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1、各论第二章含氮类药物的分析有机含氮类药物的分类1.芳胺类药物对氨基苯甲酸酯类酰胺类2.芳煌胺类药物J苯乙胺类芳氧丙醇胺类3.杂环类药物毗嗥类吩嚏嗪类苯并二氮杂卓类4.生物碱类药物*第一节芳胺类药物的分析1、对氨基苯甲酸酯结构通式 0RiHN C-OR2(1)主要化学性质芳伯氨基：显重氮化-偶合反响酯键或酰胺键：水解反响脂烧胺侧链叔胺氮原子：弱碱性(2)典型药物COOC2H5COOC2H5H2NCOOCH2cH2N(G2H5)2 HCI苯佐卡因(Benzocaine)苯佐卡因(Benzocaine)盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)ch3(ch2)3nhch3(ch2)
2、3nhCOOCH2cH2用0七)2 HCI盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride)COOCH2cH2N(C2H亮.HCI盐酸氯普鲁卡因(Chloroprocaine Hydrochloride)二、鉴别试验（一）化学鉴别试验1、沉淀反响氯氟卓阿普嗖仑盐酸氟西泮 + KBiU ”橙红色沉淀氯硝西泮可以相互区别。阿普哇仑+遇硅鸨酸一白色沉淀，药典中也用于鉴别。2、水解后呈芳伯胺反响氯氮卓和奥沙西泮，其反响如下:3、硫酸荧光反响本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。例如:地西泮一黄绿色艾司睫仑一天蓝色4、分解产物的反响本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃
3、烧法破坏，显氯化物反响。Ch.P用于地西泮和 三噗仑药物的鉴别。5、氯化铜焰色反响分子结构中含有氯元素的药物，在铜网上燃烧发出CuCL绿色火焰。此反响药典未用于 本类药物鉴别。（二）紫外特征吸收和红外吸收光谱红外吸收光谱：已用于地西泮、阿普口坐仑、艾司理仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮 的鉴别。（三）TLC法1、常用的五种苯并二氮杂卓类药物的TLC法按常规法点样10”于硅胶G薄层板上，以苯-丙酮（3 ： 2）为展开剂，饱和15min,用上行 法展开15cm,挥发溶剂，用稀硫酸喷雾，于1050c干燥30min,置紫外灯下检视荧光斑点。 2、酸水解产物的TLC法利用苯并二氮杂卓类药物经酸水解产生
4、的二苯甲酮衍生物进行鉴别。由于不同的苯并二氮杂 卓类药物水解后可能会获得相同的二苯甲酮衍生物，因此本法的专属性较差。三、特殊杂质检查(一)有关物质检查Ch.P收载的八种本类药物，除氯氮卓外，其余均作此项检查。其检查方法除了三噗仑采用 GC法外，其余均用TLC法进行检查。USP(24)和BP(2000)中对氯氮卓都规定了此项检查, 而且均用TLC法进行检查。1、地西泮中有关物质的检查地西泮在合成过程中因其副反响，可能引入N.去甲基苯甲二氮卓及化学结构不清的有关物 质，可采用TLC法中的高低浓度比照法进行检查。2、氯氮卓中有关物质的检查USP(24)用TLC法检查氯氮卓中的有关物质，并规定其分解产
5、物2.氨基5氯2.苯甲酮含量 不得 过0.01%；中间体7.氯3二氢5苯基4.苯并二氮杂卓2酮4氧化物含量 不得过0.1%o3、氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法(二)降解产物的检查地西泮注射液列入此项检查，因本品在贮藏过程中有可能分解成2.甲氨基5.氯.二苯甲酮等 杂质。采用HPLC法进行检查。一、结构与性质 1、基本结构与代表药物 毗碇类药物均含毗咤环，0、 NHNH2 ”异烟期 卜H3CyNC卜hyVy 00硝苯地平基本结构为：O1一ch3尼可刹米hQCH3)2第五节口比咤类药物的分析2、主要理化性质(1) 口比咤环弱碱性：非水碱量法测定含量或沉淀反响鉴别此咤环的开环反响(2)二氢毗咤
6、环还原性：氧化还原反响鉴别或氧化还原滴定法测定含量不稳定性：其分析应避光操作，同时应检查引入的特殊杂质(3)取代基异烟腓：丫位上酰肿基还原性：氧化还原反响鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些锻基试剂发生缩合反响，鉴别或比色法含量测定酰胺键易水解引入特殊杂质游离耕尼可刹米：B位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故 可以此进行鉴别。硝苯地平：硝基具有氧化性光谱特征二、鉴别试验1、毗咤环的反响(1)毗咤环的开环反响本反响适用于此咤环的B或丫位上的氢被竣基衍生物所取代的毗咤类药物。 戊烯二醛反响(k6nig反响)eg.尼可刹米的鉴别：取本品1滴，加水50m
