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1、药物分析第六章芳酸及其酯类第1页，此课件共47页哦Aromatic carboxylic acids水杨酸类水杨酸 SAsalicylic acid 阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na贝诺酯benorilate 双水杨酯salsalate第2页，此课件共47页哦苯甲酸类羟苯乙酯ethylparoben丙磺舒 probenecid苯甲酸benzoic acid甲芬那酸 mefenamic acidsodium benzoate第3页，此课件共47页哦其他芳酸类氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第4页，此课件共47页哦特点特点n均有苯环、羧酸或其酯均有苯环、羧酸或其
2、酯n水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连接与苯环相连n除了酸性基团外，各自具有本身的官除了酸性基团外，各自具有本身的官能团能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同使芳酸的酸性强度各有不同第5页，此课件共47页哦紫堇色赭色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液鉴别三氯化铁反应三氯化铁反应第6页，此课件共47页哦碱式苯甲酸铁盐（赭色沉淀赭色沉淀）加稀HCl，沉淀分解，生成游离白色第7页，此课件共47页哦布洛芬第8页，此课件共47页哦 重氮化偶合反应重氮化偶合反应具体方法见芳香胺类药
3、物的鉴别 氧化反应氧化反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应甲芬那酸甲芬那酸H2SO4深蓝色深蓝色黄色黄色并产生绿色荧光绿色荧光随即变为棕绿色棕绿色第9页，此课件共47页哦Fe/3紫色第10页，此课件共47页哦 水解产物的反应水解产物的反应 分解产物的反应分解产物的反应 UV特征吸收特征吸收 IR吸收光谱吸收光谱第11页，此课件共47页哦v特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查Acetyl Salicylic Acid副产物SAASA Aspirin生产工艺生产工艺第12页，此课件共47页哦SA溶液的澄清度溶液的澄清度酚类和酯类其他副反应产生酯类第13页，此课件共47页哦易碳化物炽灼残渣
4、重金属第14页，此课件共47页哦 PAS-Na间氨基酚Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成杂质HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30mlUSP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)254nm检测内标：磺胺 第15页，此课件共47页哦 羟苯乙酯羟苯乙酯 供试品自身对照法供试品自身对照法BPBP（19981998）反相反相TLC TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液
5、1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2ul2ul，254nm254nm查荧光，前一个查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。超过后一个。第16页，此课件共47页哦 a.a.杂质对照品法杂质对照品法 方法：方法：供试品供试品供试品溶液供试品溶液杂质对照品杂质对照品对照品溶液对照品溶液 第17页，此课件共47页哦供供试试品品对对照照品品第18页，此课件共47页哦 判判断断：供供试试品品中中所所含含杂杂质质斑斑点点不不得超过相应的杂质对照斑点。得超过相应的杂质对照斑点。优优点点：同同一一物物质质，同同一一R Rf f值值比比较较，准确度高、直观性强
6、。准确度高、直观性强。缺点：需要杂质对照品。缺点：需要杂质对照品。第19页，此课件共47页哦 b.b.高低浓度对比法高低浓度对比法 方法：方法：第20页，此课件共47页哦供试品对照品第21页，此课件共47页哦 判断：判断：供供试试品品溶溶液液所所显显杂杂质质斑斑点点不不得得深深于于对对照照溶溶液液的的主主斑斑点点（或或荧荧光光强度）强度）控制杂质斑点个数，控制杂控制杂质斑点个数，控制杂质种类质种类第22页，此课件共47页哦 氯贝丁酯氯贝丁酯对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（0.5%）GC法5%SE-30 2m160，N2FID 杂质以归一化法求得第23页，此课件共47页哦v含量测定含量测定
7、酸碱滴定法 Acid-base titration method 以以ASA及其制剂为例及其制剂为例苯甲酸pKa 4.20 水杨酸pKa 2.98酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法直接滴定法第24页，此课件共47页哦直接滴定法pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用直接用NaOH滴定滴定pKa 69 的药物要用非水溶液滴定法非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂中性乙醇：对指示剂(酚酞酚酞)而言为中性，而言为中性，可消除滴定误差可消除滴定误差乙醇作用：溶解乙醇作用：溶解ASA；防止；防止ASA在水溶在水溶 液中滴定过程易水解液中滴定过程易水
8、解本法特点：简单注意点：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法第25页，此课件共47页哦水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放 冷，以 酚 酞 为 指 示 剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩剩余余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4第26页，此课件共47页哦剩余
9、滴定时消耗酸量 V(ml)同时做空白试验，消耗酸量 V0(ml)Ch.P 00羟苯乙酯的Assay亦采用bBaA第27页，此课件共47页哦反应物质之间的化学计量关系aA+bBcC+dD被测物滴定液毫摩尔数第28页，此课件共47页哦滴定度计算滴定度计算0.5规定的硫酸浓度为0.25mol/LT毫摩尔质量第29页，此课件共47页哦两步滴定法两步滴定法 Two-step titration用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citric acid酒石酸Trataric acid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第30页，此课件共47页哦Ch.P.阿司匹林片阿司匹林
