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1、利伐沙班和华法林在60岁以上2型糖尿病伴非瓣膜病性心房颤动患者应用的临床观察张中原杨小钧【摘要】目的观察利伐沙班与华法林在预防 60 岁以上 2 型糖尿病（T2DM）伴非瓣膜病性心房颤动（NVAF）患者血栓栓塞的疗效和安全性。方法以现有的 112 名患 2 型糖尿病伴非瓣膜病性心房颤动病人作为实验对象，然后遵循随机原则，平均将其分成 2 组，分别是:利伐沙班组、华法林组，两组各有56 例患者。给药后每月随访 1 次，为期 1 年，观察记录用药期间新发的血栓栓塞和出血事件。结果共有110 人完成本次研究，华法林组 2 例中途退出，无死亡病例。利伐沙班组出血率为 5.4，有效率达到 100%；而华
2、法林组的两种比率分别为 18.5%，98.1，出血率明细高于利伐沙班组，有效率明显低于利伐沙班组。结论两种药物相比，利伐沙班在预防 60 岁以上患 2 型糖尿病（T2DM）伴非瓣膜病性心房颤动（NVAF）疗效相当，安全性能更好，值得应用推广。【关键词】2 型糖尿病；非瓣膜病性房颤；利伐沙班；华法林ClinicalClinical observationobservation ofof rivaroxabanrivaroxaban combinedcombined withwith warfarinwarfarin in in thethe treatmenttreatment ofof typ
3、etype 2 2diabetesdiabetes mellitusmellitus withwith nonvalvularnonvalvular atrialatrial fibrillationfibrillation overover 6060 yearsyears oldoldZHANG Zhong-yuan，YANG Xiao-jun.Department of Geriatrics，Nanjing TongrenHospital affiliated medical college of southeast university，Naijing 232001，China【Abst
4、ract】Objective In order to watch the curative effect and security ofRivaroxaban and warfarin in stopping thromboembolism in patients more than60years old with type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicated with non-valvular atrialfibrillation(NVAF).Methods 112 T2DM patients suffer from NVAF were divided
5、intorandomly two groups:warfarin group(56 cases)and rivaroxaban group(56 cases).The patients were followed up once a month for one year to observe and recordthe new thromboembolism and bleeding events.ResultsA total of 110 people completed the study.2 patients in the warfaringroup dropped out withou
6、t death.The effective rate and the incidence of bleedingevents in rivaroxaban group were(100%,5.4%).,and those in warfarin group were(98.1%,18.5%).Conclusions Compared with warfarin,rivaroxaban has the sameefficacy and higher safety in preventing thromboembolism in patients with type 2diabetes melli
