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1、第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药tft2022/10/81现在学习的是第1页，共60页中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病n定义u指一组由慢性、进行性的中枢神经 组织退行性变性而产生的疾病的总 称现在学习的是第2页，共60页中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病n分类u帕金森病（Parkinsons disease,PD）u阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）u亨廷顿病(Huntington disease，HD)u肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）现在学习的是第3页，共60页中枢神经系统退行性疾病中枢
2、神经系统退行性疾病n病因和发病机制u兴奋毒性(excitotoxicity)u细胞凋亡(apoptosis)u氧化应激(oxidative stress)等假说现在学习的是第4页，共60页抗帕金森病药物抗帕金森病药物现在学习的是第5页，共60页帕金森病帕金森病(Parkinsons disease，PD)n定义定义u又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病病律师律师教父教父演员演员现在学习的是第6页，共60页帕金森病帕金森病(Parkinsons disease，PD)n历史u1817年，由英国人Ja
3、mes Parkinson首次报道u1953年，确定病变部位在黑质和纹状体u1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关u1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果James C.Parkinson现在学习的是第7页，共60页帕金森病帕金森病(Parkinsons disease，PD)n临床症状临床症状u静止震颤、肌肉僵直、运动迟静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损缓和姿势反射受损u重患者伴有记忆障碍和痴呆症重患者伴有记忆障碍和痴呆症状状u晚期往往全身僵硬，不能活动，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量严重影响生活质量现在学习的是第8页，共60页帕金森病帕金森病(Par
4、kinsons disease，PD)n病因学说病因学说DAAChNormalParkinsonism？现在学习的是第9页，共60页递质递质受体受体效应效应冲动冲动合成合成储存储存代谢代谢释放释放再摄取再摄取降解降解受体受体离子通道离子通道现在学习的是第10页，共60页帕金森病帕金森病(Parkinsons disease，PD)n病因学说病因学说uPD患者黑质病变DA合成减少纹状体内DA含量降低造成黑质纹状体通路DA能神经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说通过应用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效得到证实现在学习的是第11页，共60页传入传出白质背
5、侧腹侧ACh兴奋前角运动神经元DA抑制前角运动神经元前角后角灰质黑质纹状体胆碱能神经元多巴胺能神经元X当DA合成减少或DA神经元退化时出现PD的症状n病病因因学学说说现在学习的是第12页，共60页抗帕金森病药物抗帕金森病药物n分类u拟多巴胺药u中枢抗胆碱药现在学习的是第13页，共60页左旋多巴左旋多巴 Levodopa n概述uDA不易透过BBBuLevodopa（L-dopa）是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成现在学习的是第14页，共60页多巴胺神经元及递质合成多巴胺神经元及递质合成酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶（FH4，O2）多巴胺b羟化酶（Vit.C
6、,O2）苯乙醇胺N位甲基转移酶（S-腺苷甲硫氨酸）多巴脱羧酶（吡哆醇）在多巴胺能神经元在肾上腺能神经元现在学习的是第15页，共60页递质递质受体受体效应效应冲动冲动合成合成储存储存代谢代谢释放释放再摄取再摄取降解降解受体受体离子通道离子通道现在学习的是第16页，共60页n体内过程u口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2为13h。胃排空延缓、胃内酸度增加，均可降低其生物利用度u95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再经过首过消除效应，只有1的原形药物到达脑循环左旋多巴左旋多巴 Levodopa 现在学习的是第17页，共60页n体内过程左旋多巴左旋多巴 Levodopa 多巴胺
7、脱羧酶多巴胺脱羧酶+现在学习的是第18页，共60页左旋多巴左旋多巴 Levodopan药理作用及作用机制uL-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足uL-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用现在学习的是第19页，共60页n临床应用uL-dopa用于治疗各类型PD病人首先改善运动障碍和肌肉强直然后改善震颤对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效左旋多巴左旋多巴 Levodopa现在学习的是第20页，共60页左旋多巴左旋多巴 Levodopan作用特点u起效慢，用
