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1、利尿剂治疗高血压的中国专家共识 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望专家名录主持共识起草、讨论的专家v胡大一（北京大学人民医院，首都医科大学）v林曙光（广东省人民医院，广东省医学科学院）v霍 勇（北京大学第一医院）共识起草专家v陈鲁原（广东省人民医院，广东省医学科学院）v李 悦（哈尔滨医科大学附属第一医院）v卢新政（南京医科大学附属第一医院，江苏省人民医院）参与共识讨论的专家（按姓氏拼音排序）v 陈晓平，党爱民，高平进，黄晶，惠汝太，华琦，侯鉴君，蒋雄京
2、，刘蔚，林金秀，李南方，孙宁玲，孙悦民，唐斌，田刚，王继光，王效增，吴明，谢良地，许顶立，徐新娟，晏沐阳，杨天伦，袁洪，张维忠，张宇清，张宏，张建成利尿剂在高血压指南中的地位v美国JNC-7建议利尿剂应作为无合并症的高血压患者首选用药。v2008年美国心脏病协会公布的顽固性高血压诊治建议推荐，噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著，氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪，推荐在治疗中首选。利尿剂在高血压指南中的地位v2005年中国高血压防治指南推荐v噻嗪类利尿剂尤适用于充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压；v襻利尿剂的适应症为肾功能不全及充血性心力衰竭等，v保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。利尿剂在
3、高血压指南中的地位v2009年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推荐，v噻嗪类的强适应症仅限于单纯收缩期高血压、心力衰竭及黑人高血压；v襻利尿剂仅限于终末期肾病、心力衰竭。利尿剂在高血压指南中的地位v2010加拿大高血压教育计划及诊治建议如下推荐：v无合并症高血压患者，初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂（A级证据）；v对于合并心衰的高血压患者（纽约心功能-级），可使用醛固酮受体拮抗剂（B级证据），如需要可加用噻嗪类利尿剂（B级证据）及襻利尿剂（D级证据）；v对于合并脑血管疾病的高血压患者，可联用利尿剂及ACEI；v合并左室肥厚者，可选用噻嗪类（D级证据）；v合并非糖尿病肾病时，可选用噻嗪类利尿
4、剂，当容量过剩时，可选用襻利尿剂（D级证据）；v合并糖尿病且无蛋白尿时，可选用噻嗪类利尿剂（55岁及以上时A级证据，55岁以下时B级证据），合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻嗪类利尿剂（C级证据）。利尿剂的分类 v常用的利尿剂可根据其作用部位或按其利尿效能的不同分类：v1)襻利尿剂：v主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部，阻断钠-钾-氯共同转运体，抑制对氯化钠的主动重吸收；v由于使肾髓质间液渗透压降低，影响肾脏浓缩能，利尿作用强大。代表药物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。利尿剂的分类v2)噻嗪类利尿剂：作用于远曲小管，阻断钠-氯共同转运体，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。由
5、于使远曲小管的钠负荷增高，促进Na+-K+交换，故也排泄K+；而且血容量的减少促进了醛固酮的分泌，进一步排泄钾。噻嗪类利尿剂对尿液的浓缩过程没有影响，利尿作用中等。v该类药物又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。v噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪（HCTZ）和苄氟噻嗪等。v噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪类，但含有磺酰胺基，同样作用于远曲小管,包括氯噻酮、吲哒帕胺和美托拉宗，该药还作用于近曲小管等。利尿剂的分类 v3)保钾利尿剂：v氨苯蝶啶和阿米洛利抑制远曲小管和集合管的钠-氢共同转运体，抑制Na+再吸收和减少K+分泌，其作用不依赖醛固酮，利尿作用弱。螺内酯 和依普利
