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1、C-C键的合成-2012 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望高选择性高选择性（HighSelectivity)原子经济性反应原子经济性反应（AtomEconomicalReaction)绿色化学绿色化学（GreenChemistry)更加精密的合成化学更加精密的合成化学分子多样性的理念分子多样性的理念类天然产物或类药分子类天然产物或类药分子更高效率的获得化合物的途径：组合化学与高通量分析方法更高效率的获得化合物的途径：组合化学与高通量分析方法纵向合成分
2、析纵向合成分析大量化合物库的重复性技术问题大量化合物库的重复性技术问题现代有机合成化学现代有机合成化学 内容内容 碳碳键的形成及研究进展 有机化合物的合成分子骨架的形成 官能团的转换核心核心分子骨架的形成 碳碳键的形成碳杂键的形成碳碳单键碳碳不饱和键 C-C bond formationcarbocationcarbanionFormationofCarbon-CarbonSingleBonds一、一、GeneralPrinciples烷化反应：烷化反应：E=烷化剂烷化剂缩合反应：缩合反应：E=醛、酮、酯等醛、酮、酯等Michael加成：加成：E=Mannich反应反应二、二、影响反应的主要因
3、素影响反应的主要因素a.反应底物反应底物（Substrate)A和和B应该能使其应该能使其-碳上的碳上的H活化的基团，通常为活化的基团，通常为吸电子基（吸电子基（Electronwithdrawgroup，EWG）。）。pKa越小，越小，酸性越强酸性越强氢的酸性Y=NO2CHOCOPhCOCH3CO2EtCNCONH2pKa10171920252525-NO2-CORSO2R-CN-CO2R-Ph,SORb.碱碱（Base）理想的碱：理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外 能溶于非极性溶剂中。常用的碱：常用的碱：Ph3C-(Me2CH)2N-EtO-OH-R3N 碱的选择取
4、决于底物的反应活性c.溶剂溶剂（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反应速度反应速度常用的非质子极性溶剂（polar aprotic solvent):THF DMF DMSO HMPAd.亲电试剂亲电试剂（Electrophilicreagent)所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。例：例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。一个具体反应时，应该综合分析考
5、虑这四种影响因素。反应历程反应历程碱催化碱催化酸催化酸催化烷基化反应烷基化反应(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylation2.二羰基化合物的二羰基化合物的-烷基化反应烷基化反应(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example1Example2十元环的内酯十元环的内酯Example33.酮和酯的烷基化反应酮和酯的烷基化反应(Alkylationsofketonesandesters)避免避免Aldol缩合反应发生的方法
6、：缩合反应发生的方法：1.烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入2.强碱低温强碱低温常用的碱：常用的碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副产物。等；有副产物。LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。等效果很好。Example 1Example 24.不对称酮的选择性烷基化反应不对称酮的选择性烷基化反应(Selectivealkylationofasymmetricketones)在一个在一个-位引入一个活化基位引入一个活化基如：如：DieckmannReaction;Claisencondensation制成结构专属性的烯醇负离子制成结构专属性
7、的烯醇负离子区域选择性反应：不同的条件可以得到不同选择性产物区域选择性反应：不同的条件可以得到不同选择性产物较多取代基位反应：烯醇式反应历程较多取代基位反应：烯醇式反应历程较少取代基位反应：烯胺法、肼法较少取代基位反应：烯胺法、肼法在取代基较多的在取代基较多的-位烷基化位烷基化(烯醇硅醚法烯醇硅醚法)碱性条件碱性条件使反应以烯醇化的过程进行使反应以烯醇化的过程进行酸性条件酸性条件在取代基较少的在取代基较少的-位烷基化位烷基化(烯胺法烯胺法,StorkEnamineSynthesis)u 通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基化产物；烷基化产物；但对于一
