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1、生物信号转导细胞凋亡信号通路细胞凋亡信号通路 2011.52011.52021/7/27 星期二1教教学学内内容容讲讲授授合合计计1、生物信号、生物信号转导转导概概论论662、受体及跨膜信号、受体及跨膜信号转换转换443、G蛋白耦蛋白耦联联的信号的信号传递传递通路通路444、细细胞内的信使物胞内的信使物质质第第二信使二信使445、蛋白激、蛋白激酶酶和蛋白磷酸和蛋白磷酸酶酶226、细细胞周期胞周期调调控信号途径控信号途径227、细细胞凋亡信号通路胞凋亡信号通路448、细细胞信号胞信号转导转导与癌症与癌症449、植物生、植物生长发长发育的膜外育的膜外调节调节信号信号转导转导机制机制2210、细细胞
2、信号胞信号转导转导的研究方法的研究方法22合合计计3434生物信号转导主要教学内容生物信号转导主要教学内容2021/7/27 星期二2（1）Caspase蛋白蛋白（2）线粒体凋亡通路）线粒体凋亡通路（3）死亡受体介导的凋亡通路）死亡受体介导的凋亡通路（4）p53蛋白蛋白（5）Bcl-2家族蛋白家族蛋白2021/7/27 星期二32021/7/27 星期二4细胞凋亡的途径主要有两条细胞凋亡的途径主要有两条一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶酶caspase一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活激活caspase2021/7/27
3、 星期二5Caspase家族家族与凋亡与凋亡1、Caspase家族家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（Cystein
4、easparticacidspecificprotease），方便起见称之为凋亡酶；），方便起见称之为凋亡酶；都是由两大、两小亚基组成的都是由两大、两小亚基组成的异四聚体异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。前体被切割后产生两个活性亚基。2021/7/27 星期二6caspase超家族成员及其相应底物超家族成员及其相应底物2021/7/27 星期二7启动者（启动者（initiator）：如）：如caspase-8、9，受到信号后，能通受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如级联反应，如cas
5、pase-8可可依次激活依次激活caspase-3、6、7。执行者（执行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它们它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；过自催化或自剪接的方式激活；细胞中还具有细胞中还具有caspase的的抑制因子抑制因子，称为，称为IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过BIR结构域（结构域（baculovirusIAPrep
6、eatsdomain）与）与caspase结合，结合，抑制其活性，如抑制其活性，如XIAP。Bcl-2家族，结合抑制。家族，结合抑制。2021/7/27 星期二8Caspase自身以非活化的自身以非活化的Procaspase存在，其激活依赖于其他的存在，其激活依赖于其他的Caspase在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。lCaspase-8自剪切活化，激活自剪切活化，激活Caspase-3，Caspase-7成为凋亡的执行者。成为凋亡的执行者。lCaspase-3激活激活Caspase-6。lCaspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白
7、等等。可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。lCaspase还可降解可降解CAD的调节蛋白，释放出的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降进入细胞核降解解DNA。CAD为caspase-activatedDnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。2021/7/27 星期二9细胞色素释细胞色素释放引起的凋放引起的凋亡（线粒体亡（线粒体凋亡通路）凋亡通路）2021/7/27 星期二10死亡受体凋亡通路死亡受体凋亡通路死亡受体凋亡通路死亡受体凋亡通路fas又称作又称作APO-1，TNFR（肿瘤坏死因子瘤坏死因子受体）受体）和和NGF受体家族受体家族
8、。1993年人白细胞分型国际会议年人白细胞分型国际会议统一命名为统一命名为CD95。Fas蛋蛋白白（受受体体）与与Fas配配体体组组成成Fas系系统统，二二者者的结合导致靶细胞走向凋亡。的结合导致靶细胞走向凋亡。2021/7/27 星期二11Fas具具有有三三个个富富含含半半胱胱氨氨酸酸的的胞胞外外区区和和 一一 个个 称称 为为 死死 亡亡 结 构构 域域（Deathdomain，DD）的胞内区。的胞内区。Fas的的配配体体FasL（Fasligand）与与Fas结结合合后后，Fas三三聚聚化化使使胞胞内内的的DD区区构构象象改改变变，然然后后与与接接头头蛋蛋白白FADD（Fas-assoc