6、酮 可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用,称为醛固酮受体拮抗剂。不同噻嗪类利尿剂的降压机制 v初期降压机制：v通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。由于噻嗪类利尿剂使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，一方面使得体液和肾小管液能够通过调节机制快速恢复稳定，但另一方面部分抵消了噻嗪类药的降压作用。对于大多数噻嗪类药而言，服药6小时后就几乎没有促尿钠排泄作用了，但血管阻力持续下降。不同噻嗪类利尿剂的降压机制 v长期降压机制：v主要与降低外周血管阻力有关。这可能因其排钠而降低血管平滑肌内Na+的浓度，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca+减少，从而降低血管平滑
7、肌对血管收缩物质的反应性，以及增强对舒张血管物质的敏感性。v尚有争议的降压机制:v包括抑制碳酸酐酶活性，因可使细胞内PH值升高而激活钾通道，使细胞膜电位超极化；同时部分关闭了电压依赖性钙通道，使血管平滑肌松弛。另有少数观点认为噻嗪类利尿剂可下调AT1受体，使血管平滑肌细胞钾通道部分开放。v 药代动力学特点利尿剂对碳酸酐酶的相对抑制作用口服生物利用度%分布容积L/kg清除途径持续时间/小时清除半衰期/小时氢氯噻嗪+60-702.595%肾脏16-249-10苄氟噻嗪-901.0-1.530%肾脏12-189氯噻酮 +653-1365%肾脏48-7250-60吲哒帕胺+93 25（总）肝脏代谢24
8、 18 药代动力学特点v从表可看出，代表噻嗪样利尿剂的氯噻酮、吲哒帕胺的清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂HCTZ和苄氟噻嗪。噻嗪类利尿剂的降压疗效 v低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用。v起始剂量为12.5 mg/d的氯噻酮可使50%高血压患者血压下降，5年后仍有30%患者保持此低剂量；v而将剂量增至25mg/d时，仅使另外20%（大约）的患者产生疗效反应，同时会带来明显的代谢异常。需要注意的是，除美托拉宗外，噻嗪类药在肾功能中度损害时(血肌酐180umol/L)疗效明显降低，并可因T1/2延长致药物蓄积。噻嗪类利尿剂的降压疗效v2008年，中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行了荟萃
9、分析，结果表明HCTZ降低诊室血压与其他药物类似，但其降低24 h 动态血压显著逊于ACEI、受体阻滞剂、CCB和ARB，血压差值达6/4 mmHg。v氯噻酮 在相互对照研究较少的情况下，人们忽视了噻嗪类利尿剂之间的差异。v2009年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明，25mg氯噻酮对收缩压的降低作用强于HCTZ 50mg，并且在夜间较HCTZ进一步降低收缩压7mmHg，差异有显著意义。v2010年发表的一项氯噻酮降压试验的荟萃分析结果表明，HCTZ和氯噻酮平均剂量分别为33mg/d和25mg/d，SBP分别平均降低17 mmHg和23 mmHg。v提示要达到与氯噻酮相同的降压疗效，HCTZ
10、需要更高剂量。两药对血钾的影响相当。噻嗪类利尿剂的降压疗效 v吲达帕胺 降低SBP和DBP的谷峰比分别为89%和85%，其降压疗效与常规剂量的氨氯地平和坎地沙坦相同。吲达帕胺缓释片1.5mg/日降低老年患者SBP的幅度明显大于氢氯噻嗪25 mg/日，而对血钾的影响很小,对糖耐量和脂质代谢无不良影响。v目前的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类利尿剂。虽然HCTZ是大多数单片复方制剂中的主要成分，但是其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺，以及在改善患者长期预后方面是否存在着差异，值得关注。利尿剂降压治疗的循证医学证据 v噻嗪类利尿是第一类有效的口服抗高血压药物，至今已经走过50余年的循证历程，具有里程