7、L摇匀，分取2mL加滨化氟试液2ml与2.5% 苯胺溶液3ml,摇匀，溶液渐显黄色。二硝基氯苯反响eg. BP异烟脱注射液的鉴别：取本品适量(约相当于异烟脱25mg),加乙醇5mL加硼砂 0.1g及5%的2,4-二硝基氯苯乙醇溶液5ml,水浴蒸干，继续加热lOmin,残渣加甲醇10ml 搅拌溶解后，即显紫红色沉淀反响 Cu(SCN)2 1(NH4)2SO4eg.尼可刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml,摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氧酸镂试液3 滴，即生成草绿色沉淀。2、二氢瞰咤的解离反响二氢毗咤类药物与碱作用，二氢毗咤环1,4.位氢均可发生解离，形成p-7t共软而发生颜色变 化，可用于鉴别。eg.
8、硝苯地平的鉴别：取本品约25mg,加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠溶液35滴, 振摇，溶液显橙红色。3、酰脱基的反响 (1)还原反响- 4Agl+ N2T - 4NH4NO3 十4H9- 4Agl+ N2T - 4NH4NO3 十4H9eg.异烟游的鉴别：取本品约10mg,置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml, 即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。(2)缩合反响CHOnOCH；4、分解产物的反响eg.尼可刹米的鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3mL加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。5、重氮化.偶合反响eg. BP硝苯地平的鉴别：取本品25mg,
9、加10ml混合溶液(盐酸：水：乙醇=1.5 ： 3.5 ： 5), 温热，加入锌粒0.5g,放置5min,滤过，滤液加亚硝酸钠溶液(10g/L) 5ml,放置2min, 再加入氨基磺酸锈溶液(50g/L) 2mL摇匀，加入盐酸蔡乙二胺溶液(5g/L) 2ml,即显红 色(持续5min以上)。6、紫外光谱与红外光谱7、高效液相色谱法三、特殊杂质检查1、异烟肿中游离肿的检查杂质来源：原料残存、降解产生 检查方法：TLC四、含量测定1、氧化还原滴定法(1)澳酸钾滴定法2KB1Q2KB1Q 3+ 2N, + 2KBr + 3HQ 异烟肺与漠酸钾反响的摩尔比为3：2（2）溟量法conhnh2conhnh
10、2+ 2B0 + H2O4HBr 异烟脱与浪反响的摩尔比为1:2 硝苯地平与硫酸铀反响的摩尔比为1:22、非水碱量法eg.尼可刹米的含量测定：取本品约0.15g,精密称定，加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。 每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于17.82mg的C10H14N2O03、紫外分光光度法4、高效液相色谱法本章重点参照老师在课上画的内容2、芳酰胺类药物结构通式水解后芳伯氨基特性水解产物易酯化酚羟基的特性（对乙酰氨基酚）弱碱性：脂烽胺侧链叔胺氮原子具有碱性一非水滴定法与金属离子发生沉淀反响（
11、2）典型药物H0S4-CH3对乙酰氨基酚(4-Acetamino phenol)CH2N(C2H5)2.HCI H20,HCI盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride)盐酸布比卡因(Bupivacaine Hydrochloride)盐酸罗哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride)3、鉴别（1）重氮化偶合反响（盐酸普鲁卡因）芳伯氨基或潜在芳伯氨基，均可发生重氮化反响，生成的重氮盐可与碱性8-蔡酚偶合生 成有色的偶氮染料。例如1-1苯佐卡因和盐酸普鲁卡因的芳香第一胺类鉴别试验：取供试品约50mg,加稀盐酸1mL必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，力口 O.lmol/
12、1亚硝酸 钠溶液数滴，滴加碱性蔡酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。（2）水解产物反响（盐酸普鲁卡因）nh2nh2， NaOH , 一 A 讣心心 I| 白色油状物-A现象与结构的关联使红色石蕊试纸变蓝白色沉淀| _可溶于过量HCI （对氨基苯甲酸）r COOCH2cH2N（C2H5）2 COOCH2cH2N（C2H5）2HCIHOCH2cH2N（C2H/碱性蒸气：二乙胺基乙醇COONa 放冷 “油状物消失：HCI酸化对氨基苯甲酸钠（可溶于水）H2I 盐酸普鲁卡因碱水解可生成二乙氨基乙醇蒸汽均有碱性; 苯佐卡因水解后生成乙醇可发生碘仿反响。令 盐酸普鲁卡因的鉴别方法:取本品约0.
