《第17治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第17治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt（66页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、第17治疗中枢神经系统退行性疾病药现在学习的是第1页，共66页第十七章第十七章治疗中枢神经系统退行性治疗中枢神经系统退行性疾病药疾病药现在学习的是第2页，共66页 中枢神经退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性中枢神经退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括：变性而产生的疾病的总称。主要包括：（1 1）帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PDParkinsons disease,PD）（2 2）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,ADAlzheimers disease,AD）（3 3）亨廷顿
2、病（亨廷顿病（Huntington disease,HDHuntington disease,HD）（4 4）肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateralamyotrophic lateral sclerosis,ALS sclerosis,ALS）本组疾病的病因和病变部位各不相同，但病理上可见脑或（和）本组疾病的病因和病变部位各不相同，但病理上可见脑或（和）脊髓发生神经元退行性变、脱失脊髓发生神经元退行性变、脱失现在学习的是第3页，共66页1 1 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病又称震颤麻痹帕金森病又称震颤麻痹 是是一一种种慢慢性性进进行行性性疾疾病病，临临床
3、床主主要要症症状状为为震震颤颤，即即累累及及肢肢体体自自主主运运动动时时肌肌肉肉震震颤颤不不止止，运运动动终终止止时时恢恢复复，并并表表现现肌肌肉肉强强直直或或僵僵硬硬以以及运动障碍及运动障碍现在学习的是第4页，共66页主要病变部位：主要病变部位：黑质纹状体多巴胺神经通路黑质纹状体多巴胺神经通路现在学习的是第5页，共66页 黑黑质质发发出出上上行行纤纤维维到到达达纹纹状状体体（尾尾核核及及壳壳核核），其其末末梢梢与与尾尾-壳壳核核神神经经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用 尾尾核核中中也也有有胆胆碱碱能能神神经经
4、元元，与与尾尾-壳壳核核神神经经元元所所形形成成的的突突触触以以Ach为为递递质质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用对脊髓前角运动神经元起兴奋作用 多巴胺能神经元多巴胺能神经元 -抑制性神经元抑制性神经元 胆碱能神经元胆碱能神经元 -兴奋性神经元兴奋性神经元 正常时平衡，正常时平衡，共同共同调节运动机能调节运动机能现在学习的是第6页，共66页现在学习的是第7页，共66页 帕金森病：帕金森病：-多巴胺神经元病变多巴胺神经元病变 -多巴胺合成减少多巴胺合成减少 -黑质黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱纹状体通路多巴胺能神经功能减弱 -胆碱能神经相对占优势胆碱能神经相对占优势 -产生兴奋症状（震颤麻
5、痹、肌张力增高）产生兴奋症状（震颤麻痹、肌张力增高）现在学习的是第8页，共66页 治疗方案治疗方案 1、增增加加脑脑内内多多巴巴胺胺含含量量，以以恢恢复复多多巴巴胺胺能能神神经经元元的的抑抑制制 效应效应 2、降低胆碱能神经元的兴奋性降低胆碱能神经元的兴奋性 -恢复平衡，达到缓解症状的目的恢复平衡，达到缓解症状的目的治疗药物分类治疗药物分类 1、拟多巴胺药、拟多巴胺药-左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺 2、抗胆碱药、抗胆碱药 -苯海索苯海索现在学习的是第9页，共66页 拟多巴胺类药拟多巴胺类药本类药物按作用机制可分为：本类药物按作用机制可分为：一、多巴胺一、多巴胺前体药
6、前体药(补充脑内多巴胺含量补充脑内多巴胺含量)-)-左旋多巴左旋多巴二、左旋多巴增效药：外周多巴脱羧酶抑制剂二、左旋多巴增效药：外周多巴脱羧酶抑制剂-卡比多巴卡比多巴 三、多巴胺受体激动药三、多巴胺受体激动药-溴隐亭、利修来得、培高利特溴隐亭、利修来得、培高利特四、促多巴胺释放药四、促多巴胺释放药-金刚烷胺金刚烷胺 现在学习的是第10页，共66页多巴胺的合成及代谢过程及药物作用的环节多巴胺的合成及代谢过程及药物作用的环节酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴胺（多巴胺（DA）多巴脱羧酶多巴脱羧酶代谢产物代谢产物1代谢产物代谢产物2MAO-BCOMT1、抑制外周多巴脱羧酶：卡比多巴
