注意三个问题采用速率法求药动参数应注意三个问题 已经有人证明，已经有人证明，“t“t1 1tt2 2”该集尿期之内的中点该集尿期之内的中点时间时间“t“tc c”的瞬时尿药速率的瞬时尿药速率“dx“dxu u/dt”/dt”与该段时与该段时间的平均速率间的平均速率“x“xu u/t”/t”基本相等基本相等,所以，可用所以，可用平均尿药速率代替瞬时尿药速率求药物动力学参平均尿药速率代替瞬时尿药速率求药物动力学参数。数。3 3 以以“xu/ttc”“xu/ttc”作图时，实验数据点常作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测会出现
27、较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。定误差很敏感，求得参数误差较大。理论依据理论依据ivl式中：式中：dxdxu u/dt/dt：药物经肾排泄的速率；药物经肾排泄的速率；x x：t t时间体内的药物量；时间体内的药物量；K Ke e:一级肾（或尿）排泄速度常数；一级肾（或尿）排泄速度常数；X XU U：经肾排泄的原型药物量。经肾排泄的原型药物量。2.亏量法求药动参数亏量法求药动参数和理论依据理论依据iv2.亏量法求药动参数亏量法求药动参数和含义：含义：单室模型、静脉注射、单室模型、静脉注射、给药，给药，t时间尿中原型药物量时间尿中原型药物量与时间的函数关系。与时
28、间的函数关系。当当t时时即：即：亏量亏量与时间的关系与时间的关系 此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药物的此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药物的亏量亏量与时间的函数关系。与时间的函数关系。为尿中原型药物总量；为尿中原型药物总量；为亏量。为亏量。l以以 回归，通过斜回归，通过斜率求率求k k，通过截距求，通过截距求k ku u。两边取对数，得：两边取对数，得：tl第一、亏量法的优点：第一、亏量法的优点：l亏亏量量法法作作图图时时，对对误误差差因因素素不不甚甚敏敏感感，试试验验数数据据点点比比较较规规则则，偏偏离离直直线线不不远远，易易作作图，求得的图，求得的k k值值较尿药排泄
29、速度法较尿药排泄速度法准确准确。亏量法与尿药排泄速度法的特点：l第二、亏量法的缺点：第二、亏量法的缺点：l亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为7 7个个t t1/21/2，且整个集尿时间，且整个集尿时间不得丢掉任何一份不得丢掉任何一份尿样尿样，对，对t t1/21/2很长的药物来说，采用该法比很长的药物来说，采用该法比较困难，这是亏量法应用上的局限性。较困难，这是亏量法应用上的局限性。亏量法与尿药排泄速度法的特点：l第三、尿药排泄速度法的优点：第三、尿药排泄速度法的优点：l相比之
30、下，尿药排泄速度法集尿时间只相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只需需3 34 4个个t t1/21/2，且作图确定一个，且作图确定一个只需要连只需要连续收集两次尿样续收集两次尿样，不一定收集全过程的，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。尿样，因此，较易为受试者所接受。亏量法与尿药排泄速度法的特点：l第四、尿药排泄速度法的缺点：第四、尿药排泄速度法的缺点：l尿药排泄速度法，是以尿药排泄速度法，是以“xu/ttc”“xu/ttc”作图时，实验数据点作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误图线对于测定误差很敏
31、感，求得参数误差较大。差较大。亏量法与尿药排泄速度法的特点：n在在双室模型双室模型线性肾排泄动力学线性肾排泄动力学过程过程中，原形药物中，原形药物的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公式表示为：比关系，用公式表示为：二、尿药排泄数据的处理二、尿药排泄数据的处理n 为为原原形形药药物物的的瞬瞬时时排排泄泄速速率率；k ke e为为一一级级肾肾排排泄速度常数；泄速度常数；x xc c为中央室任一时间的药量。为中央室任一时间的药量。中央室的药量与时间的关系如下：中央室的药量与时间的关系如下：代入右式代入右式AB 上式含义：双室模型静脉注射给药
