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1、靶向治疗最新进展靶向治疗最新进展2011年年ASCO靶向治疗进展概览靶向治疗进展概览一线治疗：一线治疗：对对EGFR突变患者，一线治疗可选择突变患者，一线治疗可选择EGFR-TKI对未选择非鳞癌患者，吉西他滨对未选择非鳞癌患者，吉西他滨/顺铂顺铂/贝伐单抗优于厄洛替尼贝伐单抗优于厄洛替尼/贝伐单抗贝伐单抗维持治疗：吉非替尼维持治疗可改善维持治疗：吉非替尼维持治疗可改善PFS，但，但OS未获益未获益二线治疗：二线治疗：索拉非尼联合培美曲塞与单用培美曲塞相比，未能显著延长索拉非尼联合培美曲塞与单用培美曲塞相比，未能显著延长PFS埃克替尼与吉非替尼的疗效相近埃克替尼与吉非替尼的疗效相近厄洛替尼联合培
2、美曲塞与单用培美曲相比，可显著延长厄洛替尼联合培美曲塞与单用培美曲相比，可显著延长PFS和和OS新靶点探究：喜忧参半新靶点探究：喜忧参半EURTRC探讨探讨探讨设计：探讨设计：R.Rosell,et al.ASCO 2011,Abstract 7503.主要终点：主要终点：PFS(优效性优效性)支配出现支配出现68个事务后进行中期分析个事务后进行中期分析次要终点：次要终点：ORR、OS、进展部位、平安性、血清、进展部位、平安性、血清EGFR分析、生活质量分析、生活质量分层因素：突变类型、分层因素：突变类型、ECOG PS(0 vs.1 vs.2)既往未接受化疗既往未接受化疗IIIB/IV期期N
3、SCLCEGFR外显子外显子19缺失缺失或或21 L858R突变突变ECOG PS 0-2厄洛替尼厄洛替尼150mg/d含铂两药化疗含铂两药化疗 q3w4RPDPDEURTRC探讨探讨探讨结果：探讨结果：PFS(ITT，2011.1.26)中期分析时，中位中期分析时，中位PFS：厄洛替尼：厄洛替尼 9.4个月个月 vs.化疗化疗 5.2个月个月(HR=0.42;95%CI=0.27-0.64;P0.0001)时间时间(月月)PFS概率概率1.00.80.60.40.20036912151821242730339.75.2厄洛替尼厄洛替尼(n=86)化疗化疗(n=87)HR=0.37(0.25-
4、0.54)Log-rank p0.0001R.Rosell,et al.ASCO 2011,Abstract 7503.EURTRC探讨探讨探讨结果：探讨结果：PFS的亚组分析的亚组分析厄洛替尼更好厄洛替尼更好HR化疗更好化疗更好1.00.80.60.40.20.11.5 2.04.0全组全组65岁岁65岁岁男性男性女性女性PS 0PS 1PS 2正吸烟正吸烟曾吸烟曾吸烟不吸烟不吸烟外显子外显子19缺失缺失L858R突变突变0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.76)0.28(0.16-0.51)0.37(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0
5、.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)173858847126579024193412011558HR(95%CI)nR.Rosell,et al.ASCO 2011,Abstract 7503.EURTRC探讨探讨探讨结果：探讨结果：OS(中期分析，中期分析，ITT)化疗组中化疗组中59例患者发生例患者发生PFS事务，其中事务，其中51例接受二线治疗例接受二线治疗(接受接受EGFR-TKI治疗的有治疗的有49例例)
6、1.00.80.60.40.2003691215182127303339时间时间(月月)OS概率概率厄洛替尼厄洛替尼(n=77)化疗化疗(n=76)HR=0.80(0.47-1.37)Log-rank p=0.41703624R.Rosell,et al.ASCO 2011,Abstract 7503.EURTRC探讨探讨探讨结论：探讨结论：EURTAC是第一项比较是第一项比较EGFR-TKI与化疗一线治疗高与化疗一线治疗高加索裔加索裔EGFR突变阳性突变阳性NSCLC患者的前瞻性探讨患者的前瞻性探讨探讨证明厄洛替尼的探讨证明厄洛替尼的PFS显著优于标准化疗显著优于标准化疗进展或死亡风险降低进
7、展或死亡风险降低63%(HR=0.37)总生存数据尚不成熟，已知交叉入组的发生率高总生存数据尚不成熟，已知交叉入组的发生率高如预期，没有发觉新的平安性事务如预期，没有发觉新的平安性事务厄洛替尼的耐受性与以往探讨一样厄洛替尼的耐受性与以往探讨一样厄洛替尼一线治疗能为厄洛替尼一线治疗能为EGFR突变阳性患者带来明显突变阳性患者带来明显获益获益NEJ 002探讨探讨探讨设计：探讨设计：A.Inoue,et al.ASCO 2011,Abstract#7519OPTIMAL探讨探讨探讨设计：探讨设计：C.Zhou,et al.ESMO 2010,Abstract#LBA13厄洛替尼厄洛替尼150mg/