7、、抑制外周多巴脱羧酶：卡比多巴2、抑制脑内、抑制脑内MAO-B：司来吉兰司来吉兰3、抑制脑内、抑制脑内COMT：托卡朋托卡朋3-3-O-O-甲基多巴甲基多巴现在学习的是第11页，共66页一、多巴胺前体药一、多巴胺前体药-左旋多巴左旋多巴 左左旋旋多多巴巴(1(1evodopaevodopa，L-dopa)L-dopa)（19881988年年）是是儿儿茶茶酚酚胺胺类类神神经经递递质质酶酶促促合合成成过过程程中中的的中中间间代代谢谢产产物物，是是DADA递递质质合合成成的的前前体体物物质质，由由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成作为药用，我国目前由豆科植物常绿油麻藤（作为
8、药用，我国目前由豆科植物常绿油麻藤（Mucuna Mucuna sempervirens Hemsl.sempervirens Hemsl.）的种子的种子-藜豆中提取制得，也可人工合成藜豆中提取制得，也可人工合成现在学习的是第12页，共66页【体内过程】【体内过程】口服口服 主要在小肠迅速吸收主要在小肠迅速吸收 但仅约但仅约1%1%的药物进入中枢而发挥抗帕金森作用的药物进入中枢而发挥抗帕金森作用 （吸收后有（吸收后有95%95%以上的药物在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为以上的药物在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为DADA，加上肝脏的首过消除）加上肝脏的首过消除）用药后用药后0.50.52 2小时达血高峰
9、浓度，小时达血高峰浓度，T T1 12 2为为1 13 3h h 降低生物利用度的因素降低生物利用度的因素 *胃排空延缓和胃内酸度高胃排空延缓和胃内酸度高 *高蛋白饮食高蛋白饮食 现在学习的是第13页，共66页代谢和排泄代谢和排泄 L-多巴多巴多巴胺（多巴胺（DA）多巴脱羧酶多巴脱羧酶代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物MAO-BCOMT3-3-O-O-甲基多巴甲基多巴 左旋多巴在体内大部分转变为多巴胺，并经肝脏代谢，左旋多巴在体内大部分转变为多巴胺，并经肝脏代谢，主要代谢物为主要代谢物为3 3，4-4-二羟基苯乙酸二羟基苯乙酸(DOPAC)DOPAC)和高香草酸和高香草酸 (HVA)HVA)，由
10、肾排泄由肾排泄肝脏肝脏现在学习的是第14页，共66页【作用及作用机制】【作用及作用机制】-抗震颤麻痹抗震颤麻痹 PDPD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为内酪氨酸转化为L-DOPAL-DOPA极度减少，但将极度减少，但将L-DOPAL-DOPA转化为多巴胺的能力转化为多巴胺的能力仍存在仍存在 左旋多巴（左旋多巴（L-DOPAL-DOPA）在脑内脱羧酶的作用下可转变成在脑内脱羧酶的作用下可转变成DADA，补充纹状体补充纹状体中中DADA的不足，从而抑制胆碱能神经元的功能，产生抗震颤麻痹的作用的不足，从而抑制胆
11、碱能神经元的功能，产生抗震颤麻痹的作用现在学习的是第15页，共66页【应用】【应用】1.1.帕金森病（帕金森病（PDPD）-广泛治疗各种类型广泛治疗各种类型PDPD病人病人 *对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效 （因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用）（因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用）*运动障碍症状不明显者一般不用运动障碍症状不明显者一般不用 左旋多巴一般奏效慢，用药左旋多巴一般奏效慢，用药2 23 3周后才出现体征的改善，周后才出现体征的改善，1 16 6个月后才获得最大疗效个月后才获得最大疗效 现在
12、学习的是第16页，共66页 服药后大多数患者服药后大多数患者 *首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；*对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者 精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家 庭乐趣；庭乐趣；*思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善 *用药时间延长，本品的疗效会下降，用药用药时间延长，本品的疗效会下降，用药3-53-5年后疗效年后疗效 已不显著已不显著 可能原因：病程进展、受体下调可能原因：病