11、碑意义。v20世纪70年代发表的高血压检测与随访计划，是第一项大型对照试验。该研究共入选10 940例高血压患者，年龄30-69岁。随机分为阶梯降压治疗和一般治疗两组，共随访五年。结果以噻嗪类为基础的阶梯治疗组的血压控制率较一般治疗组高，总死亡率明显降低。利尿剂降压治疗的循证医学证据 v降压与降脂治疗预防心脏病发作研究，在31 000多例高危高血压患者中，比较了使用钙拮抗剂（氨氯地平）、ACEI（赖诺普利）、阻滞剂（多沙唑嗪）及利尿剂（氯噻酮）降低主要心血管事件（致命性冠心病及非致命性心肌梗死）及次要心血管事件中的作用。v氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件、肾脏疾病方面与氨氯地平、ACEI同
12、样有效，在预防心衰方面优于其它3种药物，在预防中风及次要心血管事件优于ACEI及阻滞剂，但却显示可增加新发糖尿病的风险。利尿剂降压治疗的循证医学证据 v2002年，国际降压治疗协作组对包括162 341例患者的回顾分析结果表明，ACEI、CCB、利尿剂或受体阻滞剂在降低主要终点事件方面并无明显差，v2003年，大规模临床试验结果荟萃分析，结果未显示利尿剂与CCB在任何一种临床终点（包括总死亡率、心血管死亡率、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭）存在差异，v近期更大规模的荟萃分析结果显示，利尿剂有效降压、有效降低心血管病事件；对血糖异常患者，利尿剂均不增加、甚至可减少心血管事件利尿剂降压治
13、疗的循证医学证据v利尿剂作为一线降压药是合理的，尤其在经济欠发达地区 由于噻嗪类利尿剂在预防高血压患者出现心血管并发症方面的作用未被其它药物超越且价格低廉，v故被美国 JNC-7视为起始治疗的首选用药，可单独或与其它药物联合应用利尿剂降压治疗的循证医学证据v1991年发表的老年收缩期高血压研究，是一项大规模、多中心、随机的安慰剂对照研究，评价了氯噻酮（必要时加阿替洛尔）对4 736例老年收缩期高血压患者脑卒中及其他重要临床事件的预防作用，平均随访4.5年，结果氯噻酮可使脑卒中减少36%，非致命性心衰和心肌梗死分别减少54%和33%。此后对受试者延长随访10年（共14年），结果发现原先使用安慰剂
14、的患者尽管后来加用了有效的降压治疗，氯噻酮治疗组的死亡或非致死性心血管事件发生率（58%）仍显著低于对照组（79%）；其中合并糖尿病患者的获益更大。利尿剂降压治疗的循证医学证据v一项老年高血压的研究结果表明，4 595例患者以利尿剂作为初始用药，单药血压控制率达66%。相反2 040例患者接受阻断剂治疗，血压控制率不足1/3。ALLHAT的5年随访结果表明，在13 000名年龄65岁患者中，氯噻酮降低收缩压的效果要分别优于ACEI，与安慰剂组相比，80岁以上能够独立生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片（1.5mg/天）治疗，可使各种致死性、非致死性心血管事件及死亡率均显著降低，两组间的血钾、
15、血糖、血肌酐和血尿酸均无显著差异。相对年轻人而言，老年人以及黑人患者一般对盐更敏感，血浆肾素水平通常较低，RAAS系统不如年轻人反应强烈，故利尿剂治疗的效果更好。v基于上述证据和理由，英国高血压指南从实用角度出发，建议以年龄为界，年龄55岁的患者可首选RAAS抑制剂，年龄55岁的患者应首选利尿剂或CCB。v即便如此，对于老年高血压患者，不应忽视个体化治疗。联合降压的研究证据v糖尿病患者的降压治疗应首选对糖代谢无不良影响的ACEI或ARB，但单药常难以控制血压，血压达标率不高。对于2型糖尿病患者，以培哚普利和噻嗪样利尿剂吲哒帕胺的复方制剂为基础的强化血压控制方案，可以使心血管死亡风险减少18%，
