《第六章芳酸及其酯类药物的分析.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第六章芳酸及其酯类药物的分析.ppt（134页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、第六章芳酸及其酯类药物的分析现在学习的是第1页，共134页 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类是一类不含有甾体骨架的抗炎药不含有甾体骨架的抗炎药,是目前临是目前临床使用最多的药物种类之一床使用最多的药物种类之一现在学习的是第2页，共134页第一节 典型药物分类与理化性质现在学习的是第3页，共134页非非甾甾体体抗抗炎炎类类药药物物n 1.水杨酸类水杨酸类-典型药物典型药物 6 种种n2.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-典型药物：典型药物：甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸n7 其他类其他类-典型药物典型药物：尼美舒利、对乙酰尼美舒利、对乙酰尼美舒利、对乙酰尼美舒利、对乙酰氨基酚氨基酚氨
2、基酚氨基酚阿阿阿阿司司司司匹匹匹匹林林林林，水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸，双双双双水水水水杨杨杨杨酯酯酯酯，贝贝贝贝诺诺诺诺酯酯酯酯、二二二二氟氟氟氟尼尼尼尼柳。柳。柳。柳。一、分类n3.邻氨基苯乙酸类邻氨基苯乙酸类-典型药物：典型药物：双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠n4.芳基丙酸类芳基丙酸类-典型药物：典型药物：布洛芬、酮洛芬、萘普布洛芬、酮洛芬、萘普布洛芬、酮洛芬、萘普布洛芬、酮洛芬、萘普生生生生n6.苯并噻嗪甲酸类苯并噻嗪甲酸类-典型药物：典型药物：吡罗昔康、吡罗昔康、吡罗昔康、吡罗昔康、美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康n5.吲哚乙酸类吲哚乙酸类-典型药物：典型药物：吲哚美辛吲哚美
3、辛吲哚美辛吲哚美辛现在学习的是第4页，共134页salycylic acidsalycylic acidaspirinaspirin salsalate salsalate贝诺酯贝诺酯贝诺酯贝诺酯benorilatebenorilate二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳（一）水杨酸类典型药物现在学习的是第5页，共134页（二）邻氨基苯甲酸类甲芬那酸甲芬那酸 mefenamic acid现在学习的是第6页，共134页（二）邻氨基苯乙酸类双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠现在学习的是第7页，共134页（四）芳基丙酸类典型药物现在学习的是第8页，共134页布洛芬布洛芬现在学习的是第9页，共134
4、页酮洛芬酮洛芬现在学习的是第10页，共134页萘普生萘普生现在学习的是第11页，共134页（五）吲哚乙酸类典型药物现在学习的是第12页，共134页吲哚美辛吲哚美辛现在学习的是第13页，共134页（六）苯并噻嗪甲酸类典型药物现在学习的是第14页，共134页吡罗昔康吡罗昔康现在学习的是第15页，共134页美洛昔康美洛昔康现在学习的是第16页，共134页其他非甾体抗炎药尼尼美美舒舒利利现在学习的是第17页，共134页对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）现在学习的是第18页，共134页结构特点结构特点n共同点：苯环、羧酸现在学习的是第19页，共134页羧基状态：羧基状态：游离游离:水杨酸、
5、阿司匹林、双水杨酯、水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、酮洛甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛芬、萘普生、吲哚美辛盐盐/酯酯:双氯芬酸钠、双水杨酯双氯芬酸钠、双水杨酯酰胺酰胺:吡罗昔康、美洛昔康吡罗昔康、美洛昔康 现在学习的是第20页，共134页苯环结构特征：苯环结构特征：邻羟基苯甲酸邻羟基苯甲酸:水杨酸、水杨酸、阿司匹林、双水杨阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳酯、二氟尼柳邻胺基苯甲酸邻胺基苯甲酸:甲芬那酸甲芬那酸二苯甲酮二苯甲酮:酮洛芬酮洛芬羟基不饱和酮羟基不饱和酮:吡罗昔康、美洛昔康吡罗昔康、美洛昔康杂环杂环:吲哚美辛、吲哚美辛、吡罗昔康、吡罗昔康、美洛昔