13、程进展、受体下调现在学习的是第17页，共66页2.2.肝昏迷肝昏迷 左左旋旋多多巴巴还还可可用用于于急急性性肝肝功功能能衰衰竭竭所所致致的的肝肝昏昏迷迷，能能使使肝肝昏昏迷迷患患者者的的意意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治，仅为辅助治疗识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治，仅为辅助治疗 肝肝昏昏迷迷的的伪伪递递质质学学说说认认为为，正正常常机机体体蛋蛋白白质质代代谢谢产产物物苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺都都在在肝肝内内被被氧氧化化解解毒毒。肝肝功功能能障障碍碍时时，血血中中苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内经经-羟羟化化酶酶作作用用分分别别生生成
14、成“伪伪递递质质”-”-苯苯乙乙醇醇胺胺和和羟羟苯苯乙乙醇醇胺胺（鱆鱆胺胺），取取代代正正常常的的递递质质NANA，阻阻碍碍神神经经系系统统的的正正常常功功能能。服服用用左左旋旋多多巴巴后后，在在体体内内（特特别别在在脑脑内内）转转变变成成DADA，并进一步转化成并进一步转化成NANA，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者苏醒恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者苏醒现在学习的是第18页，共66页【不良反【不良反应应】大多是由于左旋多巴在外周生成大多是由于左旋多巴在外周生成DADA大量堆大量堆积积所引起所引起 一、早期反应一、早期反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应 治治疗疗早早期期可可出出现现厌厌
15、食食、恶恶心心、呕呕吐吐或或上上腹腹部部不不适适，这这是是由由 于于DADA刺刺 激激 延延 髓髓 催催 吐吐 化化 学学 感感 受受 区区（CTZCTZ）所所 致致。继继 续续 使使 用用 可可 产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡、出血和穿孔产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡、出血和穿孔 若与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少若与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少 现在学习的是第19页，共66页2.2.心血管反应心血管反应 （1 1）体位性低血压（轻度）体位性低血压（轻度）部分病人（约部分病人（约1/31/3）早期可出现，通常无症状，但有）早期可出现，通常无症状，但有 些患者
16、可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐 受性，低血压症状减轻受性，低血压症状减轻 可能原因：可能原因：外周形成的外周形成的DADA 1 1）作用于交感）作用于交感N N末梢，反馈性抑制交感末梢，反馈性抑制交感N N末梢释放末梢释放NENE 2 2）作用于血管壁的作用于血管壁的DADA受体，舒张血管受体，舒张血管体体位位性性低低血血压压现在学习的是第20页，共66页（2 2）心律失常）心律失常 新生的新生的DADA可兴奋可兴奋受体受体 -受体阻断药可对抗受体阻断药可对抗 若与若与MAOMAO抑制药、拟交感胺合用或剂量过大抑制药、拟交感胺合用或剂量过大
17、可使血压升高可使血压升高现在学习的是第21页，共66页二、长期反应二、长期反应1 1、运动过多症（、运动过多症（hyperkinesiahyperkinesia）-是异常动作舞症的总称，也称运动障碍是异常动作舞症的总称，也称运动障碍 -出现手足、躯体和舌的不自主运动出现手足、躯体和舌的不自主运动 *表现：表现：面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各 种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规 则喘气或换气过度则喘气或换气过度 *原因：原因：服用大量服用大量L-DOPAL-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋所致后
18、，多巴胺受体过度兴奋所致 *服服用用二二年年以以上上的的发发生生率率达达90%90%，用用多多巴巴胺胺受受体体拮拮抗抗药药左左 旋千金藤啶碱可减轻不自主运动旋千金藤啶碱可减轻不自主运动现在学习的是第22页，共66页2 2、症状波动、症状波动 服服药药3-53-5年年后后，有有40%-80%40%-80%的的病病人人出出现现症症状状快快速速波波动动，重重则则出出现现“开开关现象关现象”(”(on-off phenomenon)on-off phenomenon)，“开开”时活动正常或几近正常时活动正常或几近正常“关关”时突然出现严重的时突然出现严重的PDPD症状症状 症症状状波波动动的的发发生生