16、肾病并发症风险减少21%。联合降压的研究证据v糖尿病的血压升高具有容量依赖性特征，因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾脏排钠能力下降，体内可交换钠的总量增多；而高血糖造成渗透压增高，导致循环血容量增加。利尿剂降压带来的益处要远胜于其所引起的不良代谢影响，副反应也因与RAAS抑制剂合用而减轻，v2010年美国糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南主张，在首选ACEI或ARB之后如果患者血压仍未达标，当肾小球滤过率30ml/(min•1.73m2时，可优先考虑加用噻嗪类利尿剂；当肾小球滤过率 30ml/min•1.73m2，则选用襻利尿剂。联合降压的研究证据vPROGRESS研究发现
17、，培哚普利联合吲哒帕胺可使卒中再发风险降低43%。国内非洛地平减少心脑血管并发症研究显示，对于50至79岁高血压人群，与HCTZ单药治疗组相比，HCTZ联合非洛地平组收缩压和舒张压降低4.2mmHg和2.1mmHg，脑卒中发生率减少27%、心血管事件发生率减少27%、心血管病死亡率减少33%、全因死亡率减少31%。v缬沙坦抗高血压长期应用评价研究也证实HCTZ联合氨氯地平治疗的有效性。氨氯地平/培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于受体阻滞剂/苄氟噻嗪。v联合治疗防治收缩期高血压患者心血管事件研究显示，氨氯地平/贝那普利在减少心血管发病率和死亡率方面优于HCTZ/贝那普利。这两项研究使用的都是
18、噻嗪型利尿剂（氢氯噻嗪、苄氟噻嗪），其不利结果是否能够推广、延伸到噻嗪样利尿剂（氯噻酮、吲达帕胺），尚需要循证医学的证据。治疗高血压合并心力衰竭v高血压是心力衰竭常见的病因之一。v对于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代偿期的高血压患者，应用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂即可以消除体内过多滞留的液体，使患者处于“干重”状态；又能够降低血压。v高血压合并心力衰竭时，只要无禁忌症，噻嗪类利尿剂需与RAAS抑制剂合用，因为使用利尿剂后激活RAAS所致的有害作用，可被后者所抵消。v目前噻嗪类利尿剂、RAAS抑制剂和阻滞剂组成的三药联合方案，已成为轻中度心力衰竭的标准治疗。v保钾利尿剂可以减少心力衰竭患者的室性心律失
19、常发生率。螺内酯和依普利酮作为醛固酮受体拮抗剂，分别在研究中证实可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者的生存率，v特别是依普利酮组头30天的心脏猝死较常规治疗组降低了37%。治疗难以控制的高血压v容量负荷过重是难以控制的高血压原因之一，v与利尿剂治疗不充分、高盐摄入以及进行性肾功能不全有关,宜作相应改进与处理。对于多数患者,长效噻嗪类利尿剂效果最佳,氯噻酮的降压效果优于HCTZ。对于慢性肾病的患者，需要选择襻利尿剂，因其能有效地控制容量和血压。呋噻米（速尿）为短效利尿剂，需日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造成相反的效果。该药的量效关系呈平顶状，加大剂量降压疗效不增
20、，不良反应增加v由ACEI或ARB、CCB和噻嗪类利尿剂组成的三药联合方案是有效的。治疗难以控制的高血压v肥胖是难以控制的高血压的特征之一，v肥胖人群的脂肪组织大量增加，扩充了血管床，血液循环量相对增加，适合利尿剂治疗。弗莱明汉子代研究中，代谢综合症患者的腰围与血浆醛固酮相关，体重减轻可以降低血浆醛固酮水平。因此，醛固酮可能参与了肥胖合并高血压的发病机制。v在ASCOT降压分支研究中，1 411例肥胖的难治性高血压患者（平均BMI为29.4），在已经联合三种降压药物治疗的情况下，非随机加用螺内酯25-50mg/d，结果平均降低血压21.9/9.5 mmHg。另有几个小样本临床试验也证实了螺内酯
21、（25-100 mg/d）治疗合并肥胖的高血压患者有类似降压效果。治疗难以控制的高血压v对联用多种降压药未能控制的重度高血压加用依普利酮后有效。v2003年美国FDA批准醛固酮受体拮抗剂依普利酮可单独应用或与其他药联用治疗高血压。该类药物还能降低左室肌重构，减少心肌纤维化、微量蛋白尿和血管并发症。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗v利尿剂适宜与多数高血压药物联合，通过机制互补增强降压效果，另一方面抵消利尿剂的某些不良反应。v1.噻嗪类利尿剂与RAAS抑制剂联合v噻嗪类利尿剂与直接肾素抑制剂（DRI）、ACEI或ARB联合，通过减少水钠潴留、松弛外周血管、抑制RAAS等多重机制增强降压效果，另一方面RA