6、康美洛昔康特殊元素特殊元素:二氟尼柳（氟）二氟尼柳（氟）双氯芬酸钠双氯芬酸钠/吲哚美辛（氯）吲哚美辛（氯）吡罗昔康吡罗昔康/美洛昔康（硫）美洛昔康（硫）现在学习的是第21页，共134页1.1.性状性状n n大部分是固体，大部分是固体，具有一定的熔点。具有一定的熔点。2.2.溶解性溶解性n n大部分不溶于水，易溶于有机溶剂大部分不溶于水，易溶于有机溶剂二、主要理化性质物理性质现在学习的是第22页，共134页 1.酸性 具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸化学性质现在学习的是第23页，共134页-X、-NO2、-OH、-COOH等等吸吸电电子子取取代代基基存存在在使使酸酸性
7、性增强增强-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使酸性等斥电子取代基存在使酸性减弱减弱 邻邻位位取取代代间间位位、对对位位取取代代，尤尤其其是是邻邻位位取取代代了了酚酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强 水杨酸乙酰水杨酸苯甲酸化学性质酸性顺序：现在学习的是第24页，共134页pKa=3.49 2.95 4.26现在学习的是第25页，共134页水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬、甲芬那酸均可用标准氢氧化钠滴定液测定含量。现在学习的是第26页，共134页2.水解性 酯键：阿司匹林、双水杨酯 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；
8、利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质现在学习的是第27页，共134页酰胺键：吲哚美辛、吡罗昔康、美洛吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚 易水解，利用水解反应鉴别或利用水解产物的理化特性鉴别或含量测定。现在学习的是第28页，共134页 3.吸收光谱特征紫外特征光谱紫外特征光谱:鉴别、含量均匀度检鉴别、含量均匀度检查、溶出度查、溶出度/释放度测定释放度测定红外特征光谱红外特征光谱:鉴别鉴别现在学习的是第29页，共134页4.基团或元素特性酚羟基酚羟基:对乙酰氨基酚、水
9、杨酸与对乙酰氨基酚、水杨酸与Fe3+显色显色鉴别鉴别 二苯甲酮二苯甲酮:酮洛芬与苯肼缩合显色酮洛芬与苯肼缩合显色鉴别鉴别 硫硫:美洛昔康热分解后产生的硫化氢，美洛昔康热分解后产生的硫化氢，与醋酸与醋酸铅生成黑色硫化铅铅生成黑色硫化铅鉴别鉴别现在学习的是第30页，共134页与铁盐的反应与铁盐的反应重氮化重氮化偶合反应偶合反应 缩合反应缩合反应水解反应水解反应氧化反应氧化反应紫外吸收光谱法紫外吸收光谱法红外吸收光谱法红外吸收光谱法薄层色谱法薄层色谱法高效液相色谱法高效液相色谱法第二节 鉴别试验特征元素的反应特征元素的反应现在学习的是第31页，共134页一、与铁盐的反应1.1.具酚羟基或水解后能产生
10、酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 Ar-OH+FeCl3紫堇色铁配位化合物紫堇色铁配位化合物pH=46pH=46直接：直接：直接：直接：水杨酸、二氟尼柳水杨酸、二氟尼柳水杨酸、二氟尼柳水杨酸、二氟尼柳水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 Ch.P.Ch.P.（20102010）鉴别鉴别鉴别鉴别 （1 1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液）取本品的水溶液，加三氯化铁试液）取本品的水溶液，加三氯化铁试液）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1 1滴，即滴，即滴，即滴，即显紫堇色。显紫堇色。显紫堇色。显紫堇色。现在学习的是第32页，共13
11、4页 间接：间接：间接：间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯 、双水杨酯、双水杨酯、双水杨酯、双水杨酯阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 Ch.P.Ch.P.（20102010）鉴别鉴别鉴别鉴别 （1 1）取本品约）取本品约）取本品约）取本品约0.1g0.1g，加水，加水，加水，加水10ml10ml，煮沸煮沸煮沸煮沸，放冷，加三，放冷，加三，放冷，加三，放冷，加三氯化铁试液氯化铁试液氯化铁试液氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸2.2.2.2.苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸的碱性
12、水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸苯甲酸(钠钠)+FeCl3赭色赭色碱性或中性碱性或中性碱性或中性碱性或中性3.3.3.3.丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒钠盐钠盐米黄色米黄色NaOHNaOHpH5.06.0pH5.06.0FeClFeCl3 3现在学习的是第33页，共134页紫堇色紫堇色赭色赭色米黄色米黄色pH5.06.0pH5.06.0T.S.T.S.FeClFeCl3 3pH46pH46中性溶液中性溶液中性溶液中性溶液三氯化铁反应三氯化铁反应鉴别现在学习的是第34页，共134页二、重氮化偶合反应 具芳伯氨基或潜在芳伯