19、与与PDPD的的发发展展导导致致多多巴巴胺胺的的贮贮存存能能力力下下降降有有关关，此此时病人更依赖于时病人更依赖于L-DOPAL-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的生成转运入脑的速率以满足多巴胺的生成 为为减减轻轻症症状状的的波波动动，可可使使用用L-DOPA/AADCL-DOPA/AADC（氨氨基基酸酸脱脱羧羧酶酶）抑抑制制药药缓缓释释剂剂或或用用多多巴巴胺受体激动药或加用胺受体激动药或加用MAOMAO抑制药如司来吉兰等抑制药如司来吉兰等现在学习的是第23页，共66页3 3、精神障碍、精神障碍 部分患者（部分患者（10-15%10-15%）可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦）可出现幻觉、妄想
20、、躁狂、失眠、焦 虑、恶梦和情感抑郁等虑、恶梦和情感抑郁等 用非经典安定剂如氯氮平治疗用非经典安定剂如氯氮平治疗 （它不引起或加重（它不引起或加重PDPD病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调）病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调）【注意事项】【注意事项】消化性溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角消化性溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角 型青光眼、急性心肌梗死及对该药过敏者应禁用型青光眼、急性心肌梗死及对该药过敏者应禁用现在学习的是第24页，共66页【药物相互作用】【药物相互作用】1.1.维维 生生 素素B B6 6是是 多多 巴巴 脱脱 羧羧 酶酶 的的 辅辅 酶酶，
21、可可 增增 强强 外外 周周 组组 织织 脱脱 羧羧 酶酶 的的 活活性性，使使DADA生生成成增增多多，降降低低左左旋旋多多巴巴的的疗疗效效，又又能能增增加加外外 周周DADA引起的不良反应引起的不良反应-不能同服不能同服VBVB6 62.2.非非选选择择性性单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制药药如如苯苯乙乙肼肼和和异异羧羧肼肼，由由于于可可阻阻 碍碍DADA和和NANA的的代代谢谢，可可导导致致高高血血压压危危象象、心心律律失失常常等等严严重重不不 良反应良反应-禁止与左旋多巴合用禁止与左旋多巴合用3.3.抗抗 精精 神神 病病 药药 和和 利利 舍舍 平平 都都 可可 产产 生生 类类 似似
22、震震 颤颤 麻麻 痹痹 的的 症症 状状，前前 者者 阻阻断断DADA受受体体，后后者者耗耗竭竭中中枢枢DADA，它它们们都都能能使使左左旋旋多多巴巴失失效效 ，因此不宜与之合用，因此不宜与之合用现在学习的是第25页，共66页 二、左旋多巴增效药二、左旋多巴增效药（一）氨基酸脱羧酶（一）氨基酸脱羧酶（AADCAADC）抑制药抑制药 卡比多巴卡比多巴 *为为L-L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障 *单独应用无药理作用单独应用无药理作用 *将将本本品品与与左左旋旋多多巴巴按按1 1：1010的的剂剂量量合合用用，可可使使左左旋旋多多巴巴的的 有
23、效剂量减少有效剂量减少7575，从而提高疗效，减轻外周副作用，从而提高疗效，减轻外周副作用 复方制剂复方制剂-心美宁（心美宁（1 1：4 4或或1 1：1010）现有心美宁控释剂现有心美宁控释剂现在学习的是第26页，共66页 苄丝肼苄丝肼 苄苄丝丝肼肼与与卡卡比比多多巴巴有有相相同同作作用用，与与左左旋旋多多巴巴按按1 1：4 4制制成成复复方制剂称美多巴用于临床方制剂称美多巴用于临床现在学习的是第27页，共66页（二）多巴胺降解酶抑制药（二）多巴胺降解酶抑制药 司来吉兰司来吉兰（19821982年）年）【体内过程】【体内过程】*口服吸收迅速，并立即通过血脑屏障，在脑中形成高浓度口服吸收迅速，
24、并立即通过血脑屏障，在脑中形成高浓度*体内迅速代谢，但其生理作用时间长体内迅速代谢，但其生理作用时间长 （是是由由于于不不可可逆逆的的抑抑制制MAO-BMAO-B，因因 而而 其其 作作 用用 时时 间间 大大 大大 长长 于于 其其 在在 体体 内内 从从 吸吸 收收 到到 代代 谢以及排出体外为止的时间）谢以及排出体外为止的时间）*口服口服5 5mg,tmg,tmaxmax1.51.52h2h，疗效持续疗效持续2424h h以上以上 *亦可通过胎盘屏障，可从乳汁分泌，代谢物随尿排出亦可通过胎盘屏障，可从乳汁分泌，代谢物随尿排出现在学习的是第28页，共66页【作用与机制】【作用与机制】选择性
25、抑制中枢神经系统的选择性抑制中枢神经系统的MAO-BMAO-B-阻碍突触前膜对多巴胺的再摄取，增加多巴胺的储存阻碍突触前膜对多巴胺的再摄取，增加多巴胺的储存 与与 左左 旋旋 多多 巴巴 合合 用用 时时 可可 提提 高高 纹纹 状状 体体 神神 经经 细细 胞胞 中中 多多 巴巴 胺胺 的的 浓浓 度度，增增 强强 左左 旋旋 多多 巴巴 的的 作作 用用，在在 治治 疗疗 帕帕 金金 森森 病病 时时 还还 可可 减减 少少 开开-关关 反反 应应。与与 其其 它它MAOMAO 抑抑制制剂剂不不同同，本本品品不不加加强强酪酪胺胺类类物物质质的的增增压压作作用用，因因而而特特别别适适合合于于
