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1、介导细胞凋亡的信号通路12021/7/27 星期二1.1.概念概念细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。蝌蚪尾的消失：蝌蚪尾的消失：发育过程中手和发育过程中手和足的成形过程：足的成形过程：22021/7/27 星期二细胞凋亡与细胞坏死的区别坏死坏死（病理性）凋亡凋亡（生理性）生化特点被动，无新蛋白合成，不耗能 主动，有新蛋白合成，耗能形态变化细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩炎症反应溶酶体破裂，炎症反应溶酶体完
2、整，无炎症反应DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带凋亡小体 无 有基因调控 无 有32021/7/27 星期二细胞坏死与凋亡的形态区别细胞坏死与凋亡的形态区别42021/7/27 星期二一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase2.2.细胞凋亡的途径主要有两条细胞凋亡的途径主要有两条52021/7/27 星期二Caspase 家族与凋亡家族与凋亡1 1、CaspaseCaspase家族家族 CaspaseCaspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中属于含半
3、胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的的ced-3ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：以下特点：酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspasecaspase（Cysteine aspartic acid specific protease Cysteine
4、 aspartic acid specific protease），方便起见称之），方便起见称之为凋亡酶；为凋亡酶；都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。62021/7/27 星期二caspase 超家族成员及其相应底物超家族成员及其相应底物72021/7/27 星期二启动者（启动者（initiatorinitiator）：如）：如 caspase-8caspase-8、9 9，受到信号后，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起能通过自剪接而激活，
5、然后引起 caspase caspase 级联反应，如级联反应，如 caspase-8 caspase-8 可依次激活可依次激活 caspase-3caspase-3、6 6、7 7。执行者（执行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它们它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；通过自催化或自剪接的方式激活；Assistant Executioners Initiators 82021/7/27 星期二2.1 死亡受体通路死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤
6、坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR)超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白death domain protein）FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD 细胞凋亡TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡92021/7/27 星期二Fas 具具有有三三个个富富含含半半胱胱氨氨酸酸的的胞胞外外区区和和一一个个称称
7、为为死死亡亡结结构构域域（Death domain，DD）的胞内区。的胞内区。Fas 的的配配体体 FasL（Fas ligand）与与 Fas 结结合合后后，Fas 三三聚聚化化使使胞胞内内的的DD区区构构象象改改变变，然然后后与与接接头头蛋蛋白白FADD（Fas-associated death domain）的的DD区区结结合合，而而后后 FADD 的的 N 端端 DED区区（death effector domain）就就 能能 与与Caspase-8（或或-10）前前体体蛋蛋白白结结合合，形形成成 DISC(death-inducing signaling complex)，引引起起
8、caspase-8、10通通过过自自身身剪剪激激活活，它它们们启启动动 caspase 的的级级联联反反应应，使使caspase-3、-6、-7激激活活，这这几几种种Caspase可可降降解解胞胞内内结结构构蛋蛋白白和和功功能能蛋蛋白，最终导致细胞凋亡。白，最终导致细胞凋亡。2.1.1 Fas/FasL信号途径信号途径102021/7/27 星期二三聚体化三聚体化2.1.2TNFR/TNF信号途信号途径径TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白受体相关死亡结构域蛋白通过通过DD区，区，TRADD 不但可以结合不但可以结合TNFR的胞浆区，也可以结合的胞浆区，也可以结合FADD的的C-端部分。端
9、部分。分布：分布：TNFR分布十分广泛，几乎存在于分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。所有有核细胞表面。112021/7/27 星期二2.2线粒体通路（Mitochondrial pathway）线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。细胞内部的死亡信号源自各种因素，如细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNADNA损伤、氧化应激、损伤、氧化应激、X-X-射线、化疗药物、营养缺乏等。射线、化疗药物、营养缺乏等。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡
10、的内源途径。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。122021/7/27 星期二2.2线粒体通路 损伤因素损伤因素线粒体跨膜电位（线粒体跨膜电位（）的消失）的消失线粒体渗透转运孔（线粒体渗透转运孔（PT porePT pore）的开放）的开放细胞色素细胞色素C C（cyt Ccyt C）从线粒体中的释放）从线粒体中的释放Caspase-9Caspase-9的激活的激活CaspaseCaspase级联反应级联反应细胞凋亡细胞凋亡132021/7/27 星期二Bcl-2 familyPro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。大多数
11、定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。142021/7/27 星期二3.3.细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病一、细胞凋亡不足：一、细胞凋亡不足：肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足）肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足）自身免疫性疾病自身免疫性疾病 特点：特点：1 1、自身抗原受到自身抗体攻击、自身抗原受到自身抗体攻击 2 2、自身抗原受到致敏、自身抗原受到致敏T T淋巴细胞的攻击淋巴细胞的攻击 机制：自身免疫性机制：自身免疫性T T细胞凋亡不足细胞凋亡不足二、细胞凋亡过度：二、细胞凋亡过度：AD AD（阿尔茨海默病（阿尔茨海默病,Alzheimers diseaseAlzheimers
12、 disease）特点：神经元进行性丧失特点：神经元进行性丧失 机制：神经元凋亡机制：神经元凋亡AIDS(AIDS(艾滋病艾滋病.Acquired immunodeficiency syndromeAcquired immunodeficiency syndrome)特点：特点：CD4+TCD4+T淋巴细胞显著淋巴细胞显著 原因：原因：CD4+TCD4+T淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡三、细胞凋亡不足与过度并存三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样动脉粥样硬化硬化(ASAS)：特点：特点：1 1、血管内皮细胞凋亡过度、血管内皮细胞凋亡过度 2 2、血管平滑肌细胞凋亡不足、血管平滑肌细胞凋亡不足152021/7/27 星期二谢谢！162021/7/27 星期二