13、氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 2.2.间接：对乙酰氨基酚间接：对乙酰氨基酚间接：对乙酰氨基酚间接：对乙酰氨基酚对对对对乙乙乙乙酰酰酰酰氨氨氨氨基酚基酚基酚基酚HH2 2O/HO/H+芳伯氨基结构芳伯氨基结构芳伯氨基结构芳伯氨基结构HClHCl NaNONaNO2 2 OHOH-萘酚萘酚萘酚萘酚 橙红色沉淀橙红色沉淀橙红色沉淀橙红色沉淀 现在学习的是第35页，共134页重氮化试剂：重氮化试剂：HCl+NaNO2偶合试剂：碱性偶合试剂：碱性-萘酚萘酚现在学习的是第36页，共134页 直接：盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因、苯苯佐佐卡卡
14、因因、盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺 间接：对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）、醋氨苯砜、贝诺酯、醋氨苯砜、贝诺酯 现在学习的是第37页，共134页三、缩合反应 酮洛芬具有二苯甲酮结构，酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸在酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成橙性条件下与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物沉淀色偶氮化合物沉淀现在学习的是第38页，共134页 四、水解反应四、水解反应 1.1.阿司匹林与碳酸钠试液加热水解阿司匹林与碳酸钠试液加热水解阿司匹林与碳酸钠试液加热水解阿司匹林与碳酸钠试液加热水解 白色白色 醋酸臭气醋酸臭气醋酸臭气醋酸臭气 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 Ch.P.Ch.P.（
15、20102010）【鉴别鉴别鉴别鉴别】（2 2）取本品约）取本品约）取本品约）取本品约0.5g0.5g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液10ml10ml，煮沸，煮沸，煮沸，煮沸2 2分钟分钟分钟分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。酸的臭气。酸的臭气。酸的臭气。现在学习的是第39页，共134页五、氧化反应五、氧化反应甲芬那酸甲芬那酸 Ch.P.（2010）【鉴别鉴别】（2）取本品约）取本品约5mg，
16、加硫酸，加硫酸2ml使溶解，加使溶解，加0.5%重铬酸钾溶液重铬酸钾溶液0.05ml，即显深蓝色，随即变为棕绿色。，即显深蓝色，随即变为棕绿色。现在学习的是第41页，共134页六、特征元素的反应六、特征元素的反应1氯元素的鉴别氯元素的鉴别 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Ch.P.（2010）【鉴别鉴别】（3）取本品约）取本品约50mg，加碳，加碳酸钠酸钠0.2g，混匀，炽灼至炭化，放冷，混匀，炽灼至炭化，放冷，加水加水5ml，煮沸，滤过，滤液显氯化物，煮沸，滤过，滤液显氯化物鉴别反应（附录鉴别反应（附录III）现在学习的是第42页，共134页2硫元素的鉴别硫元素的鉴别 美洛昔康美洛昔康 Ch.P.（2
17、010）【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约30mg，置试管，置试管中，炽灼，产生的气体能使湿润的醋中，炽灼，产生的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。酸铅试纸显黑色。现在学习的是第43页，共134页七、光谱鉴别法七、光谱鉴别法（一）紫外（一）紫外-可见分光光度法可见分光光度法现在学习的是第44页，共134页1.规定一定浓度药物的最大吸收波长规定一定浓度药物的最大吸收波长 Ch.P.（2010）萘普生的鉴别：）萘普生的鉴别：取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml 中含中含30 g 的的溶液，照紫外溶液，照紫外-可见分光光度法（附录可见分光光度法（附录 A）测定，在测定，在262nm、271
18、nm、317nm与与331nm 的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。现在学习的是第45页，共134页2.规定一定浓度药物的规定一定浓度药物的 max及其吸光度及其吸光度 Ch.P.（2010）甲芬那酸的鉴别：）甲芬那酸的鉴别：取本品，加取本品，加1mol/L盐酸溶液盐酸溶液-甲醇（甲醇（1 99）混合液溶解并稀释制成每）混合液溶解并稀释制成每1ml中含中含20 g的的溶液，照紫外溶液，照紫外-可见分光光度法（附录可见分光光度法（附录 A）测定，在测定，在279nm与与350nm的波长处有最大吸的波长处有最大吸收，其吸光度分别为收，其吸光度分别为0.690.74与与0.560.60。现在学习