26、 和左旋多巴同用和左旋多巴同用多巴胺多巴胺 MAO-B代谢产物代谢产物（-）司来吉兰司来吉兰现在学习的是第29页，共66页【应用】【应用】任何阶段的帕金森病及其综合征的治疗任何阶段的帕金森病及其综合征的治疗 *可单独用于早期病人可单独用于早期病人 *亦可作为左旋多巴治疗帕金森病的辅助用药亦可作为左旋多巴治疗帕金森病的辅助用药 *特别适用于高剂量左旋多巴治疗产生的开特别适用于高剂量左旋多巴治疗产生的开-关反应及关反应及 其它运动障碍者其它运动障碍者现在学习的是第30页，共66页 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋【作用与机制】【作用与机制】-可逆性抑制外周可逆性抑制外周COMT
27、COMT *在在外外周周能能阻阻断断左左旋旋多多巴巴转转换换成成3-3-O-O-甲甲基基多多巴巴，增增加加左左旋旋 多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入脑组织多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入脑组织 *托托卡卡朋朋也也能能抑抑制制中中枢枢COMTCOMT，便便尾尾状状核核和和壳壳核核中中多多巴巴胺胺的的 降解减少降解减少【应用】【应用】与与左左旋旋多多巴巴及及多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制药药联联用用，治治疗疗两两药药单单用用不不能能 有效控制的有效控制的PDPD患者患者现在学习的是第31页，共66页 三、多巴胺受体激动药三、多巴胺受体激动药（一）（一）溴隐亭溴隐亭 特点特点 小剂量：小剂
28、量：选择性激动垂体选择性激动垂体D D2 2受体受体,抑制催乳素和生长激素释放抑制催乳素和生长激素释放 大剂量：大剂量：激动黑质激动黑质-纹状体通路纹状体通路D D2 2受体受体,疗效与左旋多巴相似疗效与左旋多巴相似 现在学习的是第32页，共66页应用应用1.1.帕金森病帕金森病 显效快，持续时间长，对僵直、少动和重症患者效果好显效快，持续时间长，对僵直、少动和重症患者效果好 常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者2.2.HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病 利用小剂量溴隐亭激动利用小剂量溴隐亭激动D D3 3受体使多巴
29、胺释放减少之故受体使多巴胺释放减少之故3.3.泌乳闭经综合征泌乳闭经综合征4.4.肢端肥大症肢端肥大症5.5.女性不育症女性不育症现在学习的是第33页，共66页（二）（二）利修来得利修来得 D D2 2受体激动药受体激动药-激动作用比溴隐亭强激动作用比溴隐亭强10001000倍倍 D D1 1受体弱拮抗药受体弱拮抗药 优点：优点：改善运动功能障碍改善运动功能障碍 减少严重的减少严重的“开开-关反应关反应”L-DOPA L-DOPA引起的异常运动亢进（即舞蹈症）引起的异常运动亢进（即舞蹈症）现在学习的是第34页，共66页 （三）三）培高利特培高利特 作用及作用机制作用及作用机制 1 1抗震颤麻痹
30、抗震颤麻痹 兴奋大脑黑质和纹状体的兴奋大脑黑质和纹状体的D D1 1和和D D2 2受体受体 （兴奋（兴奋D D2 2受体强于利修来得，兴奋受体强于利修来得，兴奋D D1 1受体弱）受体弱）2 2降低血压降低血压 明显降低高血压动物的血压，对心率无明显影响明显降低高血压动物的血压，对心率无明显影响 3 3减少催乳素的分泌减少催乳素的分泌 明明 显显 降降 低低 大大 鼠鼠 和和 猴猴 血血 清清 催催 乳乳 素素 水水 平平，多多 次次 给给 药药(7(7天天 以上以上)，血浆催乳素水平降低，血浆催乳素水平降低8080，停药后逐渐恢复，停药后逐渐恢复现在学习的是第35页，共66页 应用应用 1
31、 1震颤麻痹震颤麻痹 对对轻轻症症疗疗效效较较好好，用用 药药 1414 2020周周 后后，能能 改改 善善 病病 人人 的的 步态、震颤、僵直和运动障碍步态、震颤、僵直和运动障碍 与与 左左 旋旋 多多 巴巴 联联 合合 用用 药药，增增 加加 疗疗 效效，减减 轻轻 或或 延延 缓缓 左左 旋旋 多巴的不良反应多巴的不良反应 2 2溢乳和高催乳素血症溢乳和高催乳素血症现在学习的是第36页，共66页（四）四）罗匹尼罗罗匹尼罗 1996 1996年开始用于震颤麻痹年开始用于震颤麻痹 作用及作用机制作用及作用机制 -抗震颤麻痹抗震颤麻痹 选择性激动多巴胺选择性激动多巴胺D D2 2 受体受体