8、般的卤代烃，但对于一般的卤代烃，C-烷基化产物收率较低。若用烷基化产物收率较低。若用LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的C-烷基化产物。烷基化产物。u对于不对称酮，主要在取代基较少的对于不对称酮，主要在取代基较少的-位发生烷基化。位发生烷基化。Example 1Example 2u利用二甲基肼利用二甲基肼扩展：扩展：二甲基腙锂化合物的另一应用二甲基腙锂化合物的另一应用二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在合物在C-C键的形成中很有用。键的形成中很有用。二、缩合反应二、缩
9、合反应(Condensation)几个重要的人名反应几个重要的人名反应1.Aldol Reaction2.Claisen Condensation3.Dieckmann Condrnsation4.Morita-Baylis-Hillman reaction5.Mannich Reaction6.Michael addition7.Darzens Reaction羟醛缩合反应（羟醛缩合反应（Aldol反应）反应）区域选择性的控制经典经典Aldol反应的两大缺点反应的两大缺点不同醛、酮之间的反应常得到混合产物；不同醛、酮之间的反应常得到混合产物；立体选择性差立体选择性差定向羟醛缩合反应定向羟醛缩
10、合反应（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolatesZ-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).Example 1烯醇式的烯醇式的立体选择性立体选择性（Steroselectivity)烯醇化合物的立体选择性形成烯醇化合物的立体选择性形成,将为不对将为不对称合成提供平台称合成
11、提供平台.Example1Example2有机小分子催化醇醛缩合反应有机小分子催化醇醛缩合反应（Small Organic Molecules Catalysted Aldol Reactions)乙酰乙酸乙酯的合成乙酰乙酸乙酯的合成2.5，6元环的合成，元环的合成，收率在收率在6080%Stobbe缩合反应缩合反应在酮酯缩合中，一般酮是亲核体，但在酮酯缩合中，一般酮是亲核体，但stobbe反应是个例外反应是个例外乙酰乙酸乙酯与丙二酸酯在合成中的应用腈腈缩合腈腈缩合Thorpe反应反应硝基化合物的类缩合反应硝基化合物的类缩合反应Morita-Baylis-Hillman反应反应高效合成方法高效
12、合成方法,反应选择性高、原子经济性高、反应条件反应选择性高、原子经济性高、反应条件温和以及产物具有多个能进一步转换的官能团。温和以及产物具有多个能进一步转换的官能团。1917年仿生合成托品酮年仿生合成托品酮 胺组份胺组份 氨、伯胺、仲胺氨、伯胺、仲胺 醛组份醛组份 HCHO,PhCHO,RCHO HCHO,PhCHO,RCHO 可分别发生三、双、单可分别发生三、双、单 Mannich 反应反应 活泼活泼 H 组份组份醛、醛、酮、酮、活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。Michael加成反应 Olefin SynthesisFormationofC
13、arbon-CarbonDouleBonds1.-Eleminationreactions（-消去反应消去反应）I.TheSyntheticMethodsofAlklenesCopereactionChugavereaction反应条件比对应的酯热消去温和。反应条件比对应的酯热消去温和。2.Wittigandrelatedreactions（Wittig及有关反应）及有关反应）WittigReaction G.Wittig received the 1979 Nobel Prize in Chemistry for many significant contributions to Organ
14、ic Chemistry which included not only the Wittig reaction,but also PhLi prepared by metal-halogen exchange,benzyne,and the Wittig rearrangement.GeneralSchemeMildreactionconditions;Thepositionofthedoublebondisunambiguous.Features Representative Examples Example1Example2Influenceofsolventontheselectivi
15、tyActivityandstereoselectivityofYilde Schlsser modification:allows the preparation of trans vs.cis olefins.Schlsser，Angew.Chem.,Int.Ed.Eng.1966,5,126.不稳定的不稳定的Wittig试剂做成试剂做成卤代锂的络合物卤代锂的络合物，然后与醛反应可获得，然后与醛反应可获得反式的烯烃反式的烯烃。利用此法从不稳定的利用此法从不稳定的Wittig试剂也可制得反式烯烃。试剂也可制得反式烯烃。StabilizedYlides-Stabilized ylides ar
