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1、第一讲：介导细胞凋亡的信号通路 第一页，共三十六页。课题内容：课题内容：1、细胞凋亡的概念、细胞凋亡的概念2、细胞凋亡的生物学特征、细胞凋亡的生物学特征3、细胞凋亡的过程及机制、细胞凋亡的过程及机制介导细胞凋亡的信号通路，重点讲：介导细胞凋亡的信号通路，重点讲：线粒体介导的细胞凋亡途径线粒体介导的细胞凋亡途径 第二页，共三十六页。一、概念：细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。即细胞程序性死亡programmed cell death，PCD第三页，共三十六页。n细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别坏死坏死（病理性）凋亡凋亡（生理
2、性）生化特点被动，无新蛋白合成，不耗能 主动，有新蛋白合成，耗能形态变化细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩炎症反应溶酶体破裂，炎症反应溶酶体完整，无炎症反应DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带凋亡小体 无 有基因调控 无 有第四页，共三十六页。第五页，共三十六页。凋亡时细胞的形态学改变凋亡时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体 1、形态学特征：、形态学特征：二、细胞凋亡的生物学特征细胞凋亡的生物学特征第六页，共三十六页。2、生化特征、生化特征：胞浆内Ca2+浓度升高。DNA内切酶活性被激活升高，
3、双链DNA在核小体之间切断形成10185bp为基数的有序片段。型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶Calpain活性升高。第七页，共三十六页。细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变 DNA的片段 化断裂 蛋白质的降解 典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳呈现梯状条带第八页，共三十六页。三、细胞凋亡的过程及机制三、细胞凋亡的过程及机制 接受凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用 蛋白水解酶caspases的活化 凋亡的级联反响第九页，共三十六页。重点：重点：介导细胞凋亡的信号通路机制信号通路信号通路哺乳动物哺乳动物受体介导的细胞凋亡途径受体介导的细胞凋亡途径传统信号介导传统信号介导线粒体线粒体介导介导其他介导途径
4、其他介导途径 线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关的作用线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关的作用,被形象地被形象地称为细胞凋亡的称为细胞凋亡的“燃烧室，也是细胞凋亡的又一燃烧室，也是细胞凋亡的又一“战场。战场。第十页，共三十六页。第十一页，共三十六页。线粒体控制细胞死亡的证据线粒体控制细胞死亡的证据在细胞死亡前都有线粒体膜通透性改变原凋亡效应物proapoptotic effectors可作用于线粒体膜；Bcl-2家族中抑制凋亡的成员能与线粒体膜蛋白产生交叉反响，而抑制细胞凋亡；通过特异性药物抑制线粒体膜的通透性可阻止或延缓细胞死亡；无细胞系统cell-free system已别离出一些线粒体蛋白，它们
5、具有水解酶如caspase和nuclease活性。第十二页，共三十六页。线粒体线粒体介导的细胞凋亡途径介导的细胞凋亡途径一、关键分子：cytc 细胞色素C幻灯片幻灯片25 细胞色素细胞色素C的释放的释放是凋亡发生的关键事件，是凋亡发生的关键事件，也是线粒体参与凋亡的也是线粒体参与凋亡的主要方式主要方式 第十三页，共三十六页。线粒体外膜线粒体外膜通透性通透性增高增高胞质中出现胞质中出现Cyt C与细胞浆中成分作用与细胞浆中成分作用激活激活caspases诱导细胞凋亡的发生诱导细胞凋亡的发生如染色质浓缩和核碎裂如染色质浓缩和核碎裂第十四页，共三十六页。cytc释放的具体机制有两种途径：释放的具体机
6、制有两种途径：一、线粒体释放一、线粒体释放cyto c,受受Bcl-2 蛋白蛋白 家族调控家族调控 幻灯片幻灯片 32 1、Bcl-2、Bcxl 与VDAC结合,通道关闭;备注：VDAC 是外膜离子通道，也是cyto c 释放的通道2、Bax、Bak 能加速VDAC 开放,cytc释放。第十五页，共三十六页。细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路第十六页，共三十六页。3.P533.P53与与细细胞凋亡胞凋亡肿肿瘤抑制基因瘤抑制基因 P53P53的的产产物物主主要要存存在在于于细细胞胞核核内内，在在依依赖赖P53P53蛋蛋白白的的细细胞胞凋凋亡亡中中
7、，P53P53基基因因是是通通过过调调节节Bc1-2Bc1-2和和BaxBax基基因因的的表表达达来来影影响响细细胞胞凋凋亡亡的的。P53P53蛋蛋白白能能特特异异地地抑抑制制Bc1-2Bc1-2的的表表达达，相相反反对对BaxBax的的表表达达那那么么有有明明显显的的促促进进作作用用。研研究究说说明明，P53P53蛋蛋白白是是BaxBax基基因因的的直直接接的的转转录录活活化化因因子子。在在这这些些细细胞胞中中，P53P53蛋蛋白白的的积积累和活累和活动动引起了引起了细细胞凋亡。胞凋亡。第十七页，共三十六页。第十八页，共三十六页。4、活性氧、活性氧ROS的生成增加、的生成增加、Ca 2+内流