32、有有 与与 天天 然然 多多 巴巴 胺胺 极极 相相 似似 的的 简简 单单 的的 化化 学学 结结 构构，作作 用用 于于 纹纹 状状 体体 内内 突突 触触 后后 受受 体体，补补 偿偿 多多 巴巴 胺胺 的的 不不 足足，补补 偿偿 提提 高高 交交 感感 神神 经紧张性经紧张性 应用应用 1 1、早期特发性震颤麻痹、早期特发性震颤麻痹 2 2、治疗记忆或性功能不良症（也可激动、治疗记忆或性功能不良症（也可激动D D3 3受体）受体）现在学习的是第37页，共66页 （五）五）普拉克索普拉克索 1996 1996年用于震颤麻痹年用于震颤麻痹 作用及作用机制作用及作用机制 -抗震颤麻痹抗震颤
33、麻痹 新的新的D D2 2受体激动剂，对边缘系统的作用比对受体激动剂，对边缘系统的作用比对 纹状体更明显纹状体更明显 应用应用 主要用于震颤麻痹主要用于震颤麻痹 现在学习的是第38页，共66页 四、促多巴胺释放药四、促多巴胺释放药 金刚烷胺金刚烷胺（原为抗病毒药）（原为抗病毒药）特点特点 1.1.起效快（起效快（4848小时达高峰）小时达高峰）用药数天即获最大疗效，但持效短用药数天即获最大疗效，但持效短 -连用连用6 68 8周疗效渐弱周疗效渐弱 2.2.疗效不及左旋多巴，但优于抗胆碱药疗效不及左旋多巴，但优于抗胆碱药 与左旋多巴合用有协同作用与左旋多巴合用有协同作用 现在学习的是第39页，共
34、66页3.3.机理：机理：（1 1）促进）促进DADA释放释放 （2 2）阻断）阻断DADA再摄取再摄取 （3 3）直接激动）直接激动DADA受体受体 （4 4）抗胆碱（作用较弱）抗胆碱（作用较弱）（5 5）拮抗兴奋性氨基酸受体（）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDANMDA）（）（近年认为）近年认为）4.4.长期用药常见皮肤出现网状青斑，偶致惊厥（癫痫禁用）长期用药常见皮肤出现网状青斑，偶致惊厥（癫痫禁用）剂量大（剂量大（300300mgmg）可致失眠可致失眠,精神不安及运动失调等精神不安及运动失调等现在学习的是第40页，共66页 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 本本类类药药曾曾是是沿沿用用已已久久
35、的的抗抗帕帕金金森森病病药药，但但由由于于外外周周抗抗胆胆碱碱作作用用强强，不不良良反反应应多多，故故后后来来又又合合成成了了具具有有选选择择性性中中枢枢作作用用的的抗抗胆胆碱碱药药如如苯苯海海索索（安坦），但现也已退居次要地位（安坦），但现也已退居次要地位,其疗效不及左旋多巴其疗效不及左旋多巴 现在学习的是第41页，共66页一、苯海索（安坦）一、苯海索（安坦）特点特点 1.1.适用于轻症适用于轻症 2.2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 3.3.与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使50%50%患者症状得到进一步改善患者症状得到进一步改善 4.4.
36、治疗抗精神病药引起的帕金森综合症有效治疗抗精神病药引起的帕金森综合症有效现在学习的是第42页，共66页二、苯扎托品（苄托品）二、苯扎托品（苄托品）*作用近似于阿托品作用近似于阿托品 抗胆碱作用抗胆碱作用 抗组胺作用抗组胺作用 局部麻醉作用局部麻醉作用 大脑皮层抑制作用大脑皮层抑制作用 *临床应用及不良反应同苯海索临床应用及不良反应同苯海索现在学习的是第43页，共66页2 2 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆症：老年性痴呆症：（1 1）原发性痴呆症）原发性痴呆症 -阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzhemers disease,ADAlzhemers disease,AD）（2 2
37、）血管性痴呆症）血管性痴呆症 ADAD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病主的中枢神经系统退行性疾病 症状：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失症状：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失 视力、运动能力视力、运动能力-无影响无影响现在学习的是第44页，共66页老年性痴呆一般是指老年性痴呆一般是指6565岁以上老年人患有的痴呆岁以上老年人患有的痴呆*9*9月月2121日是国际老年痴呆宣传日日是国际老年痴呆宣传日*老年性痴呆病例：全球老年性痴呆病例：全球 2000 2000万（美国前总统里根）
38、万（美国前总统里根）中国中国 500 500万万 每年我国新增病例每年我国新增病例3030万万ADAD占老年性痴呆症患者总数的占老年性痴呆症患者总数的70%70%左右，其发病率左右，其发病率 在在6565岁人群：岁人群：5%5%在在9595岁人群则高达岁人群则高达90%90%以上以上 我国我国6565岁以上老人患病率为岁以上老人患病率为4%4%该病总病程为该病总病程为3-203-20年，确诊后平均存活时间为年，确诊后平均存活时间为1010年左右年左右现在学习的是第45页，共66页本病要经历两种死亡：本病要经历两种死亡：1 1、精神死亡（先）、精神死亡（先）2 2、肉体死亡（后）、肉体死亡（后）
