靶向制剂的研究进展优秀PPT.ppt

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1、靶向制剂的探讨进展靶向制剂的探讨进展 Target-oriented Preparations本章要求本章要求驾驭靶向制剂的基本概念驾驭靶向制剂的基本概念学习靶向制剂的分类学习靶向制剂的分类驾驭脂质体的基本概念、原理与制备方法、质驾驭脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。量标准，了解脂质体制剂的发展方向。驾驭微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳驾驭微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。主动靶向和被动靶向

2、的区分，各有何种靶向手主动靶向和被动靶向的区分，各有何种靶向手段段 Introduction 靶靶向向给给药药系系统统(target-oriented drug delivery system,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂 是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。target-oriented drug delivery system是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是二十世纪后期

3、医药学领域的一个热门课题；是一种平安高效的药物传递途径和技术；是一种平安高效的药物传递途径和技术；是是促促进进药药物物临临床床应应用用的的关关键键,已已取取得得了了可可喜喜的的成果。成果。TODDS诞诞 生生 于于 20世世 纪纪 70年年 头头，早早 期期TODDS主要是针对癌症的治疗药物，主要是针对癌症的治疗药物，但但随随着着探探讨讨的的深深化化,TODDS已已被被延延长长到到“运运载载”多多种种药药品品，一一诞诞生生就就受受到到了了各各国国药药学学家家的的重视。重视。TODDS1995年年美美国国靶靶向向制制剂剂的的产产值值已已达达到到数数亿亿美美元。元。1984年日本成功研制出年日本成

4、功研制出TODDS药物。药物。TODDS我国于我国于20世纪世纪80年头起先年头起先TODDS的探讨的探讨在在脂脂质质体体的的制制备备、稳稳定定性性、药药效效等等方方面面有有深深化化探探讨讨，而而且且在在世世界界上上首首创创了了中中草草药药脂脂质质体体并并投投产产上市。上市。TODDS药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物-抗体结合物抗体结合物白蛋白微球白蛋白微球明胶微球明胶微球乙基纤维素微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等我国我国TODDS的探讨方向的探讨方向 一、一、TODDS的分类的分类 1.从药物到达的部位，可分为三级：从药物到达的部位，可

5、分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织；其其次次级级指指到到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞（如如肿肿瘤瘤细细胞胞而而 不不是是正正常常细细胞胞，肝肝细细胞胞而而不不是是Kupffer细细胞）；胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。2.从靶向传递机理分类，大体可分为三类：从靶向传递机理分类，大体可分为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDS靶向制剂的设计靶向制剂的设计1 1 被动靶向被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，

6、药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery(microparticles drug delivery systems)systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官送至肝、脾、肺等器官靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别噬系统识别其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合；使其能够与靶细胞的受体结合；PEGPEG化化CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结

7、合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合凝合素：能与细胞凝合素：能与细胞表面特殊糖蛋白、表面特殊糖蛋白、糖脂的寡糖结构结糖脂的寡糖结构结合的自然蛋白合的自然蛋白麦胎凝集素麦胎凝集素（WGAWGA）:在小麦胚在小麦胚中分别得到的凝集中分别得到的凝集素，对素，对N-N-乙酰氨基乙酰氨基(-D-)(-D-)葡萄糖葡萄糖/唾液唾液酸专一。每个分子酸专一。每个分子由由2 2个亚基组成，个亚基组成，每个亚基含有每个亚基含有4 4个个结构域和结构域和2 2个糖结个糖结合位点。合位点。凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特殊是细胞膜中困难的碳凝集素

8、最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特殊是细胞膜中困难的碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物确定簇。一种凝集素具有对某一种水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物确定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的实力，如刀豆素与特异性糖基专一性结合的实力，如刀豆素与D吡喃糖基甘露糖（吡喃糖基甘露糖（DMannopyranosy）结合；麦芽素与）结合；麦芽素与N乙酰糖胺（乙酰糖胺（Nacetyl glucosamine）结合。）结合。靶向制剂的设计靶向制剂的设计3 3 物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位而达到靶向；而达

9、到靶向；磁磁温度温度pHpH靶向制剂的载体靶向制剂的载体大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)Microparticlessystemsliposomespolymeric nanoparticle block copolymer micelledendrimer（树突体（树突体）大分子连接物大分子连接物大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药是指药物与大分子载体共价连接。物与大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。血清

10、白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能限制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能限制药物释放。Macromolecular conjugatesMicroparticles drug delievey systems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包袱在载体内，微粒给药系统为分子组装体，药物分子包袱在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与四周和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与四周环境分别，爱护药物避开酶的降解。环境分别，爱护药物避开酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同