9、iateddeathdomain）的的DD区区结结合合，而而后后 FADD 的的 N 端端 DED区区（death effector domain）就就 能能 与与Caspase-8（或或-10）前前体体蛋蛋白白结结合合，形形成成 DISC(death-inducing signalingcomplex)，引引起起caspase-8、10通通过过自自身身剪剪激激活活，它它们们启启动动caspase的的级级联联反反应应，使使caspase-3、-6、-7激激活活，这这几几种种Caspase可可降降解解胞胞内内结结构构蛋蛋白白和和功功能蛋白，最终导致细胞凋亡。能蛋白，最终导致细胞凋亡。=TNFfa
10、s又称作又称作APO-1，属，属TNF肿瘤坏死因子瘤坏死因子受体和受体和NGF受体家族受体家族。1993年人白细胞分型国际会议年人白细胞分型国际会议统一命名为统一命名为CD95。Fas蛋蛋白白（受受体体）与与Fas配配体体组组成成Fas系系统统，二二者者的结合导致靶细胞走向凋亡。的结合导致靶细胞走向凋亡。2021/7/27 星期二122021/7/27 星期二132021/7/27 星期二14Bcl-2 家族家族Bcl-2是是一一种种原原癌癌基基因因，名名称称来来源源于于B细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤/白白血血病病-2(B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。bcl-2蛋蛋白
11、白，是是膜膜的的整整合合蛋蛋白白，主主要要存存在在于于线线粒粒体体外外膜膜、核核膜膜及及部部分分内内质质网中。网中。Bcl-2家家族族成成员员都都含含有有1-4个个Bcl-2同同源源结结构构域域（BH1-4），并并且且通通常常羧羧基基末末端端有有一一穿穿膜膜的的结结构构域域(transmembraneregion，TM)。其其中中BH4是是抗抗凋凋亡蛋白所特有的结构域，亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可将根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类：基因家族分为两类：-抗凋亡的（抗凋亡的（anti-apoptotic），如：），如：B
12、cl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；-促促进进凋凋亡亡的的（pro-apoptotic），如如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在在促凋亡蛋白中还有一类仅含促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如结构，如Bid、Bad、PUMA。2021/7/27 星期二15BCL-2BCL-2家族成员家族成员家族成员家族成员2021/7/27 星期二16Bcl-2家族 引自Katja C.Zimmermann等20012021/7/27 星期二17当当Caspase8活化后，它一方面作用活化后，它一方面作用Procaspase3，另一方面使，另一方面使Bid裂解裂解成成2个片个片段，其中段
13、，其中含含含含BH3BH3结构域的结构域的结构域的结构域的C-C-端片段被运送端片段被运送端片段被运送端片段被运送到线粒体，与到线粒体，与到线粒体，与到线粒体，与Bcl-2/BaxBcl-2/Bax的的的的BH3BH3结构域形成结构域形成结构域形成结构域形成复合物，导致复合物，导致复合物，导致复合物，导致CytcCytc释放释放释放释放。Cytc与胞质中与胞质中Ced4同源物同源物Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子（凋亡蛋白酶活化因子apoptosisproteaseactivatingfactor）结合并）结合并活活Apaf-1，活化的，活化的Apaf-1再活化再活化Procaspase9，最
14、后引起细胞凋亡，最后引起细胞凋亡。2021/7/27 星期二18p53p53 是一种抑癌基因，其生物学功能是在是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调不能被修复，则诱导其调亡。亡。在依赖在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，蛋白的细胞凋亡中，P53蛋白能特异地抑蛋白能特异地抑制制Bcl-2 的表达，但对的表达，但对Bax 的表达则有明显的促进的表达则有明显的促进作用。在这些细胞中，作用。在这些细胞中，P53蛋白的积累和活动引起蛋白的积累和活动引起了细
15、胞凋亡。了细胞凋亡。2021/7/27 星期二192021/7/27 星期二20本章完2021/7/27 星期二21学习报告以以细胞凋亡通路为主要内容细胞凋亡通路为主要内容；内容不要求深度广度，只要说明某个问题内容不要求深度广度，只要说明某个问题/专题即专题即可；可；建议内容来源于科研文献。建议内容来源于科研文献。学习笔记请标清楚日期、主题、关键词和参考文学习笔记请标清楚日期、主题、关键词和参考文献。献。讲述自然精炼讲述自然精炼，能提出问题，也能回答问题；，能提出问题，也能回答问题；每人每人10min叙述回答问题。叙述回答问题。学习报告内容及提问与答问记录、学习笔记作为学习报告内容及提问与答问记录、学习笔记作为成绩评分依据。成绩评分依据。2021/7/27 星期二22作业1、阅读、阅读p53信号转导图，用文字表述信号转导图，用文字表述图中图中所有所有信息。信息。2、自行查找一幅信号转导图（打印、自行查找一幅信号转导图（打印附在作业纸上），表述图中附在作业纸上），表述图中主要主要信信息。息。2021/7/27 星期二23信号转导研究方法免疫共沉淀免疫共沉淀荧光共振能量转移（荧光共振能量转移（FRET）荧光漂白恢复荧光漂白恢复荧光相关光谱荧光相关光谱免疫荧光显微技术免疫荧光显微技术电镜显微技术电镜显微技术2021/7/27 星期二24