19、的是第46页，共134页3.规定一定浓度药物的规定一定浓度药物的 max及在两波长处及在两波长处的吸光度比值的吸光度比值 Ch.P.（2010）二氟尼柳的鉴别：）二氟尼柳的鉴别：取本品，加取本品，加0.1mol/L的盐酸乙醇溶液的盐酸乙醇溶液溶解并稀释制成每溶解并稀释制成每1ml中含中含20 g的溶液，的溶液，照紫外照紫外-可见分光光度法（附录可见分光光度法（附录 A）测定，）测定，在在251nm与与315nm的波长处有最大吸收，的波长处有最大吸收，吸光度比值应为吸光度比值应为4.24.6。现在学习的是第47页，共134页4.规定一定浓度药物的规定一定浓度药物的 max、min及肩峰及肩峰 C
20、h.P.（2010）布洛芬的鉴别：）布洛芬的鉴别：取本品，加取本品，加0.4氢氧化钠溶液制成每氢氧化钠溶液制成每1ml中中含含0.25mg的溶液，照紫外的溶液，照紫外-可见分光光度法可见分光光度法（附录（附录 A）测定，在）测定，在265nm与与273nm的波的波长处有最大吸收，在长处有最大吸收，在245nm与与271nm 的波长的波长处有最小吸收，在处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。的波长处有一肩峰。现在学习的是第48页，共134页（二）红外分光光度法（二）红外分光光度法（三）荧光分光光度法（三）荧光分光光度法甲芬那酸甲芬那酸 Ch.P.（2010）【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本
21、品约25mg，加三氯，加三氯甲烷甲烷15ml溶解后，置紫外光灯溶解后，置紫外光灯（254nm）下检视，显强烈绿色荧光。）下检视，显强烈绿色荧光。现在学习的是第49页，共134页八、色谱鉴别法（一）薄层色谱法（一）薄层色谱法（二）高效液相色谱法（二）高效液相色谱法现在学习的是第51页，共134页Ch.P.（2010）中二氟尼柳胶囊的鉴别：）中二氟尼柳胶囊的鉴别：取本品内容物适量（约相当于二氟尼柳取本品内容物适量（约相当于二氟尼柳50mg），加甲醇），加甲醇5ml，振摇使二氟尼柳溶解，滤过，滤液作，振摇使二氟尼柳溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另称取二氟尼柳对照品适量，用甲醇溶为供试品溶液；另称取
22、二氟尼柳对照品适量，用甲醇溶解制成每解制成每1ml中约含中约含10mg的溶液，作为对照品溶液，照的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法（附录薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各）试验，吸取上述两种溶液各5 l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正己烷薄层板上，以正己烷-二氧二氧六环六环-冰醋酸（冰醋酸（85 10 5）为展开剂，展开，晾干，置紫）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（外光灯（254nm）下检视，供试品溶液所显主斑点的）下检视，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。现在学习的是第52页，共134
23、页1鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是A.碘化钾碘化钾 B.碘化汞钾碘化汞钾C.三氯化铁三氯化铁 D.硫酸亚铁硫酸亚铁练习:现在学习的是第53页，共134页2.阿阿司司匹匹林林加加碳碳酸酸钠钠试试液液加加热热后后，再再加加稀稀硫硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A.苯酚苯酚 B.乙酰水杨酸乙酰水杨酸C.水杨酸水杨酸 D.醋酸钠醋酸钠 现在学习的是第54页，共134页3.水水杨杨酸酸与与三三氯氯化化铁铁试试液液生生成成紫紫堇堇色色产产物物的的反反应，要求溶液的应，要求溶液的pH值是值是A.pH=10.0 B.pH=2.0C.pH=78
24、 D.pH=46 现在学习的是第55页，共134页4.在下列药物中，不能和三氯化铁试液反应的药在下列药物中，不能和三氯化铁试液反应的药物是物是 A 二氟尼柳二氟尼柳 B 阿司匹林阿司匹林 C 吡罗昔康吡罗昔康 D 吲哚美辛吲哚美辛 E 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 现在学习的是第56页，共134页阿司匹林中特殊杂质的检查阿司匹林中特殊杂质的检查双水杨酯中游离水杨酸的检查双水杨酯中游离水杨酸的检查二氟尼柳中相关物质的检查二氟尼柳中相关物质的检查萘萘普普生生中中6-甲甲氧氧基基-2-萘萘乙乙酮酮等等有有关关物物质质检检查查甲芬那酸中特殊杂质的检查甲芬那酸中特殊杂质的检查第三节 特殊杂质检查对对乙乙酰酰