11、种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticlepolymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible biocompatible polymerspolymers）制成，）制成，粒径在粒径在10101000 nm1000 nm。药物被包

12、袱在载体膜内称为纳米囊，药物被包袱在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle）是球形、纳米化的两亲性是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，共聚物的超分子装载体，粒径粒径10100 nm。胶团中心可包袱疏水药物，胶团中心可包袱疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水其亲水性外壳可使胶团分散于水中。中。树突体树突体树突体（树突体（DendrimerDendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散

13、性大分子。的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到确定程度时可当其分子量增加到确定程度时可形成球状，其中心空穴形成球状，其中心空穴可包袱药物，其外壳的多分枝可包袱药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。可作为主动靶向因子的连接点。树突体树突体树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDS分类介绍分类介绍是接受脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等是接受脂

14、质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包袱或嵌入其中作为载体材料，将药物包袱或嵌入其中制成各种类型的、制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂TODDS分类介绍分类介绍 （一）被动靶向制剂（一）被动靶向制剂迄今，探讨最多的被动靶向给药制剂是迄今，探讨最多的被动靶向给药制剂是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍 表表1 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床的部分抗癌药

15、被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉淀粉微球微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平阳霉素平阳霉素 WO乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌

16、白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒微粒的粒径大小的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被

17、动靶向制剂的体内靶向性TODDS分类介绍分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。TODDS分类介绍分类介绍 （二）主动靶向制剂（二）主动靶向制剂 是是用用修修饰饰的的药药物物载载体体作作为为“导导弹弹”，将将药药物物定向地运输到靶区浓集发挥药效的制剂。定向地运输到靶

18、区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：主动靶向制剂包括：修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂Modified liposomesModified liposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍 修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）TODDS分类介绍分类介绍 粒径小于

19、粒径小于4m的的被动靶向载药微粒表面被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、经受体的配体、单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，其他化学物质修饰后，能避开巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位能避开巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位TODDS分类介绍分类介绍 前体药物前体药物(Prodrugs)将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。激活而发挥作用。TODDS分类介绍分类介绍 （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 接接受受某某些些物物理理和和化化学学方方法法使使靶靶向向制制剂剂在在特特定部位发挥药效的制剂。定部位发挥药效的制剂

20、。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括TODDS分类介绍分类介绍磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 平安性平安性 牢靠性牢靠性有效性有效性患患者者听听从从性性 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸取或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸取或生物学不稳定性(酶、酶、p

21、H值等值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。障等。常规药物存在的问题：常规药物存在的问题：二、二、TODDS的作用特点的作用特点为何靶向制剂为何靶向制剂具有这些特点具有这些特点？大大多多数数药药物物以以常常规规的的剂剂型型给给药药后后，通通常常被被细细胞胞、组组织织或或器器官官摄摄取取，自自由由地地分分布布于于体体内内，而而不不是是定定向向分分布布于于其其药药理理学学的的受受体体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。这主要是由于体内对药

22、物存在巨大屏障。缘由分析缘由分析二、二、TODDS的作用特点的作用特点 口口服服给给药药要要受受到到两两种种效效应应的的影影响响，即即胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞中中酶酶系系的的降降解解、代代谢谢及及肝肝中中各各酶酶系系的的生生物物代代谢谢。很很多多药药物物很很大大一一部部分分因因首首过过效效应应而而代代谢谢失失活活，如如多多肽肽、蛋蛋白白类类药药物物、-受受体体阻阻滞滞剂剂等等。为为获获得得良良好好的的治治疗疗效效果果，通通常常不不得得不不将将口口服服给给药药改改为为注射等其它途径给药。注射等其它途径给药。由由于于通通过过注注射射途途径径的的非非靶靶向向药药物物可可无无特特异异性性地地分分布

23、布在在全全身身循循环环中中，在在到到达达靶靶部部位位之之前前，要要经经过过同同蛋蛋白白结结合合、排排泄泄、代代谢谢、分分解解等等步步骤骤。通通常常，只只有有少少量量药药物物才才能能达达到到靶靶组组织织、靶靶器器官官、靶细胞。靶细胞。要要提提高高靶靶区区的的药药物物浓浓度度就就必必需需提提高高全全身身循循环环系系统统的的药药物物浓浓度度，这这就就必必需需增增加加剂剂量量但但同同时时也也增增大大了了药药物物的的毒毒副副作作用用。特特殊殊是是对对于于抗抗癌癌药药物物，在在杀杀灭灭癌癌细细胞胞的的同同时时也也杀杀灭灭大大量量正正常常细细胞胞，因此毒副作用大，病人的听从性也差。因此毒副作用大，病人的听从