7、tus with non-valvular atrial fibrillation.【Keywords】type2diabetesmellitus;Non-valvularatrialfibrillation;Rivaroxaban;Warfarin根据相关研究显示，全世界中普通人患有房颤（AF）几率约为 0.5%1，在中华人民共和国中，普通人患有此病的概率约为 0.77%2，患有 2 型糖尿病（T2DM）的发病率约为 2%-3%3。所有人当中，患有糖尿病的患者和普通人相比较，房颤（AF）发病率较高，随着年龄的增加，房颤的发病率也逐渐升高。房颤可导致血栓栓塞，对人体具有很高的危害性，给个人及社
8、会带来巨大的负担。抗凝治疗是目前公认的能够有效降低血栓栓塞的治疗方法，经常被人服用的是华法林以及新出产的型口服抗凝药（NOAC）。在能查及的文献中，有关利伐沙班与华法林在非瓣膜性心房颤动（NVAF）合并糖尿病患者中的真实有效性和安全性的数据较少。因此，该实验的目的主要是为了探究两种药物在患有非瓣膜病性心房颤动合并糖尿病的患者中所展示的抗凝能力，以及药物本身的安全性。1.资料与方法1.1研究对象选取 2018 年 01 月-2019 年 09 月在我院老年内分泌科治疗 2 型糖尿病合并非瓣膜病性房颤的患者。根据抗凝药物的不同分为 2 组，利伐沙班组 56 例，服用利伐沙班 20mg/日。华法林组
9、 56 例，每日给予调整剂量的华法林，维持国际化标准比值（INR）2-3。两组常规资料无统计学差异。1.2入选标准（1）明确诊断 T2DM 伴 NVAF；（2）年龄60 岁。（3）CHADS2 2 分、HAS-BLED 4 分；（4）未服用与本研究存在相互影响的药物；(5)患者及家属配合愿意配合的；（6）未使用任何抗凝药物。1.3排除标准：（1）对抗凝药物过敏；（2）服用过抗血小板药物；（3）凝血功能受损；（4）肝脏，肾的功能异常；（5）肿瘤恶病质状态。表 1 两组患者一般资料项目利伐沙班组（n=56）华法林组（n=56）男性（n，%）32（57.1）30（53.6）年龄（岁）65.092.0
10、864.243.24吸烟（n，%）8（14.3）10（17.9）高血压病史（n，%）23（41.1）20（35.7）糖尿病史（n，%）56（100）56（100）陈旧性脑梗死史（n，%）15（26.8）14（25.0）心功能不全（n，%）18（32.1）19（33.9）CHA2DS2-VASc（分）4.891.054.921.23HAS-BLED 评分（分）3.280.843.450.42BMI（kg/m2）22.43.423.42.8HBA1C（%）6.80.357.00.211.4治疗方法利伐沙班组：每日固定时间给予利伐沙班 20mg（拜瑞妥，批准文号：H20181081）顿服，如果发生漏
11、服，12h 内，需补服，超过 12h，无需补服，次日用药剂量不变，不需监测凝血指标。（2）华法林组：起始给予 2.5mg/d，用药 3 天后复查凝血指标，结合 INR更改药量，保持 INR 在 2.03.0，稳定后每月监测 INR，如出现 INR 不达标情况，小于 2时增加 10%-20%剂量；3.1-4.5 时降低 10%剂量，大于 4.5 时停药直到 INR 小于 4.5，后以原剂量降低 20%口服。结束时出现血栓严峻的堵塞事件(其中内含:由于失血导致的死亡、心肌梗死或需要下肢血管重建/截肢)和大出血事件。随访 1 年，观察记录用药期间新发的血栓栓塞和出血事件。1.5观察记录指标用药后，跟
12、随患者访问 1 年的时间，分别登记两组患者在实验期间所表现出的异常情况记，比如由于各种原因导致的出血事件突然出现的脑卒中、身体循环动脉堵塞等等。1.6统计学处理利用现有的 spss 23.0 工具，选取合适的分析方法，对于有关计量间的数据使用 t 检验方法，对于有关计数的数据使用卡方（2）检验方法，当检验 p 值小于 0.05时，两组实验有明显的差异。2结果2.1两组抗凝有效性及安全性分析共有 110 人完成本次研究，华法林组 2 例病人退出，无死亡患者。两组患者只有华法林组发生了 1 例新发的脑卒中，无其他栓塞事件发生。两组共发生 13 例轻微出血，利伐沙班组有 3 例、华法林组有 10 例