8、药23周后才出现症状、体征的改善，16个月后才获得最大疗效u对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差现在学习的是第21页，共60页n不良反应（短期使用）u胃肠道反应出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受u心血管反应部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐左旋多巴左旋多巴 Levodopa现在学习的是第22页，共60页左旋多巴左旋多巴 Levodopan不良反应（长期使用）u“开-关”现象(on-off phenomena)即病人表现正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象可交替出现u精神症状引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等现在学习的是第23
9、页，共60页n药物相互作用u维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重u抗精神病药阻断DA受体u利血平耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD 不宜合用左旋多巴左旋多巴 Levodopa现在学习的是第24页，共60页左旋多巴左旋多巴 Levodopan疗效评价u应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度u服药6年后，约半数病人失效，只有25病人仍可获得良好效果u据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量现在学习的是第25页，共60页 左旋多巴增效药左旋多巴增效药n特点u对外周多巴
10、脱羧酶具有抑制作用u不能通过血脑屏障而进入脑u与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效卡比多巴 Carbidopa现在学习的是第26页，共60页卡比多巴卡比多巴 Carbidopa多巴胺脱羧酶多巴胺脱羧酶+-+卡比多巴卡比多巴现在学习的是第27页，共60页卡比多巴卡比多巴 Carbidopan疗效评价u两药合用的优点如下减少L-dopa用量明显减轻或防止L-dopa的毒副作用治疗开始时能缩短达到疗效的时间u与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10u单独应用carbidopa无治疗作用现在学习的是第28页，
11、共60页司立吉兰（司立吉兰（Selegiline）n作用特点uSelegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂u选择性抑制纹状体中的DA降解保存DA增强L-dopa的疗效可消除L-dopa所致“开-关”现象现在学习的是第29页，共60页递质递质受体受体效应效应冲动冲动合成合成储存储存代谢代谢释放释放再摄取再摄取降解降解受体受体离子通道离子通道现在学习的是第30页，共60页中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 n作用特点u对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效u与L-dopa合用，可增强疗效u对抗精神病药引起的PD也有效现在学习的是第31页，共60页苯海索（苯海
12、索（Benzhexol）n概述u又称安坦(artane)u口服易从胃肠道吸收。减弱黑质纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差u对外周抗胆碱作用为阿托品的1/31/10u不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用现在学习的是第32页，共60页递质递质受体受体效应效应冲动冲动合成合成储存储存代谢代谢释放释放再摄取再摄取降解降解受体受体离子通道离子通道现在学习的是第33页，共60页其其 他他n金刚烷胺 Amantadineu促多巴胺释放药、促进L-Dopa进行进入大脑、减少DA的再摄取n溴隐亭 Bromocriptineu多巴胺（
13、D2）受体激动剂n培高利特 Pergolideu多巴胺（D1、D2）受体激动剂现在学习的是第34页，共60页治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药现在学习的是第35页，共60页阿尔茨海默病阿尔茨海默病n概述u该病于1907所由Alois Alzheimer首次描述u老年期痴呆中有约60%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)，又称为老年性痴呆（senile dimentia)现在学习的是第36页，共60页阿尔茨海默病阿尔茨海默病n定义u是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。最终引起神经元固缩和死亡现在学习的是第37页，共60页阿尔茨海默病阿尔茨海默