32、，尿中原形药物排泄上式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形药物排泄的的瞬时速率或平均速率瞬时速率或平均速率与时间的函数关系。与时间的函数关系。tc表示中间时刻的时间，表示中间时刻的时间，tc=（t1+t2)/2即则尿药速率法求药物动力学参数尿药速率法求药物动力学参数 对对志志愿愿者者而而言言，尿尿中中原原形形药药物物的的瞬瞬时时速速率率很很难难求求出出，实实际际工工作作中中常常用用某某段段集集尿尿期期间间的的平平均均速速率率对对该该段段时时间间的的中中点点时时间间作作图图，其其半半对对数数图图形形为为一一条条二二项项指指数数曲曲线线，即即用用Xu/tXu/t代代替替dXu/dt dXu/dt，
33、采采用用“残残数数法法”求求出出AA、BB、和和值值。模型转运参数的求法如下：模型转运参数的求法如下：所以一级肾排一级肾排泄速度常泄速度常数数 求k21、k12、k10 与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，根据尿中原形药物量求药物动力学参数。根据尿中原形药物量求药物动力学参数。亏量法求药物动力学参数亏量法求药物动力学参数 n当当tt时，则尿中原型药物排泄的总量为：时，则尿中原型药物排泄的总量为：n则亏量：则亏量：含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物的亏量与时间的函数关系的亏量与时间的函数关系设则采用残数
34、法来求采用残数法来求AA、BB、四个基本参数，四个基本参数，再求其他药物动力学参数。再求其他药物动力学参数。双室模型静脉滴注给药双室模型静脉滴注给药Intravenous injection of two Compartment Model血药浓度法血药浓度法n1.1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3求基本药物动力学参数求基本药物动力学参数n4.4.求模型参数求模型参数n5.5.求其他药物动力学参数求其他药物动力学参数双室双室模型模型X Xc c；C C1 1；V Vc cX Xp p；C C2 2；V Vp p药物药物k0k12
35、k21k10中央室中央室周边室周边室1 1、模型的建立、模型的建立见下图中央室药物动态变化包括四个方面中央室药物动态变化包括四个方面：n药物从体外以恒速滴入，补充中央室内的药量；药物从体外以恒速滴入，补充中央室内的药量；n药物从中央室以药物从中央室以k k1212的速度向周边室转运；的速度向周边室转运；n药物从周边室以药物从周边室以k k2121的速度向中央室转运；的速度向中央室转运；n药物以药物以k k1010的速度从中央室消除。的速度从中央室消除。对中央室对中央室对周边室对周边室周边室内的药物的动态变化包括二个方面：周边室内的药物的动态变化包括二个方面：n药物以药物以k k1212的速度从
36、中央室进入周边室；的速度从中央室进入周边室；n药物以药物以k k2121的速度从周边室返回中央室。的速度从周边室返回中央室。X Xc c、X Xp p 分别为中央室和周边室的药量；分别为中央室和周边室的药量；V Vc c、V Vp p分别为中央室和周边室的表观分布容积；分别为中央室和周边室的表观分布容积；k k12 12 为从周边室向中央室转运的一级速度常数；为从周边室向中央室转运的一级速度常数；k k21 21 为从中央室向周边室转运的一级速度常数；为从中央室向周边室转运的一级速度常数；k k10 10 为从中央室消除的一级速度常数；为从中央室消除的一级速度常数；k k0 0 为为零级静脉滴
37、注速度常数零级静脉滴注速度常数。Po.Po.符号的含义如下符号的含义如下：n对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。2.2.血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系n在满足模型的初始条件：当在满足模型的初始条件：当t=0t=0时，时，X Xc c=X=Xp p=0=0，解上，解上述微分方程组，得：述微分方程组，得：中央室药量中央室药量-时间时间中央室药物浓度中央室药物浓度-时间时间C=Xc/Vc12n双双室室模模型型静静脉脉滴滴注注给给药药中中央央室室的的药药量量