39、一般一般ADAD发病隐匿，发展缓慢发病隐匿，发展缓慢 有研究显示，痴呆的病理改变往往在中青年就已存在，有研究显示，痴呆的病理改变往往在中青年就已存在，只是没有症状或症状轻微而无法觉察只是没有症状或症状轻微而无法觉察现在学习的是第46页，共66页 ADAD与老化有关，但与正常老化又有本质区别与老化有关，但与正常老化又有本质区别 其发病机制尚未完全明了，但出现：其发病机制尚未完全明了，但出现：脑组织萎缩，特别在海马和前脑基底部神经元脱失脑组织萎缩，特别在海马和前脑基底部神经元脱失 两大病理学改变：两大病理学改变：1 1、细胞外淀粉样蛋白沉积细胞外淀粉样蛋白沉积 2 2、神经元内纤维缠结神经元内纤维
40、缠结现在学习的是第47页，共66页 ADAD的发病机制是各种病因相互作用的结果的发病机制是各种病因相互作用的结果 对该病的发生、发展有多种假说：对该病的发生、发展有多种假说：遗传、中枢神经递质代谢障碍、神经元凋亡、自由基、遗传、中枢神经递质代谢障碍、神经元凋亡、自由基、脑内自身免疫反应、细胞骨架改变、微量元素、褪黑素脑内自身免疫反应、细胞骨架改变、微量元素、褪黑素 缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等 现在学习的是第48页，共66页(一一)基因学说基因学说 近年来对近年来对ADAD的遗传学和分子生物学研究取得明显进展的遗传学和分子生物学研究取得明显进展 已经发现：已经发现：
41、1414号染色体上的号染色体上的S S182182或或ADAD3 3基因突变基因突变 -是是8080家族性家族性ADAD的病因的病因 21 21号染色体上号染色体上淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白前体(APP)APP)基因突变基因突变 -是是2 23 3早发家族早发家族ADAD的病因的病因 1 1号染色体上号染色体上STMSTM基因与基因与S S182182基因有高度同源性，它的基因有高度同源性，它的 突变与祖先来自德国黑森州突变与祖先来自德国黑森州VGVG家族性家族性ADAD有关有关现在学习的是第49页，共66页 ApoEApoE4 4等位基因是晚发等位基因是晚发ADAD的重要危险因子，有近的重要危
42、险因子，有近2/32/3的的 ADAD患者与患者与ADAD有关，有关，PS-2PS-2基因可引起细胞凋亡基因可引起细胞凋亡 基因突变或等位基因多态性变化基因突变或等位基因多态性变化 -造成脑内大量造成脑内大量淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-AP)-AP)沉积的神经元变性沉积的神经元变性现在学习的是第50页，共66页(二二)胆碱能学说胆碱能学说 自自2020世纪世纪7070年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后，经年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后，经过随后大量的研究证实过随后大量的研究证实ADAD患者：患者：胆碱乙酰转移酶胆碱乙酰转移酶(ChAT)ChAT)、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AchE
43、)AchE)和和AchAch的合成、释的合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性 -目前认为是造成目前认为是造成ADAD的重要病理机制的重要病理机制现在学习的是第51页，共66页（三）传染学说（三）传染学说 AD AD可能类似于可能类似于KurmKurm及及Creutzfeldt-JakobCreutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒病，是由朊病毒(prion)prion)引起的引起的 该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒。由于某种原因，该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒。由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复
44、杂的过程转变成不正常的蛋白形式朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋白形式 在在ADAD中，可出现严重的病理改变中，可出现严重的病理改变-嗜银、嗜刚果红的淀粉着斑，嗜银、嗜刚果红的淀粉着斑，这种斑被命名为这种斑被命名为KurmKurm斑斑 病理改变相似性是病理改变相似性是ADAD中朊病毒感染证据，但至今尚未从中朊病毒感染证据，但至今尚未从ADAD患患者脑中真正分离出病毒者脑中真正分离出病毒现在学习的是第52页，共66页(四四)铝中毒学说铝中毒学说 铝铝是是一一种种低低毒毒且且为为人人体体非非必必需需的的微微量量元元素素，是是引引起起多多种种脑脑疾疾病病的的重重要要因因素素。它它是是多多