13、，无致命性出血。两组有效率和出血事件发生率为利伐沙班组（100%、5.4%）优于华法林组（98.1%、18.5%），两组抗凝疗效相当，P 0.05，不良反应发生率利伐沙班组占优，P 0.05，详见表 2。表 2 两组抗凝治疗的疗效及安全性对比（n，%）组别例数脑卒中脑出血消化道出血呼吸道出血泌尿道出血其他出血利伐沙班560（0）0（0）2（3.3）0（0）0（0）1（1.8）华法林541（1.9）0（0）3（5.6）2（3.7）1（1.9）3（5.6）3.讨论2 型糖尿病是心房颤动患者卒中和全身栓塞的独立危险因素，与无糖代谢紊乱的患者相比，伴有 AF 相关卒中的 T2DM 患者具有更差的临床结
14、局和更高的预后不良风险。患有 2型糖尿病的患者，房颤（AF）发生风险更大，然而对于具体的发病缘由目前还未有相关解释。研究显示和下面因素相关，高血糖的患者带有高于普通人的血糖，可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，促进心脏中相关细胞对胶原的进行聚合，之后达到能够分泌功能，心房肌纤维化，导致心房结构重构；糖尿病患者心房肌离子通道电流会发生改变，动作电位传导速度减慢，导致心房电重构；患有糖尿病的患者，由于长时间处于高血糖的状态，其心脏功能有损，其中表现为自主活性方面，从而导致心房自主神经重构；三者均会增加房颤的发生4-6。Klem 等a在对房颤患者进行了 10 年随访的前瞻性研究中发现，
15、与非糖尿病患者相比，T2D 伴房颤患者左房和左心耳较大，左房或左心耳血栓较多，病死率明显升高。Whisnant 等7研究发现，T2DM 卒中发生率高于普通人群。乔秋博 等8研究发现，T2DM 合并 NVAF 患者具有更高的卒中发生率。Zhang Z 等9研究证实 T2DM患者出血发生率高于一般患者。O.Fatemi 等10研究纳入了 10082 名 T2DM 患者，结果显示强化控制血糖并不能降低房颤的发生率。一旦患有 2 型糖尿病且还伴随着房颤（AF）的病人，为了阻碍有关房颤的不良反应事件的发生，病人需要长时间服用抗凝药物或者注释抗凝药剂，而一般情况下，病人会首先选择新型相关药物-新型口服抗凝
16、药物，经过实验研究表明，此款新型药物具有明显的抗凝效果，并具有良好的药理作用，相互作用风险低。T2DM 合并 NVAF 患者具有一定特殊性，的抗凝治疗需要权衡利弊，综合考虑各种合并因素，抗凝药物的选择需要更为谨慎，在保证抗凝疗效的同时，也要尽可能的避免出血发生。故本研究重点关注了该类疾病的抗凝策略的选择。华法林是传统抗凝药，疗效肯定。但也存在明显的不足，如需要监测 INR、治疗范围窄、个体剂量差异大等，约有 2/3 使用华法林患者，INR 不达标。临床上医患双方对该药物的使用积极性不高，导致我国总体房颤患者抗凝使用率不足 1/5。杨渊11等研究也证实，华法林临床使用率偏低。蔡丽秋12等研究显示
17、，华法林与临床上多种常见药物发生相互影响。医患双方都迫切希望有一种新的抗凝药物来代替华法林。利伐沙班是新型抗凝药，能抑制 Xa 因子的表达，通过内外源途径减少凝血酶的生成和血栓的发生。该药物起效快、使用方便、生物利用度高等优点，越来越多的被患者选择。国内外的众多研究都显示了很好的疗效与安全性。Coleman 等 13 在一项纳入了 11034 例T2DM 合并 NVAF 的患者中，利伐沙班都显示了很好的疗效与安全性。赵云美等14研究显示利伐沙班在房颤患者中具有很高的临床价值。本研究结果提示，利伐沙班在预防T2DM 合并 NVAF 患者血栓栓塞的有效率是 100%，华法林为 98.1%，两组疗效
18、相当。根据结果显示，利伐沙班组的出学事件发生的概率为 5.4%，而华法林组出血事件发生的概率是 18.5%，华法林组高于利伐沙班组，利伐沙班组效果更好。与陈建康等15研究结果相似。本研究的不足，2 型糖尿病患者通常需要口服多种降糖药物，这些药物与利伐沙班联合使用时，对利伐沙班的疗效及安全性可能存在影响，目前现有的国内外研究数据不足，可能会影响实验结果。综上所述，糖尿病和房颤常合并发生，相互影响，恶性循环，积极的抗栓治疗能明显改善预后，提高生活质量。利伐沙班抗栓疗效肯定，安全性好，值得推广。参考文献1 夏熠,刘飞,夏云龙.糖尿病合并心房颤动的相关研究进展J.心血管病学进展,2020,41(01)
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