25、氨氨基基酚酚中中对对氨氨基基酚酚和和对对氯氯苯苯乙乙酰酰胺的检查胺的检查现在学习的是第57页，共134页一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）游离水杨酸 1.杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）现在学习的是第58页，共134页n n特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查n nA Acetylcetyl S Salicylicalicylic A Acid cid 副产物SAASA Aspirin生产工艺一、阿司匹林中特殊杂质的检查现在学习的是第59页，共134页2.检查方法 HPLC限量限量 原料：原
26、料：0.1%阿司匹林片：阿司匹林片：0.3%阿司匹林肠溶片：阿司匹林肠溶片：1.5%阿司匹林肠溶胶囊：阿司匹林肠溶胶囊：1.0%阿司匹林泡腾片：阿司匹林泡腾片：3.0%阿司匹林栓：阿司匹林栓：3.0%现在学习的是第60页，共134页 取本品约取本品约取本品约取本品约0.1g0.1g，精密称定，置，精密称定，置，精密称定，置，精密称定，置10ml10ml量瓶中，加量瓶中，加量瓶中，加量瓶中，加1%1%冰醋酸冰醋酸冰醋酸冰醋酸甲甲甲甲醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品醇溶
27、液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（临用新制）；取溶液（临用新制）；取溶液（临用新制）；取溶液（临用新制）；取水杨酸对照品约水杨酸对照品约水杨酸对照品约水杨酸对照品约10mg10mg，精密称定，置，精密称定，置，精密称定，置，精密称定，置100ml100ml量瓶中，加量瓶中，加量瓶中，加量瓶中，加1%1%冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释至刻冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释至刻冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释至刻冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取度，摇匀，精密量取度，摇匀，精密量取度，摇匀，精密量取5ml5ml，置，置，置，置50ml50ml量瓶中，用量瓶中，用量
28、瓶中，用量瓶中，用1%1%冰醋酸甲醇冰醋酸甲醇冰醋酸甲醇冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为溶液稀释至刻度，摇匀，作为溶液稀释至刻度，摇匀，作为溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液对照品溶液对照品溶液对照品溶液。照高效液相色谱法。照高效液相色谱法。照高效液相色谱法。照高效液相色谱法（附录（附录（附录（附录D D）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈腈腈腈-四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃-冰醋酸冰醋酸冰醋酸冰醋酸-水（水（水（水（2020 5 5 5 5
29、7070）为流动相；检测波长）为流动相；检测波长）为流动相；检测波长）为流动相；检测波长为为为为303nm303nm。理论板数按水杨酸峰计算不低于。理论板数按水杨酸峰计算不低于。理论板数按水杨酸峰计算不低于。理论板数按水杨酸峰计算不低于50005000，阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求峰与水杨酸峰的分离度应符合要求峰与水杨酸峰的分离度应符合要求峰与水杨酸峰的分离度应符合要求。立即精密量取供试品溶液、。立即精密量取供试品溶液、。立即精密量取供试品溶液、。立即精密量取供试品溶液、对照品溶液各对照品溶液各对照品溶液各对照品溶液各1010 l l，分别注入液相色谱仪，记录
30、色谱图。供试，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过标法以峰面积计算，不得过标法以峰面积计算，不得过标法以峰面积计算，不得过0.1%0.1%。现在学习的是第61页，共134页n n杂质：乙酰水杨酸酐杂质：乙酰水杨酸酐杂质：乙酰水杨酸酐杂质：乙酰水杨酸酐(ASAN)(ASAN)(ASAN
