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1、第十七章第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药 第一节第一节抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病帕金森病n英国，英国，J ParkinsonJ Parkinson，18171817年。年。n又称震颤麻痹，是中年以后发病，又称震颤麻痹，是中年以后发病，以静止性震颤、肌强直、运动徐以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要表现的一种常见的神经缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。系统变性疾病。n本病多发生在本病多发生在5050岁以后，约岁以后，约3/43/4患者起病于患者起病于50506060岁之间，岁之间，正常病人病变部位及发病机制病变部位及发病机制黑质纹状体黑质纹状体DA
2、DA能神经元变性坏死能神经元变性坏死 DA（5HT、GABA）锥体外系相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（）（+）与接触一种甲苯四氢吡定（与接触一种甲苯四氢吡定（MPTPMPTP）物）物质有关，该物质是有机合成中一种常质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。用的化学原料。MPTPMPP+（神经毒性）（神经毒性）致致DA神经变性坏死神经变性坏死MAO-B脑内脑内CA递质（递质（DA、NA等）代谢氧等）代谢氧自由基自由基 代谢过程中产生过氧化氢（代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需
3、通过），需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和和过氧化物酶过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（含量活性减少（PD病人此二酶更少），病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产氧化代谢过程中产生的生的H2O2和和O2在黑质部位在黑质部位Fe+1催化下生成催化下生成O2-和和OH自由基，自由基，导致导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。PD病人长期大量应用左旋多病人长期大量应用左旋多巴，脑内巴，脑内DA增加。增加。DAO2-，OH 加重震颤麻痹症状加重震颤麻痹症状MAO-B抗震颤麻痹药分类抗震颤麻痹药分类(一
4、一一一)拟多巴胺类药拟多巴胺类药拟多巴胺类药拟多巴胺类药 1.1.多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴2.2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼苄丝肼苄丝肼苄丝肼3.3.单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶MAO-B MAO-B 抑制药：司来吉兰抑制药：司来吉兰抑制药：司来吉兰抑制药：司来吉兰4.4.COMT COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安
5、托卡朋5.5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高、培高、培高、培高利特利特利特利特 、罗匹尼罗和普拉克索、罗匹尼罗和普拉克索、罗匹尼罗和普拉克索、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡、阿扑吗啡、阿扑吗啡、阿扑吗啡 6.6.促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药 ：金刚烷胺：金刚烷胺：金刚烷胺：金刚烷胺(二二二二)中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托苯海索（安坦）、苯扎托苯海索（安坦）、苯扎托苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马
6、君）品、卡马特灵（开马君）品、卡马特灵（开马君）品、卡马特灵（开马君）左旋多巴左旋多巴作用与机制作用与机制多巴胺的前体多巴胺的前体,通过多巴脱通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的多巴不到用量的1%：造成：造成不良反应；影响疗效。不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：外周脱羧酶抑制剂：卡比卡比多巴；多巴；苄丝肼苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：维生多巴脱羧酶的辅基：维生素素B6。信尼麦（信尼麦（sinemet,sinemet,心宁美）：心宁美）：左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10=10：1 1（100mg100mg：10mg10m
7、g）复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，MadoparMadopar）：）：左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=41=41（100mg25mg100mg25mg）【体内过程】【体内过程】n口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主主动转运动转运系统。系统。n生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，高蛋白饮食。高蛋白饮食。n0.5-2 h达峰，达峰，t1/2约约1-3 h 对多数患者有效对多数患者有效,不论年龄、性别不论年龄、性别和病程长短；和病程长短；对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；外系反应无效；改