10、片 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASA溶 解，加 酚 酞 指 示 液3滴，滴 加 NaOH液(0.1mol/L)至 显 粉 红 色，再 精 密 加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正每每1ml的的NaOH液液(0.1mol/L)相相当当于于18.02mg的的C9H8O4第31页，此课件共47页哦第一步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二步
11、第二步放冷后，用H2SO4滴定液滴定剩余的NaOH V；空白滴定消耗H2SO4 V0；(V0-V)H2SO4则为用于中和水解ASA所需的 NaOH第32页，此课件共47页哦计算计算：称取10片重 1.8240gCNaOH 0.1032mol/L片粉重 0.5312gC 0.05120mol/L 标示量 0.1g V 3.02ml V0 20.18ml第33页，此课件共47页哦 直接直接水解后水解后 两步两步 滴定法滴定法 剩余滴定法剩余滴定法 滴定法滴定法 优点优点 操作简便 水杨酸干扰少 结果准确，避免了游离 SA以及片剂 中稳定剂的 干扰缺点 游离水杨酸 不能完全 不合格时结 排除干扰 果
12、偏高Ch.P 氯贝丁酯的Assay采用两步滴定法第34页，此课件共47页哦 双相滴定法双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸钠的测定 苯甲酸钠苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法第35页，此课件共47页哦HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙 橙红色橙红色分出分出H2O层，置具塞层，置具塞锥形瓶锥形瓶，乙醚层用乙醚层用H2O 5ml洗洗涤，洗液并入锥形瓶涤，洗液并入锥形瓶，
13、加乙醚加乙醚20ml，继续用，继续用HCl滴定，至水层显滴定，至水层显持续的橙红色持续的橙红色第36页，此课件共47页哦 柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法Column Partition Chromatogr.ASA capsule 等制剂等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA 如USP用柱分配色谱用柱分配色谱-UV测定测定ASA Capsule第37页，此课件共47页哦Column Partition Chromatography,CPC担 体：硅藻土(Celite 545)固定相：一定pH的缓
14、冲水溶液流动相：与水不相混溶的有机溶剂 (洗脱前必须先用水饱和)200300mm60mm4mm22mm层析柱玻棉压榨棒350mm21mm第38页，此课件共47页哦CPC-UV法测定法测定ASA Capsule SA测定测定供试液制备供试液制备用用CHCl3 50ml洗涤，弃去洗涤，弃去(洗去洗去ASA)10ml冰冰HAc-水饱和乙醚液水饱和乙醚液(110)(使使紫色配位紫色配位化合物被分解化合物被分解，SA析出析出)洗脱液收集于已盛有洗脱液收集于已盛有10ml甲醇和甲醇和2滴滴HCl的的50ml量瓶中量瓶中，继用，继用30mlCHCl3洗，并稀释至刻洗，并稀释至刻度度SA对照品溶液对照品溶液：
15、75g/ml，取，取10ml 50ml量瓶中盛有：量瓶中盛有：10ml甲醇，甲醇，2滴滴HCl和和10ml冰冰HAc-水饱和乙醚液水饱和乙醚液(110)，CHCl3至刻度至刻度第39页，此课件共47页哦测定：测定：306nm测定供试液和测定供试液和SA对照品液对照品液 SA与试剂生成与试剂生成紫色水杨酸铁紫色水杨酸铁配位化合物，在柱配位化合物，在柱上上移动慢移动慢，带窄带窄，色泽较深，色泽较深 若有若有Fe3+洗下，洗下，黄色黄色影响测定结果影响测定结果 消除干扰方法消除干扰方法：迂底部拌有磷酸的硅藻土，：迂底部拌有磷酸的硅藻土，生成不溶解的生成不溶解的FePO4A供试液供试液 A对照品液对照
16、品液L=75(g/ml)10m 100mg1000 100%0.75%第40页，此课件共47页哦ASA+SA测定测定供试液制备供试液制备洗脱洗脱 5,25mlCHCl3，弃去，弃去CHCl3洗脱洗脱 10ml冰冰HAc-CHCl3(110)*；85ml冰冰HAc-CHCl3(1100)，并稀释，并稀释至至100ml对照品溶液对照品溶液50g/ml 冰冰HAc-CHCl3(1100)CPC-UV法测定法测定ASA Capsule 第41页，此课件共47页哦测定测定：280nm 空白空白：CHCl3 NaHCO3使使ASA和和SA成盐成盐保留于柱上保留于柱上 用用CHCl3洗脱的目的洗脱的目的：去
17、除中性或碱性杂质去除中性或碱性杂质 冰冰HAc酸化的目的酸化的目的：使使ASA游离游离，易被，易被 CHCl3洗脱洗脱第42页，此课件共47页哦含量测定含量测定计算公式计算公式所取胶囊细粉中所取胶囊细粉中ASA(mg)供试品溶液吸收度对照品溶液吸收度第43页，此课件共47页哦CPC技术的类型技术的类型利用固定相酸碱性的不同酸碱性的不同进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成离子对离子对进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离第44页，此课件共47页哦阿司匹林栓 Aspirin suppositories测定法 咖啡因咖啡因乙醇溶液4mg/ml对照品溶液：ASA对照品(约0.15g)50
18、.0ml 内标5.0ml供试品溶液：取本品5粒，精密称定()，4050微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量精密称取适量(ASA约约0.15g)(W)内标5.0ml50.0ml乙醇50.0ml2.0ml2.0ml乙醇50.0ml HPLC第45页，此课件共47页哦血清中血清中ASA&SA的测定的测定 色谱条件色谱条件 C18 5m 1504.6mm 甲醇甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1)经经0.5 m 滤膜减压过滤后滤膜减压过滤后5 l H3PO4 超声脱气超声脱气 237nm 内标内标：苯甲酸：苯甲酸血清样品的处理血清样品的处理血清样品血清样品100 l 加入加入HClO4(30%)50 l、不同浓度、不同浓度ASA&SA对照品稀释液、内标对照品稀释液、内标(各各浓度均为浓度均为10 g/ml混合混合2min离心离心进样进样第46页，此课件共47页哦血清ASA，SA和内标物对照品色谱图10320.溶剂峰1.ASA2.内标物3.SA第47页，此课件共47页哦