22、AS抑制剂还可减少噻嗪类利尿剂所致的RAAS激活和低血钾等不良反应，是较理想的联合降压治疗方案。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗v一项纳入2 776名研究结果显示，HCTZ与直接肾素抑制剂阿利吉仑联用，降压作用明显优于HCTZ或阿利吉仑单用，同时阿利吉仑能有效抑制噻嗪类利尿剂所致血浆肾素活性增强v观察489例高血压伴肥胖（BMI30）患者发现，HCTZ联合阿利吉仑降压效果与HCTZ联合厄贝沙坦或HCTZ联合氨氯地平降压幅度相当，显著优于HCTZ单药治疗，且耐受性更好。HCTZ联合厄贝沙坦作为重度高血压患者初始治疗的RAPiHD研究结果显示，HCTZ联合厄贝沙坦治疗7周时患者血压平均降幅达31.7/2
23、4.5mmHg，血压达标率也显著高于厄贝沙坦单药治疗组，而总体不良事件发生率更低。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗v噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB的联合，是目前公认可优先选择的联合降压治疗方案。v培哚普利预防卒中复发研究四年随访结果显示，与培哚普利单药治疗相比，吲达帕胺与培哚普利联用可使既往患TIA或脑卒中者血压降低更显著，卒中再发风险降低更明显。研究亚组分析还显示，亚洲人群中该组合降压和预防心脑血管事件作用明显优于欧美人群。但ACCOMPLISH结果显示，对于高危高血压患者，HCTZ联合贝那普利与氨氯地平联合贝那普利降压幅度接近，但后一组合治疗的患者终点事件率降低更明显。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗
24、v2.噻嗪类利尿剂与CCB联合vCCB能够促进肾脏钠离子排泄，而噻嗪类利尿剂通过血管扩张作用发挥长期降压效应，二者降压作用机制部分重叠，都能导致交感神经系统和RAAS激活，v因此噻嗪类利尿剂与CCB联合更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者。在FEVER研究中HCTZ联合非洛地平组降低收缩压和舒张压的幅度明显大于HCTZ单药治疗组。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗v3.噻嗪类利尿剂与-受体阻滞剂联合:-受体阻滞剂通过降低心输出量和减少肾素分泌发挥降压作用，能够抑制噻嗪类利尿剂所致的交感神经系统和RAAS激活。v氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究（LIFE）和盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验降压部
25、分（ASCOT-BPLA）分别对噻嗪类利尿剂联合受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合ARB、ACEI联合CCB与噻嗪类利尿剂联合受体阻滞剂的疗效进行对比研究发现，噻嗪类利尿剂联合受体阻滞剂降压幅度与其它组合方案相当，但代谢相关不良反应更多见，新发糖尿病发生率更高。v 不推荐该组合用于伴代谢综合征的高血压患者。v不推荐该组合用于糖耐量异常的高血压患者。v不推荐该组合用于糖尿病的高血压患者。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗v4.噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合v低钾血症是噻嗪类利尿剂剂量相关不良反应之一，严重时可导致恶性心律失常甚至心脏性猝死。v噻嗪类利尿剂与氨苯蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用能够减少低钾血症发生，