8、d健择健择 1g/m2 d1/8卡铂卡铂 AUC 5 d1q3w4入组患者入组患者(N=165)既往未治疗既往未治疗IIIB/IV期期NSCLCEGFR M+(19或或21外外显子显子L858R突变突变)ECOG PS 0-21：1OPTIMAL探讨探讨探讨结果：探讨结果：PFSC.Zhou,et al.ASCO 2011,Abstract#7520OPTIMAL探讨探讨探讨结果：探讨结果：QoLC.Zhou,et al.ASCO 2011,Abstract#7520用于用于EGFR突变患者的临床探讨突变患者的临床探讨从从EGFR-TKI用于一线治疗的临床探讨用于一线治疗的临床探讨中我们学到什
9、么？中我们学到什么？对对EGFR突变阳性的患者，应用突变阳性的患者，应用EGFR-TKI可获得更可获得更好的好的RR，PFS和和QoL应依据应依据EGFR突变状态来选择运用，而不是患者的临突变状态来选择运用，而不是患者的临床特征床特征RR(%)mPFS(m）mOS(m)TKIChemoTKIChemoTKIChemoIPASS,EGFR mut+71.247.39.56.321.621.9IPASS,EGFR mut-1.123.51.55.511.212.7为何为何OS没有差异？没有差异？后续治疗有明显的交叉后续治疗有明显的交叉对于对于EGFR突变阳性的患者，突变阳性的患者，EGFR-TKI
10、用于一线或用于一线或二线均可获益二线均可获益一线一线 14m 二线二线 13mP=0.62一线一线 28m 二线二线 27mP=0.67Innovations探讨探讨探讨设计：探讨设计：M.Thomas,et al.ASCO 2011,Abstract#7504Innovations探讨探讨探讨结果：探讨结果：PFSM.Thomas,et al.ASCO 2011,Abstract#7504Innovations探讨探讨探讨结果：探讨结果：OSM.Thomas,et al.ASCO 2011,Abstract#7504Innovations探讨探讨探讨结论：探讨结论：对未选择的非鳞癌患者，吉西
11、他滨对未选择的非鳞癌患者，吉西他滨/顺铂顺铂/贝伐单抗贝伐单抗的疗效优于厄洛替尼的疗效优于厄洛替尼/贝伐单抗贝伐单抗治疗相关性死亡发生率分别为治疗相关性死亡发生率分别为6%vs.5%该探讨未能证明该探讨未能证明EGFR-TKI和抗和抗VEGF药物可产生协药物可产生协同作用同作用M.Thomas,et al.ASCO 2011,Abstract#7504INFORM探讨探讨探讨设计：探讨设计：L.Zhang,et al.ASCO 2011,Abstract#LBA 7511EGFR=表皮生长因子受体；表皮生长因子受体；PD=疾病进展；疾病进展；PS=体力状态；体力状态；WHO=世界卫生组织世界卫
12、生组织吉非替尼吉非替尼(250 mg/d)安慰安慰剂剂(每日一次每日一次)1:1 随机随机 患者患者年龄年龄18岁岁完成完成4周期一线含铂周期一线含铂化疗后未进展或未化疗后未进展或未出现不可耐受毒性出现不可耐受毒性生存预期生存预期12周周WHO PS 0-2有可测量病灶有可测量病灶IIIB/IV期疾病期疾病终点终点主要主要 无进展生存期无进展生存期(PFS)次要次要 客观缓解率客观缓解率(ORR)疾病控制率疾病控制率(DCR)总生存期总生存期(OS)疾病相关症状疾病相关症状 安全性与耐受性安全性与耐受性探索性探索性 生物标记物生物标记物 EGFR 突变突变(组织组织)EGFR 突变突变(血浆血
13、浆)中位随访中位随访16.8个月个月INFORM探讨探讨探讨结果：探讨结果：PFS(ITT)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS,月6-个月 PFS,%12-个月 PFS,%4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)L.Zhang,et al.ASCO 2011,Abstract#LBA 7511INFORM探讨探讨探讨结果：探讨结果：OS(ITT)01640567296112
14、总生存 (%)0104060801002030507090824 32486480 88104120128时间(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 OS,月6个月生存率,%12个月生存率,%18.782.268.816.984.966.0L.Zhang,et al.ASCO 2011,Abstract#LBA 7511INFORM探讨探讨EGFR 突变状态与突变状态与PFS0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96104 112PFS(%)时间(周)0204060
15、801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位 PFS,16.6 个月安慰剂(n=15)中位 PFS,2.8 个月EGFR 突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位 PFS,2.7 个月安慰剂(n=24)中位 PFS,1.5 个月EGFR 突变阴性L.Zhang,et al.ASCO 2011,Abstract#LBA 7511INFORM探讨探讨探讨结论：探讨结论：INFORM探讨是首个在亚裔晚期探讨是首个在亚裔