38、（或或药物浓度）与时间的函数关系药物浓度）与时间的函数关系。nk0为为零零级级静静脉脉滴滴注注速速度度常常数数，、分分别别为为分分布布相相和和消消除除相相的的混混杂杂参参数数。Vc为为中中央央室室的的表表观观分分布布容容积积，T为为静静脉脉滴注时间。滴注时间。n中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。数主要以中央室为主。公式含义公式含义（1 1）滴注期间的血药浓度）滴注期间的血药浓度-时间过程时间过程滴注期间：滴注期间：t=Tt=T32345（2 2）滴注停止后血药浓度）滴注停止后血药浓度-时间过程时间过程滴注停止后：滴注停止后：t=
39、T+t623 3、求基本药物动力学参数、求基本药物动力学参数设6n根据上式，按残数法求出、R和S，然后再分别求其它参数如：Vc、k12、k21、k10和V等。第二节第二节二室模型血管外给药二室模型血管外给药Outside blood vessel administration of two Compartment ModelPo.Po.一、模型与函数关系式的建立一、模型与函数关系式的建立n1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3残残数数法法求求基基本本药药物物动动力力学学参参数数4 4求求其其它药物动力学参数它药物动力学参数血药浓度法
40、血药浓度法Po.Po.n血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。给药，粘膜给药等。n与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物过程，药物逐渐进入逐渐进入血液循环，而静脉给药，药物血液循环，而静脉给药，药物几乎几乎同时进入同时进入血液循环。血液循环。n血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。描述，这种模型称之为一级吸收模型。1 1模型的建立模型的建立Po.Po.血管外给药的模型图血管外给药的模型
41、图双室双室模型模型X Xc c；C C1 1；V Vc cX Xp p；C C2 2；V Vp pX Xa akak12k21k10中央室中央室周边室周边室x0给药给药部位部位 X X0 0 、X X 分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；X Xc c、X Xp p 分别表示中央室和周边室的药量；分别表示中央室和周边室的药量；C C、C C p p 分别表示中央室和周边室的药物浓度分别表示中央室和周边室的药物浓度;V Vc c、V Vp p分别表示中央室和周边室的表观分布容积；分别表示中央室和周边室的表观分布容积；k k12 12 表示从周边室向中
42、央室转运的一级速度常数；表示从周边室向中央室转运的一级速度常数；k k21 21 表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；k k10 10 表示从中央室消除的一级速度常数；表示从中央室消除的一级速度常数；k ka a 表示一级吸收速度常数。表示一级吸收速度常数。Po.Po.符号的含义如下符号的含义如下：根据模型图建立微分方程如下根据模型图建立微分方程如下：对给药部位：对给药部位：对中央室：对中央室：对周边室：对周边室：n三式组成的方程组称为三式组成的方程组称为三维线性常数齐次微分三维线性常数齐次微分方程组方程组。2.2.血药浓度与时间的函数关系血药浓度与
43、时间的函数关系n在满足模型的初始条件：当在满足模型的初始条件：当t=0t=0时，时，X=XX=X0 0，X X1 1=X=X2 2=0=0，解上述微分方程组，得：，解上述微分方程组，得：中央室药量中央室药量-时间时间中央室药物浓度中央室药物浓度-时间时间C=Xc/Vcn双双室室模模型型血血管管外外给给药药中中央央室室的的药药量量（或或药药物浓度）与时间的函数关系物浓度）与时间的函数关系。nka为吸收相的以及消除速度常数，为吸收相的以及消除速度常数，n、分别为分布相和消除相的混杂参数。分别为分布相和消除相的混杂参数。nVc为中央室的表观分布容积，为中央室的表观分布容积，nF为生物利用度。为生物利
44、用度。n如下图：如下图：公式含义公式含义n从血药浓度-时间曲线可以看出，药物浓度先上升，后下降，最后平稳的减少，可将曲线分为a、b、c三个部分，即三个时相。吸收相吸收相分布相分布相消除相消除相3 3、残数法估计基本参数、残数法估计基本参数 假设假设 n中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。数主要以中央室为主。则中央室药物浓度则中央室药物浓度-时间的函数关系式变为：时间的函数关系式变为：n因为：因为：kaka 。n根根据据上上式式，应应用用两两次次残残数数法法，即即可可求求出出基基本本参参数数N N、L L、M M、kaka、。基本公