26、防止镁经肾脏丢失，部分增强降压效果。伴肾功能不全高血压患者使用保钾利尿剂需注意高钾血症风险。噻嗪类利尿剂的联合降压治疗v5.噻嗪类利尿剂的多药联合及单片复方制剂v约1/5的高血压患者联用2种降压药物时血压仍不能达标，常需更多降压药v2009年ESC/ESH高血压指南更新意见推荐噻嗪类利尿剂、RAAS抑制剂和CCB三药联合。v有研究显示，中重度高血压患者采用HCTZ、缬沙坦和氨氯地平三药联合可使平均坐位收缩压降低4050mmHg，三药联合与HCTZ联合氨氯地平、HCTZ联合缬沙坦或氨氯地平联合缬沙坦方案相比，收缩压和舒张压达标率远高于两药联合，耐受性与两药联合方案无明显差异.噻嗪类利尿剂的联合降
27、压治疗v单片复方制剂多药合一、协同降压、不良反应减少，简化了治疗，提高患者用药依从性。v我国噻嗪类利尿剂单片复方制剂包括传统国产复方制剂和新型复方制剂。复方降压片、降压0号、复方罗布麻片和珍菊降压片等传统国产单片复方降压制剂由于价格低廉、降压效果肯定，广泛应用于基层高血压病v传统国产复方制剂长期应用能否起到足够的器官保护及降低心脑血管事件发生率作用有待更多循证医学证据支持。v新型单片复方降压制剂多为噻嗪类利尿剂与ACEI、ARB或保钾利尿剂之间的联合，其配伍更加科学合理，有更多循证医学证据支持。v 利尿剂的不良反应v大剂量噻嗪型及噻嗪类似物有可能引起胰岛素抵抗、高血糖症、加重糖尿病及减弱口服降
28、糖药的效能，引起血钾、血钙降低，血尿素氮、肌酐及尿酸升高。v1.低血钾：血钾降低程度与患者血钾基线水平和利尿剂使用剂量呈正相关。vSHEP研究中，12.5mg/d的氯噻酮使血钾平均降低0.3mmol/L。在VA研究中，单用标准剂量的HCTZ可使血钾水平大约下降0.30.4 mmol/L。使用HCTZ 每日25 mg和12.5 mg时,低血钾发生率分别为10%和5%。因此，与每日12.5mg/d剂量相比，25mg/d的HCTZ仍能增加低血钾的发生率。我国人群日常钾的摄入量较低，仅为西方国家人群的1/2至1/3 Lv使用低剂量的非长效利尿剂仍可导致部分患者低钾血症。v2008年由国际上五家学会组织
29、制订、发表的有关原发性醛固酮增多症（原醛症）患者诊断治疗指南，建议对利尿剂引起的低血钾患者进行原醛症的筛查利尿剂的不良反应v2.糖代谢障碍：噻嗪类利尿剂引起血糖升高的机制尚不清楚。据推测一方面低血钾可使胰岛素分泌减少，另一方面由于继发性RAAS系统的激活产生胰岛素抵。v在一项使用噻嗪类利尿剂的59个临床试验(58 520例)系统分析中，发现血钾与血糖改变之间存在密切的负相关性(r:-0.54,95%CI:-0.67-0.36;p3.8 mmol/L，不会明显影响糖代谢；提示避免低血钾可阻止噻嗪类利尿剂导致的新发2型糖尿病。小剂量噻嗪类利尿剂对血糖的影响有限，其他副作用的发生率也较低v目前尚不得
30、知药物引起的糖尿病与自然发生的糖尿病的预后是否一样不良。利尿剂的不良反应v3.低镁、高钙血症 使用小剂量利尿剂联合保钾利尿剂可减少尿镁排出，必要时可口服补镁。v高钙血症 ,噻嗪类可促使远曲小管对钙重吸收增加，在肾功能不全者可能诱发高钙血症。v4.高尿酸血症 噻嗪类利尿剂能干扰尿酸排出，使血尿酸水平升高，但通常不会导致尿酸蓄积，多无需治疗。已患痛风者为噻嗪类利尿剂应用禁忌证。利尿剂的不良反应v5.高脂血症:低剂量噻嗪类利尿剂很少引起显著的血脂异常改变。v6.保钾利尿剂可发生高钾血症及代谢性酸中毒，尤其在钾排泄紊乱或使用大剂量ACEI、ARB患者中更为常见。醛固酮受体拮抗剂常见的副作用包括高钾血症
31、、空腹血糖轻度增加、一过性的血脂异常。由于其激素样结构，螺内酯可致男性乳腺发育、男性性功能障碍、性欲减低、多毛症及月经周期紊乱等。v7.在低血容量情况下，慢性心力衰竭患者联合使用利尿剂和RAAS抑制剂时,有可能出现体位性低血压和血肌酐水平增加。v8.由于具有磺胺类相似结构，噻嗪类和噻嗪样利尿剂如氢氯噻嗪、吲达帕胺，以及袢利尿剂如呋塞米、布美他尼，都可能与其它磺胺类药物发生交叉过敏。利尿剂降压治疗的使用建议 v(一).适应证和禁忌证 v噻嗪类利尿剂 v适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者。可作为二线用药与R