13、lg,加水2ml溶解后，力口 10%氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀（普鲁卡因）；加热，变为油状物（普鲁卡因）；继续加热，发生的蒸气（部分普鲁卡因水解，生成溶于水的对氨基苯甲酸钠，以及挥发性的二乙氨基乙醇）能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失（全部水解，生成可溶于水的对氨基苯甲 酸钠）后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀（对氨基苯甲酸）。此沉淀能溶于过量的盐 酸。（3）与重金属离子反响中和盐酸盐ZCH3fr-NHCOCHzN：。2H5 + 2+ Na0H蓝紫色氯仿层a黄色，鉴别C2 H5碱性CH3 HCI盐酸利多卡因令 盐酸利多卡因的鉴别方法：取本品0.2g,加水20ml溶解后，取
14、溶液2mL加硫酸铜试液0.2ml与碳酸钠试液1mL 即显蓝紫色；加三氯甲烷2ml,振摇后放置，三氯甲烷层显黄色。（4）酚羟基（对乙酰氨基酚）nhcoch3对乙酰氨基酚（5）制备衍生物测定熔点 eg.盐酸丁卡因（6）紫外吸收光谱特征 eg.盐酸布比卡因（7）红外吸收光谱eg.盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱（氯化钾压片）4、杂质检查eg.盐酸普鲁卡因（对氨基苯甲酸）杂质来源：水解产生对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇COOH 工即Q&0结果导致注射液变黄、疗效下降、毒性增加原料药及注射用灭菌粉末中杂质限量：W0.5%注射液中杂质限量：WL2%检查方法：HPLC杂质对照品法5、含量测定（1）亚硝酸钠滴定法原理：
15、芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量反响，生成重氮盐，用永停法或外指示 剂法指示反响终点。芳伯胺orH+/NaNO2 ZA N +c,- 永停滴定法水解后产生芳伯胺N2 Cl 一山一 -终点前无HNO2, A=0；终点时有HNO2, A不等于0接近终点时，加入碘化钾-淀粉糊剂；到达终点时，稍过量HNO2+KI-蓝色永停滴定法：伯一伯电极系统。用亚硝酸钠液滴定，终点前，溶液中无亚硝酸，线路无电 流通过，电流计指针指零。终点时溶液中有微量亚硝酸存在，电极即起氧化还原反响，线路 中遂有电流通过，此时电流计指针突然偏转，并不再回复，即为终点。外指示剂法：*常用碘化钾一淀粉糊剂或指示液,滴定到达终点时
16、，稍过量的亚硝酸钠在酸 性溶液中氧化碘化钾，析出的碘遇淀粉即显蓝色（2）非水溶液滴定法基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链烧胺氮具有弱碱性。加冰醋酸20ml与醋酎20ml溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（O.lmol/L）滴定第二节苯乙胺类药物的分析1、苯乙胺类药物基本结构*- H HCIO*- H HCIOR- 3HCIR肾上腺素CH3 Hr2 R3（1）主要化学性质煌氨基侧链（仲胺）：弱碱性；酚羟基：易氧化，可与金属离子络合呈色;手性碳原子：光学活性（具有旋光活性）。（2）典型药物（1）主要化学性质煌氨基侧链（仲胺）：弱碱性；酚羟基：易氧化，可与金属离子络合呈色;手性碳原子：
17、光学活性（具有旋光活性）。（2）典型药物苯乙胺类OH R3肾上腺素肾上腺素克伦特罗麻黄碱异丙肾上腺素CH(CH3)2盐酸多巴胺HC(CH3)3R2CH3ch3R3H2、鉴别（1）与三氯化铁的反响（邻苯二酚）2、鉴别（1）与三氯化铁的反响（邻苯二酚）药物 肾上腺素药物 肾上腺素三氯化铁O.1mol/L盐酸液加氨试液重酒石酸去甲肾上腺素加碳酸氢钠试液盐酸去氧肾上腺素盐酸异丙肾上腺素加新制5%Na2c。3色 色 红色 政 紫红 ( 一 一 色色 西绿色绿色色绿紫 颜量翠蓝紫深蓝（2）氧化反响（2）氧化反响肾上腺素（酚羟基）比02 A血红色盐酸异丙肾上腺素上2S2O3 A I2液棕色褪去硫代硫酸钠显淡