8、增加也以促进内流增加也以促进Cyt C的释放的释放，从而导致细胞损伤。从而导致细胞损伤。第十九页，共三十六页。二、线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔(PTP)开放开放 线粒体通透性线粒体通透性转换孔转换孔(PTP)开放开放 膜电位崩溃、外膜破裂膜电位崩溃、外膜破裂内膜通透性增加内膜通透性增加线粒体基质膨胀线粒体基质膨胀外膜皱襞少，外表积小，易破裂外膜皱襞少，外表积小，易破裂释放膜间促凋亡蛋白释放膜间促凋亡蛋白诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡第二十页，共三十六页。第二十一页，共三十六页。三、线粒体介导的细胞凋亡的其他途径：三、线粒体介导的细胞凋亡的其他途径：1、射线或神经酰胺等，破坏线粒体内电子射线或
9、神经酰胺等，破坏线粒体内电子 传递和能量代谢，细胞凋亡。传递和能量代谢，细胞凋亡。2、释放、释放DPFdeath promoting factor 即死亡促进因子。即死亡促进因子。3、释放氧自由基、释放氧自由基4、线粒体膜渗透性改变，线粒体内高渗、线粒体膜渗透性改变，线粒体内高渗 状态细胞骨架蛋白受压状态细胞骨架蛋白受压凋亡凋亡 第二十二页，共三十六页。知识拓展：知识拓展：细胞凋亡与人类疾病细胞凋亡受抑制有关的疾病 恶性肿瘤:滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、等白血病 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、肾炎 病毒感染性疾病：腺病毒病、庖疹病毒病细胞凋亡增多有关的疾病 艾滋病：神经变性性疾病：早老性迟呆、帕金
10、森病、小 脑退化病 骨髓发育不全性疾病 缺血性疾病第二十三页，共三十六页。如何辩证的看待细胞凋亡的意义，如何辩证的看待细胞凋亡的意义，以及研究细胞凋亡的信号通路的以及研究细胞凋亡的信号通路的前景，你能说一说吗？前景，你能说一说吗？第二十四页，共三十六页。第二十五页，共三十六页。一、死亡受体的信号途径参与死亡受体信号转导的接头蛋白：死亡结构域蛋白death domain proteinTRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI死亡结构域+TRADD细胞凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas 死亡结构域+FADD 细胞凋亡RIP：受体相互作用蛋白CRADD：含有死亡
11、结构域的caspase和RIP接头蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白第二十六页，共三十六页。细胞凋亡的膜受体通路FASL+FAS +FADD 凋亡诱导复合物DISC 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上细胞有足够caspase8 细胞caspase8浓度不够 死亡受体活化，切割Bid tBid从胞质到线粒体 细胞凋亡 CtyC 释放第二十七页，共三十六页。二、传统传统信号介导的细胞凋亡二、传统传统信号介导的细胞凋亡1、G蛋白信号途径：2、cAMP信号途径：3、酶蛋白信号通路：4、Ca2+浓度与细胞凋亡：第二十八页，共三十六页。Mitochondria in Apoptosi
12、s 第二十九页，共三十六页。四、其他途径：四、其他途径：1、T细胞受体信号转导途径。2、粘附因子与细胞凋亡。3、活性氧与细胞凋亡。4、内质网介导的细胞凋亡。第三十页，共三十六页。cytc是第一种被发现的线粒体释放促凋亡蛋白，是线粒体呼吸链的重要组成局部。正常情况下cytc是一个定位于线粒体膜间隙的水溶性蛋白，稳定地结合于线粒体内膜，不能通过外膜。幻灯片 13第三十一页，共三十六页。备注：备注：Bcl-2 蛋白家族的三级结构分析显示蛋白家族的三级结构分析显示,它们它们具有成孔道的结构域具有成孔道的结构域,Bcl2xl、Bcl-2、Bax、Bid 等均可结合到人工膜上等均可结合到人工膜上,形成离子
13、通道形成离子通道。幻灯片 15第三十二页，共三十六页。第三十三页，共三十六页。1、Bcl-2 如在线粒体外膜上高表达如在线粒体外膜上高表达,一方面一方面 与与Bid、Bax 结合结合,抑制抑制cyto c 释放的正反释放的正反 馈机制馈机制;另一方面另一方面,它有它有“质子泵的功能质子泵的功能,使使 线粒体内呼吸产生的线粒体内呼吸产生的H+外泵至胞浆外泵至胞浆,维持维持跨膜电位跨膜电位m,减少活性氧减少活性氧 生成生成,抑制凋亡。抑制凋亡。幻灯片幻灯片 15 第三十四页，共三十六页。2、在细胞存活状态下、在细胞存活状态下,Bax 以以BH3 结构域结构域与与Bcl-2 及及Bcl2xl 的的B
14、H3 结构域形成异质结构域形成异质二聚体。当细胞内二聚体。当细胞内Bax 类型的类型的BH3 结构域结构域增多时增多时,或注入单纯的或注入单纯的Bax BH3 结构域结构域,或或Bid、Bak、Bad 等表达增多，都能使等表达增多，都能使Bax从异二聚体中解离出来从异二聚体中解离出来,从胞浆转位至线粒从胞浆转位至线粒体外膜上体外膜上,引起促凋亡因子引起促凋亡因子 cyto c 释放。释放。幻灯片幻灯片 15第三十五页，共三十六页。内容总结第一讲：。的过程，而是主动过程。DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在。无细胞系统cell-free system已别离出一些线粒体蛋白，它们具有水解酶如caspase和nuclease活性。细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路。病毒感染性疾病：腺病毒病、庖疹病毒病。TNF+TNFRI死亡结构域+TRADD细胞凋亡。二、传统传统信号介导的细胞凋亡。幻灯片 15第三十六页，共三十六页。