31、)(ASAN)、乙酰水杨酰水杨酸（、乙酰水杨酰水杨酸（、乙酰水杨酰水杨酸（、乙酰水杨酰水杨酸（ASSAASSAASSAASSA）、水杨酰）、水杨酰）、水杨酰）、水杨酰水杨酸（水杨酸（水杨酸（水杨酸（SSASSASSASSA）等。）等。）等。）等。供试品：供试品：供试品：供试品：约约约约1%1%1%1%的的的的1%1%1%1%冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。对照品：对照品：对照品：对照品：供试品稀释供试品稀释供试品稀释供试品稀释200200200200倍的倍的倍的倍的1%1%1%1%冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。灵敏度试验液：灵敏
32、度试验液：灵敏度试验液：灵敏度试验液：对照品溶液稀释对照品溶液稀释对照品溶液稀释对照品溶液稀释10101010倍。倍。倍。倍。色谱条件：色谱条件：色谱条件：色谱条件：C18C18C18C18柱，流动相柱，流动相柱，流动相柱，流动相A A A A为乙腈为乙腈为乙腈为乙腈-四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃-冰醋酸冰醋酸冰醋酸冰醋酸-水（水（水（水（20202020：5 5 5 5：5 5 5 5：70707070）流动相）流动相）流动相）流动相B B B B为乙腈，按为乙腈，按为乙腈，按为乙腈，按0-60min0-60min0-60min0-60min流动相流动相流动相流动相A 100%-20%A
33、 100%-20%A 100%-20%A 100%-20%，流动相，流动相，流动相，流动相B 0%-B 0%-B 0%-B 0%-80%80%80%80%梯度洗脱。梯度洗脱。梯度洗脱。梯度洗脱。UV276nmUV276nmUV276nmUV276nm检测。检测。检测。检测。N N N N：按按按按ASAASAASAASA计，计，计，计，5000500050005000 ；R R R R：ASAASAASAASA与与与与SASASASA应符合要求应符合要求应符合要求应符合要求 进样量：进样量：进样量：进样量：10101010l l l l 规定：规定：规定：规定：如有杂质峰，除水杨酸外，其他各杂
34、质峰面积的和不得大于如有杂质峰，除水杨酸外，其他各杂质峰面积的和不得大于如有杂质峰，除水杨酸外，其他各杂质峰面积的和不得大于如有杂质峰，除水杨酸外，其他各杂质峰面积的和不得大于对照品主峰面积（对照品主峰面积（对照品主峰面积（对照品主峰面积（0.5%).0.5%).0.5%).0.5%).供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度试供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度试供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度试供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度试验主峰面积可忽略不计。验主峰面积可忽略不计。验主峰面积可忽略不计。验主峰面积可忽略不计。三三三三.有关物质（有关物质（有关物质（有关物质（HPLCHPLCHPLCHPLC法）：
35、法）：法）：法）：现在学习的是第62页，共134页 检查方法 分光光度法 反应原理 利利用用水水杨杨酸酸可可与与三三价价铁铁生生成成有有色色配配位位化化合合物物的的特特性性，用用硝硝酸酸铁铁溶溶液液显显色色后后，在在530nm的的波波长长处处测测定定吸吸光光度度，规规定定供供试试品品溶溶液液的的吸吸光光度度不不得得大大于于水水杨杨酸酸对对照照溶溶液液的的吸吸光度光度 限量 0.5%；二、双水杨酯中游离水杨酸的检查二、双水杨酯中游离水杨酸的检查现在学习的是第63页，共134页现在学习的是第64页，共134页三、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺（一）合成工艺（P209）（二）（二）检查检查
36、1 铜盐铜盐 AA法法 324.8nm，不得超过，不得超过10ppm。现在学习的是第65页，共134页n n2 2 有关物质：有关物质：有关物质：有关物质：各国药典都是采用各国药典都是采用各国药典都是采用各国药典都是采用TLCTLC，主要是一些，主要是一些，主要是一些，主要是一些酰胺类和二甲基酰胺类和二甲基酰胺类和二甲基酰胺类和二甲基苯胺，邻苯胺，邻苯胺，邻苯胺，邻-氯苯甲酸。氯苯甲酸。氯苯甲酸。氯苯甲酸。供试品自身对照法。供试品自身对照法。供试品自身对照法。供试品自身对照法。Ch.P.Ch.P.（20102010）:HPLC-HPLC-不加校正因子的主成分自身对照法控制不加校正因子的主成分自
37、身对照法控制不加校正因子的主成分自身对照法控制不加校正因子的主成分自身对照法控制“有关物质有关物质有关物质有关物质”GC-GC-外标法测控制外标法测控制外标法测控制外标法测控制“2 2，3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺二甲基苯胺二甲基苯胺”USP(32)USP(32)HPLCHPLC：色谱纯度：色谱纯度：色谱纯度：色谱纯度 JP(15)JP(15)TLC:TLC:高低浓度自身对照法高低浓度自身对照法高低浓度自身对照法高低浓度自身对照法 现在学习的是第66页，共134页有关物质Ch.P.Ch.P.（20102010）n n取本品适量，用流动相制成每取本品适量，用流动相制成每1ml1ml中含中含1mg