16、晚期NSCLC患者中开展患者中开展的维持治疗探讨的维持治疗探讨探讨达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期探讨达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较劝慰剂显著延长无进展生存期患者较劝慰剂显著延长无进展生存期(PFS)ORR及及DCR结果与结果与PFS结果一样结果一样EGFR突变阳性肿瘤中突变阳性肿瘤中PFS、ORR与与DCR的获益最的获益最大大两组总生存期无统计学显著性差异两组总生存期无统计学显著性差异吉非替尼维持治疗的耐受性良好吉非替尼维持治疗的耐受性良好L.Zhang,et al.ASCO 2011,Abstract#LBA 7511INFORM探讨与探讨与SATURN亚裔数
17、据比较亚裔数据比较INFORMSATURNGefitnibPlaceboErlotinibPlacebomPFS4.8 m2.6 m17.9 w11.4 wP0.001P=0.0067mOS(m)18.716.920.815.2P=0.2608P=0.0931NCCTG N0626 探讨探讨探讨设计：探讨设计：J.R.Molina,et al.ASCO 2011,Abstract#7513NCCTG N0626 探讨探讨探讨结果：培美曲塞联合索拉非尼与单用培美曲塞探讨结果：培美曲塞联合索拉非尼与单用培美曲塞相比，未能显著延长相比，未能显著延长PFSJ.R.Molina,et al.ASCO 2
18、011,Abstract#7513ICOGEN探讨探讨探讨设计：探讨设计：Y.Sun,et al.ASCO 2011,Abstract#7522ICOGEN探讨探讨探讨结果：埃克替尼与吉非替尼的疗效相近探讨结果：埃克替尼与吉非替尼的疗效相近Y.Sun,et al.ASCO 2011,Abstract#7522Pemetrexed+Erlotinib vs.Pemetrexed探讨设计：探讨设计：J.Von Pawel,et al.ASCO 2011,Abstract#7526Pemetrexed+Erlotinib vs.Pemetrexed探讨结果：探讨结果：PFSJ.Von Pawel,e
19、t al.ASCO 2011,Abstract#7526Pemetrexed+Erlotinib vs.Pemetrexed探讨结果：探讨结果：OSJ.Von Pawel,et al.ASCO 2011,Abstract#7526Pemetrexed+Erlotinib vs.Pemetrexed探讨结论：探讨结论：与培美曲塞单药相比，培美曲塞与培美曲塞单药相比，培美曲塞/厄洛替尼联合治疗厄洛替尼联合治疗可显著延长可显著延长PFS和和OS，且耐受性较好，且耐受性较好该联合治疗的疗效还需该联合治疗的疗效还需III期临床探讨的进一步验证期临床探讨的进一步验证J.Von Pawel,et al.AS
20、CO 2011,Abstract#7526ErlotinibMetMAb用于用于2/3线线 NSCLC探讨设计：探讨设计：D.R.Spigel,et al.ASCO 2011,Abstract#7505ErlotinibMetMAb用于用于2/3线线 NSCLC探讨结果：探讨结果：D.R.Spigel,et al.ASCO 2011,Abstract#7505Crizotinib in ALK阳性阳性 NSCLC探讨设计：探讨设计：A.T.Shaw,et al.ASCO 2011,Abstract#7507Crizotinib in ALK阳性阳性 NSCLC探讨结果：探讨结果：A.T.Sha
21、w,et al.ASCO 2011,Abstract#7507Crizotinib in ALK阳性阳性 NSCLC探讨结果：探讨结果：A.T.Shaw,et al.ASCO 2011,Abstract#7507Afatinib+Cetuximab用于用于TKI耐药患者耐药患者探讨设计：探讨设计：Y.Y.Janjigian,et al.ASCO 2011,Abstract#7525Afatinib+Cetuximab用于用于TKI耐药患者耐药患者探讨结果：探讨结果：Y.Y.Janjigian,et al.ASCO 2011,Abstract#7525其他靶点的探究其他靶点的探究靶点靶点药物药物研究结果研究结果IGF-1RR1507阴性vascular-disrupting agent ASA 404阴性anti-angiogenic agent Motesanib阴性toll-like receptor-2(TLR2)agonist Cadi-05Overall population:阴性Squamous cell:阳性谢谢 谢！谢！