16、e solid;stable to storage,not particularly sensitive to moisture,and can even be purified by chromatography.-Because they are stabilized,they are much less reactive than alkyl ylides.They react well with aldehydes,but only slowly with ketones.-The first step,involving the addition to the aldehyde,is
17、 slow and reversible with stabilized ylides.更稳定中间体更稳定中间体Influenceofsolventontheselectivitye.g.II.OlefinSynthesisExemplifiedwithJuvenileHormone(保幼激素的合成）保幼激素的合成）JuvenileHormone（HJ)1.TrostSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1967,89,5292.2.SyntexSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1968,90,6224.3.CoreySynthesis:J.Am.Chem.Soc.19
18、68,90,5618.4.JohnsonSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1968,90,6225.5.CoreySynthesis:J.Am.Chem.Soc.1970,92,6635,6636,6637.6.JohnsonSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1970,92,4463.7.StotterKondoSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1973,95,4444.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1972,1311.8.StillSynthesis:Tetrahedron Lett.1979,593.9.OtherSynthese
19、s:(1).TrostSynthesisWadsworthHornerEmmonsReactionThe Tebbe Reaction and Related Titanium-stabilized Methylenations (Tebbe反应及与有关稳定化钛试剂的亚甲基化反应）反应及与有关稳定化钛试剂的亚甲基化反应）-Toleratesketalandalkenederivatives.ScopedefinedbyEvansandGrubbsJ.Am.Chem.Soc.1980,102,3270.ExtendedtotertiaryamidesbyPineJ.Org.Chem.1985,5
20、0,1212.ForananalogoususeofCp2TiMe2:PetasisJ.Am.Chem.Soc.1990,112,6392.Alkenes from sulphones(由砜制备烯烃）由砜制备烯烃）-JuliaOlefinationReview:Comprehensive Org.Syn.,Vol.1,792.-Example:Julia Tetrahedron Lett.1973,4833.Wieland(Ber.1906,39,1492)describedthe1:1dimerizationofconjugateddienesinwhatwasprobablythefirs
21、treportofaDielsAlderreaction.Albrecht(Thiele)Reaction:Ann.1906,348,31.Diels-AlderReactionandDevelopment Staudinger Structure:Die Ketene,Stuttgart1912,59.Diels and Alder Ann.1928,460,98.In fact,von Euler had correctly,but tentatively,identified the 2:1 adduct of isoprene with p-benzoquinone before Di
22、els and Alders work.von Euler,Josephson Ber.1920,53,822.DiastereoselectivitycisPrinciple:可逆反应可逆反应，加热可使反应向逆反应方向进行，加热可使反应向逆反应方向进行Result:BothcisruleandendoruleDielsAlderreactionveryuseful,diastereoselective顺式反应，构型保持顺式反应，构型保持邻对位产物为主邻对位产物为主Endo:内型 Exo：外型双烯体含有供电基，亲双烯体含有吸电基，反应活性高双烯体含有供电基，亲双烯体含有吸电基，反应活性高反电子