38、1mg的供试品溶液；的供试品溶液；精密量取适量，精密量取适量，用流动相稀释制成每用流动相稀释制成每1ml1ml中含中含5g5g的对照的对照溶液溶液。照含量测定项下的色谱条件，照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液取对照溶液10l10l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的峰的峰高约为满量程的15%15%；再精密量取供试品溶液与对再精密量取供试品溶液与对照溶液各照溶液各10l10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的主成分峰保留时间的2.52.5倍。倍。供试品溶液的色谱图中供试品
39、溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的峰面积的1/51/5，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。主峰面积。现在学习的是第67页，共134页2 2，3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺 Ch.P.Ch.P.（20102010）n n2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺二甲基苯胺二甲基苯胺 照气相色谱法（附录照气相色谱法（附录V EV E）测定。取本品适量，精密）测定。取本品适量，精密称定，用二氯甲烷称定，用二氯甲烷-甲醇（甲醇（3131）溶解并定量稀释制成每）溶解并定量稀释制成
40、每1ml1ml中约含中约含25mg25mg的溶液，作为供试品溶液；另取的溶液，作为供试品溶液；另取2 2，3-3-二甲基苯胺适量，精密称定，二甲基苯胺适量，精密称定，用二氯甲烷用二氯甲烷-甲醇（甲醇（3131）溶解并定量稀释制成每）溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约含中约含2.5g2.5g的溶液，作为对照品溶液。采用的溶液，作为对照品溶液。采用聚乙二醇为固定相的毛细管色谱聚乙二醇为固定相的毛细管色谱柱柱，对照品采用恒温对照品采用恒温150150，供试品采用程序升温，供试品采用程序升温，初始温度，初始温度150150维维持至主峰出峰后，以每分钟持至主峰出峰后，以每分钟7070的升温速率升至的升
41、温速率升至220220，维持，维持2020分分钟；检测器温度为钟；检测器温度为260260；气化室温度为；气化室温度为250250。精密量取供试品溶。精密量取供试品溶液与对照品溶液各液与对照品溶液各1l1l直接进样，记录色谱图。直接进样，记录色谱图。供试品溶液中如有供试品溶液中如有与与2 2，3-3-二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰，其面积不得大于对二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰，其面积不得大于对照品溶液中照品溶液中2 2，3-3-二甲基苯胺峰面积二甲基苯胺峰面积（100ppm100ppm）。）。现在学习的是第68页，共134页四、二氟尼柳中的相关物质的检查n n合成路线及相关物质产生（合成路线
42、及相关物质产生（合成路线及相关物质产生（合成路线及相关物质产生（P209P209）n n有关物质：有关物质：有关物质：有关物质：多种苯或联苯类合成中间体及副产物多种苯或联苯类合成中间体及副产物多种苯或联苯类合成中间体及副产物多种苯或联苯类合成中间体及副产物。结构与性质相差较大结构与性质相差较大结构与性质相差较大结构与性质相差较大。n nCh.P.Ch.P.（20102010）正相正相正相正相TLCTLC和和和和反相反相反相反相HPLCHPLC色谱法色谱法色谱法色谱法，以，以，以，以自身自身自身自身对照法（高低浓度对比）对照法（高低浓度对比）对照法（高低浓度对比）对照法（高低浓度对比）检查检查检
43、查检查有关物质有关物质有关物质有关物质A A和和和和有关物质有关物质有关物质有关物质B Bn n检测方法：见检测方法：见检测方法：见检测方法：见P142P142n nUSPUSP（2929）检查：）检查：）检查：）检查：“色谱纯度色谱纯度色谱纯度色谱纯度”“”“有机挥发性物质有机挥发性物质有机挥发性物质有机挥发性物质”“”“残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂”现在学习的是第69页，共134页四、二氟尼柳中有关物质的检查四、二氟尼柳中有关物质的检查1有关物质有关物质A 取本品，加甲醇溶解并稀释制成每取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml溶液溶液中约含中约含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取的溶