8、善肌肉僵直及运动困难效果较好改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显；明显；显效慢显效慢,1-6个月显示最大疗效；个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）年）-wearing off 临床应用临床应用 治疗各种帕金森病治疗各种帕金森病 不良反应不良反应 1 1 胃肠反应胃肠反应 80%80%最常见最常见,消化性溃疡消化性溃疡慎用慎用.多潘立酮多潘立酮2 2 心血管反应心血管反应 30%30%可出现体位性低血可出现体位性低血压压,心律失常心律失常.-早期外周早期外周DADA3 3 运动过多
9、症：不自主的异常运动。运动过多症：不自主的异常运动。2 2 2 2年以上发生率达年以上发生率达年以上发生率达年以上发生率达90%90%90%90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 4 症状波动：开关现象（症状波动：开关现象（on-off response)on-off response)。开开几近正常；关几近正常；关严重恶化。严重恶化。3-53-53-53-5年发生率达年发生率达年发生率达年发生率达40-80%40-80%40-80%40-80%。缓释剂、
10、多巴胺受体激动药、加用缓释剂、多巴胺受体激动药、加用缓释剂、多巴胺受体激动药、加用缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO MAO MAO MAO 抑制药司来吉抑制药司来吉抑制药司来吉抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 5 精神障碍精神障碍 不安不安不安不安,焦虑焦虑焦虑焦虑,失眠，幻觉。不能用经典失眠，幻觉。不能用经典失眠，幻觉。不能用经典失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰
11、苯类治疗，而只能用的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。非经典抗精神病药氯氮平等治疗。非经典抗精神病药氯氮平等治疗。非经典抗精神病药氯氮平等治疗。为特异性为特异性MAO-BI，MAO参与参与DA的降解。的降解。（1）抑制）抑制DA降解，增强脑内降解，增强脑内DA功能。功能。（2）保护黑质）保护黑质DA神经元，延缓神经元，延缓PD的发展。的发展。脑内脑内DA在在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。病发生。抗氧化剂作用。早期应用早期应用与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴与左旋
12、多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的的“开关开关”现象消失。现象消失。司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline）COMTCOMT抑制剂抑制剂 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA DA DA DA 降解降解降解降解/DA/DA/DA/DA降解产物降解产物降解产物降解产物3-OMD3-OMD3-OMD3-OMD阻止阻止阻止阻止L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPA的转运的转运的转运的转运 托卡朋同时抑制外周和中枢的托卡朋同时抑制外周和中枢的托卡朋同时抑制外周和中枢的托卡朋同时抑制外周
13、和中枢的COMTCOMTCOMTCOMT辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效适用于晚期有症状波动者。适用于晚期有症状波动者。适用于晚期有症状波动者。适用于晚期有症状波动者。注意：注意：注意：注意：托卡朋托卡朋托卡朋托卡朋的肝损害的肝损害的肝损害的肝损害n半半合合成成的的麦麦角角生生物物碱碱。为为D D2 2类类受受体体(含含D D2 2、D D3 3、D D4 4)强强激激动动药药，对对D D1 1 类类受受体体(含含D D1 1、D D5 5)具具有有部
14、分拮抗作用部分拮抗作用。n黑黑质质-纹纹状状体体多多巴巴胺胺通通路路的的D2D2受受体体。与与L-L-DOPADOPA合用治疗合用治疗PDPD能减少症状波动。能减少症状波动。n 治治疗疗早早期期可可导导致致高高血血压压，应应从从低低剂剂量量开开始始，再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。溴隐亭溴隐亭1.1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用但连用6 68 8周后疗效逐渐减弱。
15、周后疗效逐渐减弱。2.2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。的作用及较弱的抗胆碱作用。金刚烷胺金刚烷胺1.1.1.1.中枢抗胆碱作用较强中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿而外周抗胆碱作用约为阿托品的托品的1/10-1/2.1/10-1/2.不良反应不良反应 较阿托品少。较阿托品少。2 2、对震颤麻痹、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对对震颤、流涎作用明
16、显。可能加重痴呆。震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。（1 1）轻症。）轻症。（2 2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（3 3）对抗精神病药引起的震颤麻痹）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应锥体外系反应)有效。有效。苯海索苯海索(安坦安坦)第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药老年痴呆症可分为四种类型：n早老性痴呆，又称阿尔次海默症（早老性痴呆，又称阿尔次海默症（Alzheimers sisease,ADAlzheimers sisease,AD）70%70%n血管性痴呆（血管性痴呆（V VaDaD）n混合型痴呆（混合型痴呆（A