32、AAS抑制剂联合用于合并2型糖尿病高血压患者。v需要特别指出，我国城乡居民平均每人每日盐摄入量为12克，远远高出WHO所推荐的每日盐摄入量6克的标准。个体之间存在对盐的遗传易感性差异。利尿剂的利钠缩容机制特别适宜于高盐摄入患者的血压控制，对于提高我国高血压患者的血压治疗率和控制率的作用不可低估。利尿剂降压治疗的使用建议 v襻利尿剂 主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者以及某些难控制的高血压。v保钾利尿剂 降压作用弱，不宜单独使用，常与其他利尿剂合用。醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药物，对某些难治性高血压可能有效。由于可能导致高血钾，肾功能不全者慎
33、用。服药前血清钾超过5.5mmol/L者禁用。v痛风、低钾血症为利尿剂使用禁忌证，v重度肾功能不全不用噻嗪类利尿剂；妊娠为相对禁忌证，妊娠头7个月尽量不用利尿剂，但可用于血容量过高患者。利尿剂降压治疗的使用建议v（二）用法和用量v噻嗪类利尿剂 v由于剂量-反应曲线平坦，小剂量即可达到较好降压效果，不良反应呈剂量依赖性，推荐使用小剂量即每HCTZ12.525mg、吲达帕胺1.252.5mg或其缓释片1.5mg或另一种噻嗪类利尿剂的等效剂量。作为最常使用的HCTZ，大多数专家赞成并使用每日12.5 mg的，且多和其他降压药物合用。HCTZ用于慢性心衰的治疗剂量为每日25100mg。v推荐小剂量噻嗪
34、类利尿剂与RAAS抑制剂合用，或使用利尿剂缓释剂型。吲达帕胺缓释片1.5mg与普通片2.5mg相比，降压疗效相似，但降压更平稳，低血钾发生相对危险降低62.5%。利尿剂降压治疗的使用建议v襻利尿剂 尽管尚无直接证据，当eGFR低30ml/min/1.73m2时通常认为噻嗪类利尿剂无效可选用襻利尿剂。呋塞米降压剂量通常为每日2080mg，分2次口服；治疗心衰的剂量为每次2080 mg，每日23次。托拉塞米作用时间长，可每日1次口服510mg用于高血压，每日1次1020mg用于心衰。v保钾利尿剂 氨苯蝶啶常用剂量每日25100mg，分2次口服；复方阿米洛利每片含阿米洛利2.5 mg，每次2片，每日
35、2次口服。醛固酮受体拮抗剂螺内酯每日2040mg；依普利酮每日50100mg。利尿剂降压治疗的使用建议v三）应对利尿剂代谢不良反应基本策略v1.电解质紊乱 v 利尿剂引起电解质紊乱主要表现为低钾、低镁、低钠、高钙和低磷血症等。如基线血钾水平3.8mmol/L，推荐与RAAS抑制剂或保钾利尿剂合用。利尿剂引起低钾血症多合并低镁血症，补镁治疗后低钾血症更易纠正。给予保钾利尿剂有助于同时纠正低钾和低镁血症。v低钠血症常见于老年、女性、低体重及大剂量利尿剂长期服用者，其发生主要与利尿剂促进钠水排出使抗利尿激素分泌增加有关。如发生低钠血症，应增加饮食钠盐摄入，限制水摄入，必要时停用利尿剂并输注等渗或高渗
36、盐水。噻嗪类利尿剂可使血钙水平轻微升高。合并高钙血症的患者（如原发性甲状旁腺功能亢进症）慎用。v噻嗪类利尿剂可使肾小管对磷的重吸收减少，引起继发性低磷血症。一般无需特殊治疗。利尿剂降压治疗的使用建议v（2）糖代谢障碍 v噻嗪类利尿剂可诱发糖耐量异常甚至糖尿病。糖代谢异常的发生可能与低血钾有关。在使用噻嗪类利尿剂同时，给予补钾或合用保钾利尿剂，糖代谢异常可在一定程度得到改善。如使用利尿剂期间出现糖尿病，推荐加用或改用ACEI、ARB类药物。利尿剂降压治疗的使用建议v（3）高尿酸血症 v利尿剂所致的高尿酸血症呈剂量依赖性，其发生机制与利尿剂竞争性抑制尿酸排泄，血容量减少所致的尿酸重吸收增加有关，通
37、常不会导致尿酸蓄积，也很少引起痛风。尽管目前认为高尿酸血症为肾功能不全的独立危险因素之一，尚不建议对无症状高尿酸血症进行治疗。如出现临床症状，应多饮水，口服碳酸氢钠碱化尿液，必要时同时给予丙磺舒、苯溴马隆等药物促进尿酸排出。已患痛风者不宜使用利尿剂降压。利尿剂降压治疗的使用建议v（4）血清肌酐水平增加v一过性血清肌酐水平增加可能与血压降低后肾脏灌注减少有关。推荐停用肾毒性药物（如NSAID等），减少利尿剂使用剂量，必要时适当补充容量治疗。v（5）体位性低血压 v直立位收缩压下降超过10mmHg伴头晕或晕厥，即为体位性低血压。常见于老年人、血容量不足或同时应用血管扩张药物者。建议晨服利尿剂，并指导患者避免快速直立，必要时减少利尿剂用量或停用利尿剂。v在利尿剂使用前和使用过程中定期监测血离子、肾功和血糖，有助于及时发现并纠正噻嗪类利尿剂所致不良反应。谢谢