18、红色重酒石酸 酒石酸氢钾饱和液碘试液.去甲肾上腺素a放置5miiT懿蕊融或淡紫色（3）与甲醛一硫酸反响酚羟基取代肾上腺素类HCH0-H2S04 醒类有色物质药物甲醛-球肾上腺素Adrenaline红色盐酸异丙肾上腺素Isoprenaline hydrochloride棕色，喑紫色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenaline bitart rate淡红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrine hydrochloride玫瑰红，襟L深橙I（4）双缩服反响氨基醇 4（盐酸麻黄碱、碱性铜心应蓝紫色产物盐酸伪麻黄碱）(5) Rimini 反响与亚硝基铁氟化钠反响重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基H0脂肪伯
19、氨基0.也夫 亚硝基铁氟化钠试液2d 60,（重酒石酸间羟胺5mg）溶解丙酮2&碳酸氢钠0.2g令脂肪伯氨基的专属反响；丙酮不含有甲醛（6）吸收光谱特征紫外；红外化学性质的比拟对氨基苯甲 酸酯类芳酰胺类苯乙胺类芳氧丙醇胺类芳伯氨基水解后显芳 伯氨基特性水解特性水解产物易 酯化弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性脂燃胺侧链酚羟基酚羟基侧链烯燃与金属离子 沉淀光学活性 (旋光性)3、特殊杂质的检查 (1)酮体检查生产工艺：酮体氢化还原制得，假设氢化不完全那么引入酮体杂质，所有的典型药物中都要检查n H n H H* HRi-C-C-R3 . R-|-C一C-R36 NHOH NHii口2A检查的原理：酮体在3
20、10nm处有紫外吸收而药物没有。(2)光学纯度检查大多数苯乙胺类拟肾上腺素药物分子结构中存在手性碳原子，通过比施度测定控制药物的 质量(3)有关物质的检查盐酸去氧肾上腺素和硫酸沙丁醇等，TLC主成份自身对照法，不得更深(0.5%)HPLC离子对色谱法4、含量测定原料：非水溶液滴定法、澳量法制剂：比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(1)非水滴定法(非水溶液碱量法)原理：在冰醋酸中碱性加强条件溶剂：冰醋酸；滴定液：高氯酸；指示剂：结晶紫；加入醋酸汞的目的：消除氢卤酸的干扰 终点判定：指示剂蓝绿色、电位终点(2)比色法利用分子结构中的酚羟基与铁离子络合呈色，测定盐酸异丙肾上腺素和盐酸
21、多巴胺注射液;利用重氮化偶合反响呈色，测定盐酸克伦特罗栓剂。FeCI3酚羟基，显色，UV芳伯胺重氮化一偶自显色一 UV(3) HPLC法：本法主要用测定本类药物的制剂及体内药物动力学研究。(4)亚硝酸钠法盐酸克仑特罗分子结构中含有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠定量发生重氮化反响, 生成重氮盐，可用永停滴定法(5)漠量法利用分子结构中的酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量澳发生定量取代反响，再用碘量法测 定剩余剩余的漠。(掌握指示剂：淀粉,前面已讲过)Br2 + 2KI- 2KBr +12 12 + 2Na2so3f 2Nal + Na2S4O6练习题1 .盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是(D)A.水杨醛 B.间氨基酚C水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E.氨基酚2 .对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是(C)A水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3 .肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是(D)A水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.酮体E.苯甲酸第四节苯并二氮杂草类药物的分析 一、结构与性质代表药物:地西泮氯氮草奥沙西泮氯硝西泮三喋仑阿普哇仑