45、式如下：。基本公式如下：求得求得MM和和求得求得L L和和求得求得NN和和k ka ak ka a，当当tt时时k ka a当当tt时时见图见图3 3、4 4图图3.3.双室双室模型模型血管血管外给外给药血药血药浓药浓度度-时间时间图图图图4.4.双室双室模型模型血管血管外给外给药血药血药浓药浓度度-时间时间半对半对数图数图末端末端直线直线第一条第一条残数线残数线第二条第二条残数线残数线第四节第四节模型的确定模型的确定Compartment Model前 言n经典药物动力学研究的理论基础是隔室经典药物动力学研究的理论基础是隔室模型理论，其计算结果的可靠性，首先模型理论，其计算结果的可靠性，首先
46、依赖于模型的准确性。在药物动力学研依赖于模型的准确性。在药物动力学研究中，实验测定了不同时间的血药浓度，究中，实验测定了不同时间的血药浓度，然后进行数据处理。然后进行数据处理。n此时，首先遇到的问题是，此时，首先遇到的问题是，该药物属于该药物属于几室模型几室模型?是单室模型还是双室模型或其是单室模型还是双室模型或其它多室模型它多室模型？只有确定模型以后，才可？只有确定模型以后，才可能正确求出有关药物动力学参数，对该能正确求出有关药物动力学参数，对该药物的动力学特征作出正确的评价。药物的动力学特征作出正确的评价。前 言n一般情况下，可先用半对数纸作图，进一般情况下，可先用半对数纸作图，进行初步判
47、断。若所得为一直线，则可能行初步判断。若所得为一直线，则可能是单室模型；若不是直线，则可能是多是单室模型；若不是直线，则可能是多室模型，要作进一步判断。室模型，要作进一步判断。前 言模型的判别方法模型的判别方法n一、作图法一、作图法n二、残差平方和（二、残差平方和（SMNSMN）法）法n三、拟合度（三、拟合度（r r2 2）法）法n四、四、AICAIC法法n五、五、F F检验法检验法一、作图法n例如，某药物静脉注射给药，于不同时间例如，某药物静脉注射给药，于不同时间测得血药浓度数据，见下表测得血药浓度数据，见下表1。n 表表1 静脉注射给药血药浓度时间数据静脉注射给药血药浓度时间数据 t(h)
48、0.033 0.25 0.5 1.0 1.5 2.0 C(mg/ml)7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 t(h)3.0 4.0 6.0 12.0 C(mg/ml)2.75 2.20 1.90 1.56n根根据据表表中中的的数数据据，以以血血药药浓浓度度的的对对数数（lgC)对时间（对时间（t）作图，结果见图）作图，结果见图1。n根据图根据图1 初步判断：该药不是单室模型，因初步判断：该药不是单室模型，因其半对数图不呈直线，因此可能是双室或其半对数图不呈直线，因此可能是双室或三室模型。三室模型。二、残差平方和(SUM)判断n式中，式中，Ci为实测浓度；为实测浓度；为根据
49、设定的模为根据设定的模型计算的浓度。型计算的浓度。残差平方和公式为：残差平方和公式为：（1）n将上述数据按双室模型静脉注射给药模型将上述数据按双室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：处理，得药物动力学方程如下：（2）根据残差平方和公式求得：根据残差平方和公式求得：SUM=0.2428按双室静注按双室静注处理处理按三室静注按三室静注处理处理n将上述数据按三室模型静脉注射给药模型将上述数据按三室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：处理，得药物动力学方程如下：（3）根据残差平方和公式求得：根据残差平方和公式求得：SUM=0.4196n因为：因为：0.24280.4196 对同
50、一组实验数据，求出对同一组实验数据，求出SUM值，值，SUMSUM值值小小，说说明明所所选选择择的的模模型型能能较较好好地地拟拟合该药物的理论合该药物的理论，判别该药物为双室模型。，判别该药物为双室模型。结结论论n根据拟合度公式根据拟合度公式n按按双双室室模模型型求求得得拟拟合合度度值值为为：=0.998554；n按三室模型求得拟合度值为：按三室模型求得拟合度值为：=0.997501三、拟合度()法进一步判断拟合度公式为拟合度公式为:n因为因为:0.9985540.997501n所所以以，根根据据对对同同一一组组实实验验数数据据求求出出的的拟拟合合度度值值大大，说说明明所所选选择择模模型型能能