23、需求的反电子需求的Diels-Alder当双烯体缺电子时，亲双烯体含有供电基反而当双烯体缺电子时，亲双烯体含有供电基反而对反应有利对反应有利杂杂Diels-Alder反应反应合成杂六元环合成杂六元环TheDiels-Alderreactioninaqueous烯烃复分解反应烯烃复分解反应随心所欲的分子设计是化随心所欲的分子设计是化学家不断追求的理想学家不断追求的理想1912NobelPrize Victor GrignardGrignard试剂实现了试剂实现了C-C的的增长普遍适用的方法增长普遍适用的方法RMgX+C=OR-C-OHVictor Grignard(1871 1935)2005
24、Nobel Prize 实现了C=C 增长的普遍适用的方法烯烃烯烃复分解反应复分解反应olefin Metathesis 烯烃的复分解反应之所以重要，是因为烯烃的复分解反应之所以重要，是因为它代表着有机合成方法学中一种形成碳它代表着有机合成方法学中一种形成碳-碳骨碳骨架的新颖、有效的方法架的新颖、有效的方法 烯烃复分解反应的发展历史:Propene gives ethylene and 2-butene 725 oC 1931 The Chauvin mechanism 1971 1st isolated metal-alkylidene complex,Ta=CHBut(CH2 But)3
25、Schrock 19741st isolated unimolecular metathesis catalyst,LnTa=CHBut,Schrock 19801st air stable Ru=C=CHPh(PR3)2Cl2 Grubbs 19921rst chiral metathesis catalyst Mo-alkylidene Schrock 19932nd generation Grubbs catalyst Ru=CHPh(PCy3)(L)Cl2 and its chiral version Grubbs 1999,2001这一反应已经成为化学工业，尤其是制药这一反应已经成为
26、化学工业，尤其是制药及先进聚合物材料工业中一种有效的日常手段。及先进聚合物材料工业中一种有效的日常手段。金属卡宾络合物催化的烯烃复分解反应金属卡宾络合物催化的烯烃复分解反应：在这个反应中，在这个反应中，金属卡宾化合物金属卡宾化合物(metalmethylene)作为催化剂，反应是可逆的，作为催化剂，反应是可逆的，如果将生成的乙烯移出反应，可使之反应如果将生成的乙烯移出反应，可使之反应完全。完全。金属卡宾化合物生成的烯烃是Z形和E形的混合物双键在碳链的末端，生成一乙烯分子和另两端结合的大分子双键在碳链的末端，生成一乙烯分子和另两端结合的大分子双键在碳链的末端，生成一乙烯分子和另两端结合的大分子双
27、键在碳链的末端，生成一乙烯分子和另两端结合的大分子反应历程反应历程Chauvincatalyticcycle交错复分解关环复分解开环复分解聚合非环复分解聚合分分解解反反应应的的种种类类RCM的研究进展RCM 早期的发展 W 系催化剂WCl6+Me4Sn 低收率适用含S,Si,P,Sn底物,二烯丙基成五元环反应不适用双键二取代和烯丙基位有取代基底物+PbEt4适用5,6元环的合成缺点:需要高温完成从5到卡宾中间体的转变,耐官能团性差Villemin,D.Tetrahedron lett.1980,21,1715;Couturier,J.L.Angew.Chem.Int.Ed.1992,31,26
28、8;Nugent,W.A.J.Am.Chem.Soc.1995,117,8992RCM的研究进展Schrock 催化剂优点优点:对广泛的底物有较高对广泛的底物有较高的活性的活性,底物双键可以单底物双键可以单,二和二和三取代三取代,产物可以是二产物可以是二,三和四三和四取代取代缺点缺点:对空气对空气,H2O及溶剂中及溶剂中的痕量杂质敏感的痕量杂质敏感,不易储存不易储存Schrock,R.R.J.Am.Chem.Soc.1990,112,3875 Schrock催化剂的应用催化剂的应用碳环的合成碳环的合成适合合成含支链醚适合合成含支链醚的的5,6元环元环不适合中不适合中,大环和含大环和含有有-OH
29、,-COOH的的底物底物Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.1993,115,3800Barrett,A.G.Chem.Commun.1996,2231 Schrock催化剂的应用催化剂的应用氮杂环的合成氮杂环的合成适用于三级胺和酰胺适用于三级胺和酰胺,二级胺稍差二级胺稍差不适用于一级胺和不适用于一级胺和,或或,不饱和胺不饱和胺含高取代双键的底物含高取代双键的底物反应可进行反应可进行Barrett,A.G.Chem.Commun.1996,2231;Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.1992,114,7324 Schrock催化剂的应用催化剂的应用手性合成手性合成动力学拆分动力学