17、DAD与与VaDVaD兼有）兼有）n其它（由脑外伤、中毒、维生素其它（由脑外伤、中毒、维生素B B缺乏，帕金缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起）森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起）阿尔茨海默病阿尔茨海默病20012001年年年年9 9月月月月2121日日日日n n阿尔次海默症（阿尔次海默症（阿尔次海默症（阿尔次海默症（ADAD）是以德国医生）是以德国医生）是以德国医生）是以德国医生A Alois lois AizhemerAizhemer的名字命名的一种进行性高级认知的名字命名的一种进行性高级认知的名字命名的一种进行性高级认知的名字命名的一种进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征
18、的大脑退行性功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性变性疾病，病程长，可连续变性疾病，病程长，可连续变性疾病，病程长，可连续变性疾病，病程长，可连续3030年年年年 。n n主主主主要要要要是是是是记记记记忆忆忆忆障障障障碍碍碍碍，认认认认知知知知功功功功能能能能缺缺缺缺乏乏乏乏及及及及痴痴痴痴呆呆呆呆，主主主主要要要要表表表表现现现现为为为为情情情情绪绪绪绪改改改改变变变变，行行行行为为为为失失失失常常常常，进进进进行行行行性性性性近近近近远远远远记记记记忆忆忆忆力力力力障障障障碍碍碍碍，分分分分析析析析判判判判
19、断断断断能能能能力力力力衰衰衰衰退退退退最最最最后后后后往往往往往往往往死死死死于于于于呼吸道感染和尿路感染。呼吸道感染和尿路感染。呼吸道感染和尿路感染。呼吸道感染和尿路感染。脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失胆碱能神经功能异常胆碱能神经功能异常：兴奋传递障碍；：兴奋传递障碍；脑脑内内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶，乙酰胆碱酯酶；胆；胆碱受体碱受体变性。变性。老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡亡：淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A）细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此A的形成、
20、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，A形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，A形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A）19931993年年9 9月月,美国美国 Warner-Warner-LabmertLabmert公司。公司。非选择性可逆性非选择性可逆性CHECHE抑制剂。抑制剂。抑制中枢抑制中枢CHECHE活性，并增加活性，并增加AchAch与烟碱受体结合等与烟碱受体结合等.改善改善ADAD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的
21、患者疗效较好病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好.肝脏毒性较严重。肝脏毒性较严重。用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THATHA的双体衍的双体衍生物，抑制能力比他克林强生物，抑制能力比他克林强10001000倍，选择性更高。倍，选择性更高。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrime）19961996年年1111月月,日本卫材公司日本卫材公司.改善轻度改善轻度ADAD病人的认知能力和日常生活能力。病人的认知能力和日常生活能力。选择性高选择性高:对丁酰胆碱酯酶无抑制对丁酰胆碱酯酶无抑制.半衰期长半衰期长:T1/2 70h,1:T1/
22、2 70h,1次次/日日;他克林他克林:T1/2 2-:T1/2 2-4h,44h,4次次/日日.肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻，肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻，耐受性好耐受性好.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐（donepezil）中草药蛇足石杉中草药蛇足石杉(千层塔）中的生物碱。千层塔）中的生物碱。1982年分离年分离,1994年和年和1996年北京和上海生年北京和上海生产产.可逆可逆,强效强效CHE抑制剂抑制剂,对酶的抑制作用是他克对酶的抑制作用是他克林的林的180倍倍口服生物利用度口服生物利用度96.9%改善记忆障碍有效率改善记忆障碍有效率60.8%未见明显毒性作用未见明显毒性作用石杉
23、碱甲（Huperzime）胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂M M1 1受体激动剂受体激动剂 通常通常ACHEACHE抑制剂只适用于轻、中度患者，抑制剂只适用于轻、中度患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。随着病情的发展，能释放随着病情的发展，能释放ACHACH的神经元越来的神经元越来越少，越少，ACHE ACHE抑制剂的疗效也逐渐降低。而抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个病程中，突触后膜毒蕈碱受体的数在整个病程中，突触后膜毒蕈碱受体的数目变化不大，因此直接的目变化不大，因此直接的M M受体激动剂应该受体激动剂应该有更广泛的用途。有更广泛的用途。xanoneline呫诺美林呫诺美林选择性选择性M1受体激动剂受体激动剂较高剂量能明显改善较高剂量能明显改善AD患者的认知能力患者的认知能力和动作行为。和动作行为。但有较大的胃肠道及心血管不良反应。但有较大的胃肠道及心血管不良反应。透皮吸收剂。透皮吸收剂。NMDANMDA受体非竞争性拮抗剂受体非竞争性拮抗剂美金刚美金刚:PCPPCP结合位点结合位点调节调节NMDANMDA受体的功能受体的功能:防防止兴奋毒止兴奋毒,维持记忆功能维持记忆功能中度及重度有效中度及重度有效,晚年晚年ADAD的治疗的治疗,可与可与CHEICHEI合用合用.下课啦！