24、性也差。二、二、TODDS的作用特点的作用特点缘由分析缘由分析因此，将药物制成因此，将药物制成TODDS，即：，即：能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。最最突突出出的的特特点点是是能能将将治治疗疗药药物物最最大大限限度度地地运运输输到到靶靶区区，使使治治疗疗药药物物在在靶靶区区浓浓度度超超出出传传统统制制剂剂的的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。其其次次,由由于于药药物物的的正正常常组组织织分分布布量量较较传传统统制制剂剂削削减减，所所以以药药物物的的毒毒副副作作用用和和不不良良反反应应会会明明显显减减轻轻，达到高效

25、低毒的治疗效果。达到高效低毒的治疗效果。二、二、TODDS的作用特点的作用特点缘由分析缘由分析 TODDS多多为为微微粒粒物物。由由于于人人体体内内物物理理和和生生理理作作用用能能将将这这些些微微粒粒分分散散体体系系有有选选择择地地聚聚集集于于肝肝、脾脾、淋淋巴巴等等部部位位，因因此此微微粒粒载载体体不不仅仅能能爱爱护护药药物物免免遭遭破破坏坏，而而且且能能将将所所载载药药品品集集中中传传送送到到这这些部位释放而发挥疗效。些部位释放而发挥疗效。志向的志向的TODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果平安牢靠平安牢靠限制释药限制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生

26、物降解三、靶向制剂的质量评价三、靶向制剂的质量评价 靶向给药系统的靶向性可由以下三个参数评价靶向给药系统的靶向性可由以下三个参数评价:1.相对摄取率（相对摄取率（re）2.靶向效率靶向效率（te）3.峰浓度比峰浓度比（Ce）1相对摄取率相对摄取率(re)re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器官或个器官或组织的药时曲线下面积，脚标组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示药物制分别表示药物制剂及药物溶液。剂及药物溶液。re大于大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性

27、，re愈大靶向效果愈好，等于或小于愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。表示无靶向性。2靶向效率靶向效率(te)te=(AUC)靶靶(AUC)非靶非靶式式中中：te值值表表示示药药物物制制剂剂或或药药物物溶溶液液对对靶靶器器官官的的选选择择性。性。te值值大大于于1表表示示药药物物制制剂剂对对靶靶器器官官比比某某非非靶靶器器官官有有选选择性；择性；te值愈大，选择性愈强；值愈大，选择性愈强；药药物物制制剂剂te值值与与药药物物溶溶液液的的te值值相相比比，说说明明药药物物制制剂剂靶向性增加的倍数。靶向性增加的倍数。3峰浓度比峰浓度比(Ce)Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式式中中：C

28、max为为峰峰浓浓度度，每每个个组组织织或或器器官官中中的的Ce值值表明药物制剂变更药物分布的效果表明药物制剂变更药物分布的效果 Ce值愈大，表明变更药物分布的效果愈明显。值愈大，表明变更药物分布的效果愈明显。四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势TODDS是本世纪后期医药学领域的一是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。个热门领域。1、将药物通过与单克隆抗体交联对药、将药物通过与单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的前体药物是目前制成具有靶向作用的前体药物是目前TODDS的重要探讨思路。的重要探讨思路。TODDS四、靶向制剂的

29、发展趋势四、靶向制剂的发展趋势2、基因治疗（、基因治疗（gene therapy）是近年来发展）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异样基因起来的一种补充人体缺失基因或关闭异样基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。价值。探讨携带治疗基因片段或杂合体重组探讨携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，质粒，保持其不被核酸酶降解，顺当地转导入人体靶保持其不被核酸酶降解，顺当地转导入人体靶位的载体将是位的载体将是21世纪初靶向给药制剂探讨领域世纪初靶向给药制剂探讨领

30、域的重要课题。的重要课题。TODDS 目前：目前：TODDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；：由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；：由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；：由：由TODDS的构建探讨向功能探讨、机理探讨和体内的构建探讨向功能探讨、机理探讨和体内过程探讨发展；过程探讨发展；：由基础探讨和应用基础探讨向应用开发探讨发展。：由基础探讨和应用基础探讨向应用开发探讨发展。TODDS 目前：目前：如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的探讨正日益增药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的探讨正日益增多。多。在不久的将来，靶向药物转运系统确定会在世界上大部分在不久的将来，靶向药物转运系统确定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。国家内广泛应用并占主导地位。TODDS