45、种种酶酶的的抑抑制制剂剂，其其毒毒性性能能影影响响蛋蛋白白质质合合成成和和神神经经介介质质。铝铝可可使使脑脑内内酶酶的的活活性性受受到到抑抑制制，从从而而使使精神状态日趋恶化精神状态日趋恶化 流流行行病病学学调调查查表表明明，长长期期接接触触或或高高铝铝饮饮食食者者，ADAD的的患患病病率率明显提高明显提高 ADAD患患者者死死后后脑脑组组织织检检查查证证实实，其其脑脑内内铝铝含含量量明明显显超超过过正正常常人人，是是正正常常对对照照组组的的4 4倍倍。铝铝在在脑脑内内以以硅硅酸酸盐盐形形式式存存在在，能能够够促促进进-AP-AP的的沉沉积和神经纤维缠结，阻抑蛋白质的合成积和神经纤维缠结，阻抑
46、蛋白质的合成现在学习的是第53页，共66页(五五)自由基学说自由基学说 脑含高度不饱和脂肪酸和儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢脑含高度不饱和脂肪酸和儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢 *故故 脑脑 是是 自自 由由 基基 最最 易易 侵侵 袭袭 的的 靶靶 器器 官官，而而 脑脑 内内 自自 由由 基基 清清 除除 形形 成成 保保 护护 剂剂 的的 水水 平平 相相 当当 低低，脑脑 老老 化化 过过 程程 中中，神神 经经 元元 细细 胞胞 膜膜 上上 不不 饱饱 和和 脂脂 肪肪 酸酸 被被 氧氧 化化 而而 产产 生生 大大 量量 自自 由由 基基，损损 伤伤 细细 胞胞 膜膜 、细
47、胞器，以线粒体的损伤最为严重、细胞器，以线粒体的损伤最为严重现在学习的是第54页，共66页(六六)炎症学说炎症学说 研研究究表表明明，遗遗传传、年年龄龄、环环境境等等因因素素可可使使炎炎性性蛋蛋白白质质和和小小胶胶质质细细胞活化胞活化 在在ADAD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应所致患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应所致 炎炎症症反反应应既既对对病病变变区区的的病病原原体体碎碎片片造造成成损损害害，也也对对病病变变区区周周围围旁旁观观神神经经元元造造成成损损害害而而产产生生更更多多病病灶灶，形形成成不不断断加加强强的的自自身身毒毒性性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维
48、持环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持 胶胶质质细细胞胞吞吞噬噬外外源源性性-AP-AP，但但不不产产生生分分解解反反应应，它它们们在在吞吞噬噬后后被被激激活活，产产生生各各种种炎炎性性介介质质，如如炎炎性性补补体体C C11、C C3 3、C C4 4，细细胞胞因因子子如如IL-1IL-1、IL-6IL-6、TFN-TFN-等等。造造成成ADAD的的慢慢性性炎炎症症并并能能促促进进APPAPP合合成成，导导致致-AP-AP大量产生而在脑细胞中沉积大量产生而在脑细胞中沉积现在学习的是第55页，共66页(七七)钙超载学说钙超载学说 该学说认为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必需该学说认
49、为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必需的，如葡萄糖代谢降低则会引起的，如葡萄糖代谢降低则会引起CaCa2+2+内流增加内流增加-AP-AP过度产生则会引发细胞内过度产生则会引发细胞内CaCa2+2+浓度升高，导致神经细胞功能浓度升高，导致神经细胞功能紊乱紊乱 过高的过高的CaCa2+2+水平使水平使CalpainCalpain激活引起细胞结构区的破坏，促进激活引起细胞结构区的破坏，促进TauTau蛋蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为ADAD神经变性病变提供最后神经变性病变提供最后共同通路共同通路现在学习的是第56页，共66页(八八)代谢紊乱代谢
50、紊乱 人人体体衰衰老老、机机体体能能量量下下降降，导导致致脑脑功功能能不不足足，通通常常在在正正常常情情况况下下所所有有组织均可合成组织均可合成APPAPP 在在ADAD患患者者则则易易发发生生-AP-AP沉沉积积，进进而而形形成成老老年年斑斑和和NFTNFT。另另外外谷谷氨氨酸酸是是脑脑内内兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸，在在学学习习记记忆忆、突突触触可可塑塑性性等等方方面面有有重重要要作作用用。若若脑脑内内谷谷氨氨酸酸升升高高使使其其受受体体过过度度激激活活，CaCa2+2+内内流流增增加加，细细胞胞内内钙钙超超载载致致神神经经元元死死亡亡，并并可可使使TauTau蛋蛋白白产产生生类类神神经经纤