14、病n发病率u随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率逐年上升u是老年第四位死因。诊断后的寿命约3-15年，近年认为更短些现在学习的是第38页，共60页阿尔茨海默病阿尔茨海默病n主要病理特征u大脑萎缩、脑组织内老年斑（斑块）和神经原纤维缠结现在学习的是第39页，共60页阿尔茨海默病阿尔茨海默病n病因u至今AD的病因仍未得以阐明。可能是多因素的共同作用的结果（如遗传、微量元素、免疫反应等）u目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药物现在学习的是第40页，共60页防治阿尔茨海默病药物防治阿尔茨海默病药物n分类uAChE
15、抑制剂uM受体激动药u神经细胞生长因子(NGF)增强药u代谢激活药现在学习的是第41页，共60页AChE抑制剂抑制剂n他克林（Tacrine，Cognex）u是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一现在学习的是第42页，共60页n药理作用及机制uTacrine具有高度脂溶性u极易透过血脑屏障u可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)Achu 还可直接激动M、N型受体他克林（他克林（Tacrine）现在学习的是第43页，共60页递质递质受体受体效应效应冲动冲动合成合成储存储存代谢代谢释放释放再摄取再摄取降解降解受体受体离子通道离子通道现在学习的是第44页，共60
16、页n药理作用及机制u促进脑组织对葡萄糖的利用u改善学习记忆能力的降低他克林（他克林（Tacrine）现在学习的是第45页，共60页n体内过程u他克林口服吸收迅速。生物利用度约17%。食物可降低药物的生物利用度。表观分布容积约为349 L。血浆蛋白结合率为55%u他克林主要由细胞色素P450 1A2代谢。有与用药剂量有关的首过效应u他克林的消除属一级动力消除。消除半衰期为2 4小时他克林（他克林（Tacrine）现在学习的是第46页，共60页n不良反应u主要不良反应是肝毒性（约50%），尤其是引起转氨酶ALT水平升高，故现已少用u其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等他克林（他克林（Ta
17、crine）现在学习的是第47页，共60页n作用特点u易透过BBBu可逆性AChE抑制剂u一般用药6W后，可明显改善症状多奈哌齐（多奈哌齐（Donepezil）现在学习的是第48页，共60页多奈哌齐（多奈哌齐（Donepezil）n体内过程u多奈哌齐口服吸收好，生物利用度为100%。食物不影响其吸收速率u消除半衰期为70小时。表观分分布容积为12 L/kgu血浆蛋白结合率为75%u主要以原形经尿（53%）排出，或经肝代谢生成部分活性代谢产物现在学习的是第49页，共60页多奈哌齐（多奈哌齐（Donepezil）n不良反应u较轻，尚未发现肝毒性u注意与苯妥英、卡马西平或地塞米松的相互作用。适合长期
18、应用（10mg/d）现在学习的是第50页，共60页利凡斯的明（利凡斯的明（Rivastigmine）n作用特点u有较高的选择性，对大脑皮层及海马区选择性更高。对肝无毒性u短期或长期治疗均有较好的疗效现在学习的是第51页，共60页利凡斯的明（利凡斯的明（Rivastigmine）n药动学u口服吸收迅速。有明显的首过效应。食物减慢吸收，增加生物利用度约30%。血浆蛋白结合率较低（约为40%）u主要经肝代谢，母体药与代谢产物主要经肾排出，消除半衰期为2小时u药物相互作用较少见u在老年中其半衰期略延长，但无明显的临床意义现在学习的是第52页，共60页利凡斯的明（利凡斯的明（Rivastigmine）n
19、不良反应u轻而少见，耐受性好 现在学习的是第53页，共60页加兰他敏（加兰他敏（Galantamine）n作用特点u有较高的选择性u对中枢胆碱酯酶的抑制作用比外周的强u目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。主要用于治疗轻、中度AD现在学习的是第54页，共60页n药动学u口服吸收极好，生物利用度约为 90%u饮食可减少药物吸收，但不影响该药最大的血药浓度。未发现肝脏毒性u消除半衰期为 7小时。其药代动力学在832mg/d内呈线性关系u主要经肝CYP 2D6与3A4代谢加兰他敏（加兰他敏（Galantamine现在学习的是第55页，共60页加兰他敏（加兰他敏（Galantaminen不良反应u
20、这类药物的安全性较高，所出现的不良反应多为神经系统和消化系统症状u大多是由于剂量过大或用药增量过速所致现在学习的是第56页，共60页n概述u是从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱u为选择性AChE抑制剂石杉碱甲（石杉碱甲（Huperzine A）现在学习的是第57页，共60页M受体激动药受体激动药占诺美林（占诺美林（Xanomeline）n作用特点uM1-受体选择性激动剂u易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高u是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一现在学习的是第58页，共60页递质递质受体受体效应效应冲动冲动合成合成储存储存代谢代谢释放释放再摄取再摄取降解降解受体受体离子通道离子通道现在学习的是第59页，共60页占诺美林（占诺美林（Xanomeline）n作用特点u服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善u不良反应主要为胃肠不适以及心血管作用，部分患者因而中断治疗。经皮给药可减少不良反应现在学习的是第60页，共60页