30、拆分手性合成手性合成La,D.S.J.Am.Chem.Soc.1998,120,9720;Harrity,J.P.A.J.Am.Chem.Soc.1998,120,2343;Schrock,R.R.J.Am.Chem.Soc,2005,127,8526Grubbs催化剂催化剂 第一代第一代优点优点:广泛的官能团适用性广泛的官能团适用性,耐耐空气空气,H2O,以及溶剂中的痕量以及溶剂中的痕量杂质杂质,易制备易制备.缺点缺点:活性比活性比Schrock催化剂催化剂稍低稍低,不适用于四取代环合产不适用于四取代环合产物合成物合成.第二代第二代克服了第一代催化剂的缺点克服了第一代催化剂的缺点Grubbs
31、,R.H.J.Org.Chem.1997,62,7310 Nolan,S.P.J.Am.Chem.Soc.1999,121,2674 Grubbs,R.H.Tetrahetron.Lett.1999,40,2274 Grubbs催化剂的应用 多环化合物的合成串联开环-关环反应Zuecher,W.J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,6634RCM的研究进展Grubbs催化剂的应用 二茂铁环戊二烯基的固定Locke,A.J.J.Orgomet.Chem.2001,637639,669 Grubbs催化剂的应用 药物合成Biswas,K.J.Am.Chem.Soc,2002,124,9
32、825 固载型催化剂目的:保持匀相催化剂的高活性,高选择性;易于分离;循环使用;产物含低金属离子和污染物浓度方法:表面金属有机化学(Surface organometallic chenistry,SOMC)Basset.J.M Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,156 固载型Grubbs催化剂Qingwei,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2000,39,3896;Schuer,S.C.Angew.Chem.,Int.Ed.2000,39,3898结论及展望烯烃复分解反应为有机合成化学开辟了烯烃复分解反应为有机合成化学开辟了一个广阔的领域一个广阔的领域,应用日趋广
33、泛应用日趋广泛RCM作为一种有效的双键成环方法受到作为一种有效的双键成环方法受到广泛研究和应用广泛研究和应用随着有机金属化学的发展随着有机金属化学的发展,双键复分解扩双键复分解扩展到单键复分解展到单键复分解(C-C,C-H),开辟复分解开辟复分解研究更为广阔的空间研究更为广阔的空间,将是未来研究的热将是未来研究的热点点OlefinInversionReactions(烯烃构型转换反应）烯烃构型转换反应）顺反异构转化有以下三种方法顺反异构转化有以下三种方法:1.热异构化热异构化2.光致异构化光致异构化3.催化异构化催化异构化1.1.热异构化热异构化 加热条件下由热不稳定态向热稳定态的转化，加热条
34、件下由热不稳定态向热稳定态的转化，某些某些烯烃可以在加热条件下由烯烃可以在加热条件下由顺式转化为反式顺式转化为反式2 2 光致异构化光致异构化 光致异构化是指用一定波长的紫外光直接照射或用光致异构化是指用一定波长的紫外光直接照射或用三重态光敏剂使化合物从基态变为激发态而发生由光不三重态光敏剂使化合物从基态变为激发态而发生由光不稳定态向光稳定态的转化。稳定态向光稳定态的转化。在维生素在维生素D D及其衍生物的生产中，光顺反异构及其衍生物的生产中，光顺反异构化反应是一步关键的反应。化反应是一步关键的反应。3.催化异构化催化异构化在催化剂作用下发生的几何异构体的相互转化在催化剂作用下发生的几何异构体
35、的相互转化所用催化剂主要有质子酸、酸酐、路易斯酸、所用催化剂主要有质子酸、酸酐、路易斯酸、过渡金属阳离子过渡金属阳离子(Fe2+、Ni2+等等)以及碱以及碱(NaOH、LiOH等等)质子酸和路易斯酸为催化剂质子酸和路易斯酸为催化剂以浓盐酸作催化剂迅速处理具有旋光活性的以浓盐酸作催化剂迅速处理具有旋光活性的(E)一酮肟，一酮肟，然后在然后在Na2CO3溶液中加热回流数小时，实现了向相应溶液中加热回流数小时，实现了向相应Z肟的转化。路易斯酸（肟的转化。路易斯酸（TiCl4，AlCl3，BBr3等）可以实等）可以实现现Z构型肟醚向相应的构型肟醚向相应的E构型的转化构型的转化自由基催化剂自由基催化剂
36、主要是一些杂原子自由基主要是一些杂原子自由基,如硅自由基如硅自由基(由硅氧烯生由硅氧烯生成成)、氮自由基、氮自由基NO 、磷自由基、磷自由基PR2 、硫自由基、硫自由基SR 及卤素自由基及卤素自由基农药烯虫酯的合成农药烯虫酯的合成PhS.石竹烯石竹烯前列腺素前列腺素过渡金属及其络合物催化剂过渡金属及其络合物催化剂Deoxygenationofepoxides(withretentionofgeometry)加成加成-消除消除OtherexamplesSrereospecificsynthesisofalkenesfrom1,2-diols(由由1,2-二醇立体选择性地合成二醇立体选择性地合成烯烃）烯烃）CoreyWinter Olefin SynthesisCorey J.Am.Chem.Soc.1963,85,2677.Corey J.Am.Chem.Soc.1965,87,934.五元杂环化合物的消除五元杂环化合物的消除Eastwood Aust.J.Chem.1964,17,1392.Eastwood Tetrahedron Lett.1970,5223.Burgstahler,Boger Tetrahedron 1976,32,309.谢 谢 大 家!