44、液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇定量稀释制成每适量，加甲醇定量稀释制成每1ml溶液中约含溶液中约含50g的溶液，作为对照溶液，吸取上述两种溶液各的溶液，作为对照溶液，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正己烷薄层板上，以正己烷-二氧二氧六环六环-冰醋酸（冰醋酸（85 10 5）为展开剂，展开，晾干，）为展开剂，展开，晾干，置紫外光（置紫外光（254nm）灯下检视，供试品溶液如显）灯下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。现在学习的是第70页，共134页2有关物质有关物质B 用
45、十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇甲醇-乙腈乙腈-冰醋酸（冰醋酸（55 23 30 2）为流动相，检测波长为）为流动相，检测波长为254nm，理论板数按二氟尼柳峰计算不得低于，理论板数按二氟尼柳峰计算不得低于2000。精密量取有关物质精密量取有关物质A项下的对照溶液项下的对照溶液5l，注入液相，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的为满量程的25%；再精密量取有关物质；再精密量取有关物质A项下的供试项下的供试品溶液与对照溶液各品溶液与对照溶液各5l，分别注入液相色谱仪，记，分别注入
46、液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（大于对照溶液主峰面积（0.5%）现在学习的是第71页，共134页五、萘普生中五、萘普生中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酮等萘乙酮等有有关物质的检查关物质的检查 HPLC现在学习的是第72页，共134页六、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯六、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查乙酰胺的检查1.对氨基酚及有关物质 HPLC2.对氯苯乙酰胺 HPLC 现在学习的是第73页，共134页（一）对乙酰氨
47、基酚中的特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成乙酰化乙酰化H2ONaOH还原还原Fe(CH3CO)2O四、特殊杂质检查现在学习的是第74页，共134页1 1、酸度、酸度（1 1）来源：）来源：生产过程引进酸性杂质生产过程引进酸性杂质 贮存过程水解产物醋酸贮存过程水解产物醋酸（2 2）适宜）适宜pHpH为为5.55.5-6.5(-6.5(本品本品1 1的水溶液）的水溶液）偏酸或偏碱易发生
48、水解，从而影响质量。偏酸或偏碱易发生水解，从而影响质量。一般杂质检查：酸度、氯化物、硫酸盐、水分（干一般杂质检查：酸度、氯化物、硫酸盐、水分（干燥失重）、炽灼残渣、重金属。燥失重）、炽灼残渣、重金属。特殊杂质检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关特殊杂质检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质、对氨基酚。物质、对氨基酚。现在学习的是第75页，共134页2.乙醇溶液的澄清度与颜色生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。中间体（对氨基酚）有色氧化物在乙醇中显中间体（对氨基酚）有色氧化物在乙醇中显橙红色
49、或棕色。橙红色或棕色。原理对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。或有颜色，则说明有杂质存在。或有颜色，则说明有杂质存在。或有颜色，则说明有杂质存在。方法配制配制配制配制0.1g/ml0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；如显混浊，与如显混浊，与如显混浊，与如显混浊，与1 1号浊度标准液比较，不得更浓；号浊度标准液比较，不得更浓；号浊度标准液比较
50、，不得更浓；号浊度标准液比较，不得更浓；如显色，与棕红色如显色，与棕红色如显色，与棕红色如显色，与棕红色2 2号或橙红色号或橙红色号或橙红色号或橙红色2 2号标准液比较，号标准液比较，号标准液比较，号标准液比较，不得更深。不得更深。不得更深。不得更深。现在学习的是第76页，共134页有关物质：有关物质：n n对氨基酚对氨基酚n n对氯苯乙酰胺对氯苯乙酰胺n n0乙酰基对乙酰氨基酚乙酰基对乙酰氨基酚n n偶氮苯偶氮苯n n氧化偶氮苯氧化偶氮苯n n苯醌苯醌n n醌亚胺醌亚胺现在学习的是第77页，共134页对氨基酚对氨基酚对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